CN101410127A

CN101410127A - 口腔速崩片

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Publication number: CN101410127A
Application number: CNA2007800106678A
Authority: CN
Inventors: 野崎正嗣; 茂木幸应; 松本加奈
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2006-03-24
Filing date: 2007-03-23
Publication date: 2009-04-15
Anticipated expiration: 2027-03-23
Also published as: JPWO2007111375A1; KR101470483B1; JP5100634B2; KR20080111014A; CN101410127B; SG170766A1; WO2007111375A1; MY149923A

Abstract

通过在干燥状态下模压成型益生菌、结晶纤维素/轻质无水硅酸(一种将结晶纤维素和少量轻质无水硅酸混合成浆状后经喷雾干燥后制得的赋形剂)及含淀粉糖类(淀粉粉末，颗粒淀粉，淀粉和乳糖的颗粒混合物)的混合粉末后，制得片剂硬度约30N－60N、水分含量在3.2％重量以下的片剂，最后得到其中含有较高压片和贮存稳定性的例如双歧杆菌或乳酸菌的益生菌的口腔速崩片。

Description

口腔速崩片

技术领域

本发明涉及口腔内存在唾液或少量水时快速崩解的口腔速崩片，更详细地说，涉及含有益生菌，具有良好的长期贮存稳定性的口腔速崩片。

背景技术

人的肠道内存在肠内细菌，最近据称，整个肠道内有100万亿肠内细菌，形成肠内细菌菌群。肠内细菌有双歧肝菌和乳酸菌等益生菌或有益菌，也有大肠杆菌和韦氏梭状芽孢杆菌等有害菌，这些细菌保持平衡，对人体非常有益。近年来发现，这些细菌平衡的紊乱，会影响营养成分的分解、消化、吸收，免疫、防御感染、老化等，维持肠内细菌菌群的平衡，与人的健康密切相关。肠内细菌菌群混乱，不只是由于现代人经常遭受压力、饮食不均衡、疲劳、睡眠不足而引起，年龄的增长也会引起肠内细菌菌群的混乱，这是谁都有可能发生的症状。

为改善肠内细菌菌群的混乱状况，双歧杆菌等活菌被制成处方药、非处方药或补品以散剂、片剂、胶囊等剂型提供给患者。

继不受服药场所限制或不用水就可以被老人、小儿等吞咽能力较低的患者甚或一般的成人所服用的药物之后，人们一直在研制口腔崩解片，实际上，这种药物已经被开发出来。公开这类药物的文献中披露了(1)一种将含有药物、糖和用量足以湿润糖表面的水分的混合物压制、烘干而制成的片剂(参照特开平5-271054号公报)，(2)一种将药物、水溶性辅料和无定形糖模压成型并且陈化而制成的片剂(参照特开平11-12161号公报)，(3)一种含有按一定比率配比的药物、乳糖、结晶纤维素和轻质无水硅酸以及如交联聚维酮(Crosspovidone)的崩解剂的片剂(参照特开2000-273038号公报)。

另外，(4)日本药学会第124届年会“结晶纤维素/轻质无水硅酸(商品名为PROSOLV)在制药中的应用(2)”上提出了结晶纤维素/轻质无水硅酸在活菌配方中的应用，并且揭示了结晶纤维素/轻质无水硅酸可在低压片剂制备中形成剂型并因此可减少片剂制备中的活菌的损失，使得片剂的崩解时间约为1.5～2分钟。

然而，这些公知的文献中并没有明确披露含有益生菌的口腔崩解片。即(1)中，用湿混合物制备片剂，因此片剂不能应用于对水分不稳定的益生菌，(2)中的片剂中，裸片需要在一定的温度、湿度条件下陈化，这一缺陷增加了片剂的干燥损失并且降低了益生菌的贮存稳定性。(3)中的片剂，在成分上不同于本发明，而且没有使用本发明的结晶纤维素/轻质无水硅酸，也没有提及任何益生菌配方或其贮存稳定性。另外，在(4)中公开了结晶纤维素/轻质无水硅酸用于双歧杆菌等益生菌的实例，还指出了片剂制备中活菌的损失可以减少。然而，(4)没有记载所得的活菌配方的贮存稳定性或快速崩解的特性。

发明内容

因此，本发明的目的是开发出一种口腔速崩片，其中益生菌在口腔内快速崩解，该片剂具有适度的强度，其可以由普通的模压成型装置经过简单的方法制备而成，并且其中所含的益生菌具有良好的长期贮存稳定性。

