CN1911217A - 一种用于治疗慢性肝炎的丙帕锗口腔崩解片及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗慢性肝炎的丙帕锗制剂及其制备方法，具体说是适用于慢性乙型肝炎活动期治疗剂的丙帕锗口腔崩解片及其制造方法。解决现有片剂和胶囊无水难以服用的技术问题。一种用于治疗慢性肝炎的丙帕锗口腔崩解片，其组成成分的重量百分比为：丙帕锗1－15％、填充剂50－95％、崩解剂1－31％、矫味剂0.1－2％、润滑剂0.1－2％。将以上组分通过过筛、搅拌混合均匀，然后将混合粉末利用单冲压片机或旋转式压片机压制成片。将丙帕锗制成口腔崩解片，服用时无需用水，放入口中即迅速崩解。

Description

一种用于治疗慢性肝炎的丙帕锗口腔崩解片及其制造方法

技术领域：本发明涉及治疗慢性肝炎的丙帕锗制剂及其制备方法，具体说是适用于慢性乙型肝炎活动期治疗剂的丙帕锗口腔崩解片及其制造方法。

背景技术：

丙帕锗(Propagermanium)是日本三和化学研究所研究开发的口服慢性肝炎治疗药，1994年6月日本批准上市，属于免疫调节药物。丙帕锗能增强白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、γ-干扰素的生成，由此激活细胞毒性细胞(T细胞)和自然杀伤细胞(NK细胞)，破坏被病毒感染的细胞。丙帕锗还能增加抗体的产生，促进与病毒相关联的抗原的排除。此外，丙帕锗能增强α/β-干扰素的产生，从而抑制病毒的复制。丙帕锗毒性很小，无致畸、致突变和致癌作用。鉴于我国乙肝发病率高，各种患者众多，尤其对于吞咽力弱的老年人和儿童，在服用传统经口片剂和胶囊时，会有困难；特别是在无水的环境，更是难以服用。而作为普通片剂和胶囊剂的部分补充，重点突出在无水条件下(或仅需少量水)于口腔中崩解，随吞咽动作入消化道，其体内行为与普通片剂一致，但与普通口服片剂相比，崩解迅速，特别对于吞咽困难者、老年人和幼儿服用，依从性好，有利于充分发挥药物疗效。丙帕锗作为治疗肝炎的长期用药，其顺应性将会受到严重挑战。所以，研制和开发丙帕锗的特殊给药技术将具有重大意义。

从目前上市的口腔崩解片来看，通常采用以下三种专利技术，即冷冻干燥法、直接压片法和模制法。这三种方法各有特点：冷冻干燥法(Zydis)的最大优点是崩解速度快，在10秒左右，但其设备投资大，生产周期长，片剂强度低，对包装有特殊要求，因而限制了它的发展；直接压片法即微囊包裹药技术(Orasolv)，尽管它的崩解效果好，但需较小的压力而导致成品的硬度小，脆碎度高，增加了对其包装、贮存、运输和使用等的严格要求，因此成本较高，限制了产品的推广应用；而模压法(Flashdose)同样存在片剂强度不足需特殊的制备设备和包装设备等缺陷。

有专利涉及到丙帕锗的普通片剂，如US 5279835中的普通口服片是通过压制法制备，但它没有说明其崩解情况，其中含氯化钠的处方极易吸湿，给生产、包装和贮存带来不利。

在美国专利申请号为20030086967的发明专利技术方案中公开了一种含有聚乙二醇的快速崩解片中涉及到丙帕锗，但它是用湿法制粒工艺(物料经混合、制湿粒、干燥后压片)或模压法，虽然其崩解速度达到15秒，但它的缺陷也是显而易见的，存在工艺复杂、片剂强度不足需特殊的制备设备和包装设备等技术问题。

由此可见将丙帕锗制备成口腔崩解片具有良好的社会效益和经济效益。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种服用方便、工艺简单、作用显著的丙帕锗口腔崩解片及其制造方法。

本发明人对近年来新兴的口腔内迅速崩解技术和丙帕锗的普通制剂进行了研究。结果发现，在不需要特殊的制剂技术，用一般的生产设备就能方便地制造口腔崩解片，尤其是丙帕锗口腔崩解片。

本发明的技术方案为：一种用于治疗慢性肝炎的丙帕锗口腔崩解片，其组成成分的重量百分比为：

      丙帕锗        1-15％

      填充剂        50-95％

      崩解剂        1-31％

      矫味剂        0.1-2％

      润滑剂        0.1-2％

本发明填充剂包括但不限于乳糖、甘露醇、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙、蔗糖、明胶、淀粉以及糊精等，可以单用，也可组合应用，用量为50-95％，最佳用量为60-85％。

本发明崩解剂可选择羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(钙)以及淀粉等，这些崩解剂可单独使用或者两种或多种使用，通常用量为1-31％，最佳用量为5-25％。

本发明矫味剂可选择甜菊甙、天冬甜素、阿斯巴甜、薄荷脑、柠檬酸、苹果酸以及各种食用香精(如橘子香精、柠檬香精)，可以促进唾液分泌，加快片剂在口腔中的崩解速度，并可在一定程度上使感官可接受性更好的组合，通常用量为0.1-2％。

本发明润滑剂可选择微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁等以及它们的多种组合，通常用量为0.1-2％。

本发明优选均匀或均一地包含以上成分，并可用常规制剂方法进行制备，而不需要用冷冻干燥法或模压法。只要将丙帕锗活性成分与其它成分混合均匀，得到的混合粉即可压片。所以，本发明的丙帕锗口腔崩解片的制造生产工艺不作严格限制，但可以通过下述制备过程来实现。

通过混合得到的混合粉，只要达到压片所需的条件即可，单冲压片机、旋转式压片机都行，压力也不作特别限制，但需一定的强度，优选大于30牛顿。至于片剂形状可以是扁平形，圆形或异形，不作特别限定。每片含主药丙帕锗1-50mg，优选10mg。

为了保证片剂含量均匀度，必须保证粉末混合的均一性，可以通过过筛、搅拌等适宜方法，优选采用等量递加稀释法混合活性成分与辅料，亦可以采用干法制粒压片技术，以节约成本。

本发明制成的口腔崩解片具有以下优点：

1、服用方便，口味好，无沙砾感，对口腔黏膜无刺激；

2、服用时无需用水，放入口中即迅速崩解，随自然吞咽动作进入消化道；

3、生产成本低，采用普通片剂常用辅料和压制设备，无须制粒、干燥工序，避免了高温和高湿对丙帕锗的影响，起到稳定作用。工艺简单，能满足生产、包装及储运要求；

4、经济效益好，药物新剂型开发是药品研发领域中资金投入最少，风险最低，见效最快的一种开发模式。本品属于5类新药，可免做临床研究，因此研制周期短，投资回报快。

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。下面所举的实施例应被理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。

具体实施方式：

崩解时限的测定方法：

方法1、将一片放入口腔，并测量和记录仅被唾液完全崩解的时间记作口中崩解时间，片剂在口中的口感以感官可接受性评价为好。

方法2、将一片放置在2号筛网上，用滴管吸取37℃±1℃的纯化水，距片子2cm高度，缓缓滴在片身上，观察片子全部通过2号筛网时间。

脆碎度检测方法：照中国药典2005年版二部附录XG片剂脆碎度测定法检测。

实施例1：

丙帕锗甘露醇乳糖羧甲淀粉钠甜菊甙硬脂酸镁

10.3％61.9％20.6％5.2％1.0％1.0％

制法：按处方比例称取各原辅料，混合均匀，用适当的压片设备，压片。

检测结果：脆碎度为0.15％；崩解时限：方法1为22秒，方法2为18秒；口感有甜味，舒适，无沙砾感。

实施例2：

丙帕锗乳糖微晶纤维素淀粉低取代羟丙纤维素薄荷脑天冬甜素硬脂酸镁微粉硅胶

5.6％28.1％42.1％16.0％5.6％0.5％0.5％0.5％1.1％

制法：按处方比例称取各原辅料，混合均匀，用适当的压片设备，压片。

检测结果：脆碎度为0.25％；崩解时限：方法1为32秒，方法2为26秒；口感有甜味，清凉舒适，无沙砾感。

实施例3：

丙帕锗微晶纤维素乳糖磷酸钙低取代羟丙纤维素阿斯巴甜柠檬酸硬脂酸镁

10.0％10.0％20.0％50.0％7.4％1.0％0.6％1.0％

制法：按处方比例称取各原辅料，混合均匀，用适当的压片设备，压片。

检测结果：脆碎度为0.18％；崩解时限：方法1为19秒，方法2为17秒；口感酸甜，舒适，无沙砾感。

实施例4：

丙帕锗微晶纤维素

11.5％27.15％

甘露醇交联聚乙烯吡咯烷酮低取代羟丙纤维素羧甲基淀粉钠阿斯巴甜苹果酸微粉硅胶

45.7％3.5％7.0％3.5％0.65％0.4％0.6％

制法：按处方比例称取各原辅料，混合均匀，用适当的压片设备，压片。

检测结果：脆碎度为0.31％；崩解时限：方法1为29秒，方法2为23秒；口感酸甜合适，细腻，舒适，无沙砾感。

实施例5：

丙帕锗微晶纤维素甘露醇磷酸钙羧甲基淀粉钠低取代羟丙纤维素阿斯巴甜柠檬酸橘子香精硬脂酸镁

5.0％15.0％25.0％35.0％7.5％10.0％0.8％0.7％适量1.0％

制法：按处方比例称取各原辅料，混合均匀，用适当的压片设备，压片。

检测结果：脆碎度为0.23％；崩解时限：方法1为26秒，方法2为20秒；口感酸甜，有橘子香味，舒适，无沙砾感。

Claims (9)

1、一种用于治疗慢性肝炎的丙帕锗口腔崩解片，其组成成分的重量百分比为：

丙帕锗            1-15％

填充剂            50-95％

崩解剂            1-31％

矫味剂            0.1-2％

润滑剂            0.1-2％。

2、根据权利要求1所述的一种用于治疗慢性肝炎的丙帕锗口腔崩解片，其特征是：所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙、蔗糖、明胶、淀粉或糊精的一种或多种。

3、根据权利要求1或2所述的一种用于治疗慢性肝炎的丙帕锗口腔崩解片，其特征是：填充剂的重量百分比为60-85％。

4、根据权利要求1所述的一种用于治疗慢性肝炎的丙帕锗口腔崩解片，其特征是：所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙或淀粉的一种或多种。

5、根据权利要求1或4所述的一种用于治疗慢性肝炎的丙帕锗口腔崩解片，其特征是：崩解剂的重量百分比为5-25％。

6、根据权利要求1所述的一种用于治疗慢性肝炎的丙帕锗口腔崩解片，其特征是：所述的矫味剂为甜菊甙、天冬甜素、阿斯巴甜、薄荷脑、柠檬酸、苹果酸或食用香精的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的一种用于治疗慢性肝炎的丙帕锗口腔崩解片，其特征是：所述的润滑剂为微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁的一种或多种。

8、权利要求1所述的一种用于治疗慢性肝炎的丙帕锗口腔崩解片的制造方法，其特征是：首先将丙帕锗1-15％、填充剂50-95％、崩解剂1-31％、矫味剂0.1-2％、润滑剂0.1-2％通过过筛、搅拌混合均匀，然后将混合粉末利用单冲压片机或旋转式压片机压制成片。

9、根据权利要求8所述的一种用于治疗慢性肝炎的丙帕锗口腔崩解片的制造方法，其特征是：压制压力大于30牛顿。