依据本发明提供的口腔速崩片，其含有益生菌、结晶纤维素/轻质无水硅酸和含淀粉糖类，以及含量占3.2％重量以下的水分。

本发明详述如下。

(1)益生菌为双歧杆菌或乳酸菌的上述口腔速崩片。

(2)益生菌为双歧杆菌的上述口腔速崩片。

(3)100重量份的片剂中含35～70重量份的结晶纤维素/轻质无水硅酸的上述口腔速崩片。

(4)100重量份的片剂中含25～60重量份的含淀粉糖类的上述口腔速崩片。

(5)100重量份的片剂中含40～70重量份的结晶纤维素/轻质无水硅酸和30～60重量份的含淀粉糖类的上述口腔速崩片。

(6)片剂硬度为30N～60N的上述口腔速崩片。

(7)一种制备所述口腔速崩片的方法，包括在干燥状态下，模压成型益生菌、结晶纤维素/轻质无水硅酸及含淀粉糖类的混合粉末，制得水分含量在3.2％重量以下的片剂。

具体实施方式

为解决上述问题，本发明的发明人经过反复研讨发现，益生菌与结晶纤维素/轻质无水硅酸及含淀粉糖类形成的混合物，在相对低的压片压力下经过普通压片装置后可制成片剂，得到可以在口腔中快速崩解、具有适度的强度、在片剂制备过程中具有低益生菌杀死率和良好的长期贮存稳定性的口腔速崩片。依据此发现，经过进一步反复研究，完成了本发明。

用于本发明的益生菌，只要对人的消化活动有用，都可使用。可举出双歧杆菌类(长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidun)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)等)、乳酸菌类(千酪乳杆菌(Lactobacilluscasei)、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、粪链球菌(Streptococcus faecal)、嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)等)。最好的是双歧杆菌，特别是长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)和婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis))等双歧杆菌。两种或两种以上的益生菌混合使用也是合适的。

本发明可以使用活菌粉末、冻干制品等形式的益生菌，其加入量为100重量份的片剂中含0.03～30重量份，为取得更好的成型性可加入0.1～20重量份，最好为0.5～10重量份。虽无需特别限定加入菌数，但从其有效性考虑，活菌数为105～1010个/片，最好106～109个/片。

用于本发明的益生菌，可搭配使用对益生菌无不良影响的医药品、保健食品等其他有效成分。

用于本发明的结晶纤维素/轻质无水硅酸是通过将结晶纤维素和少量轻质无水硅酸混合成浆状后经喷雾干燥法制成的赋形剂，专利第3300364号上公布了其制造方法。该赋形剂可使用JRS PHARMA公司在市场上销售的“PROSOLV”(注册商标)。100重量份的片剂里，大约含35～70重量份的结晶纤维素/轻质无水硅酸，最好为40～70重量份。

用于本发明的含淀粉糖类可以是至少含淀粉、或只含淀粉的任何糖类，也可以是淀粉和一种或多种其它糖类的混合物，也可以是上述物质的颗粒化产品。本发明的含淀粉糖类，通常使用含40重量份以上淀粉，最好70重量份以上。含淀粉糖类的造粒方法没有特殊的限制，例如，喷雾干燥、搅拌造粒、流化床造粒、挤压造粒等皆可。淀粉没有来源的特别规定，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉等都可。其他糖类，例如，可举出乳糖、乳果糖、白糖、麦芽糖、粉糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇等。

含淀粉糖类的使用量，因含淀粉糖类所含淀粉的含量等而有所不同，但一般100重量份片剂含25～60重量份。例如，含淀粉和乳糖的比率为7∶3的淀粉/乳糖颗粒混合物用作含淀粉糖类时，100重量份片剂里大约含其25～60重量份，最好为30～60重量份。

制备本发明所述片剂时，可任意加入通常使用的各种添加剂。可单独或以适宜比率混合使用此类添加剂。作为添加剂，例如，可举出崩解剂、黏合剂、酸味剂、泡腾剂、人工甜味剂、矫味剂、香料、助流剂、滑滑剂、着色剂、稳定剂、赋形剂等。

为取得较好的崩解特性，口腔速崩片里通常会加入崩解剂。这样的崩解剂可以为交联聚维酮(Crosspovidone)，低取代羟丙基纤维素(lowsubstituted hydroxypropylcellulose)，羧甲基纤维素钙(Carmellosecalcium)，交联羧甲基纤维素钠(Crosscarmellose sodium)，羧甲基淀粉钠(Carboxymethyl starch sodium)等。其中最常用的是交联聚维酮(Crosspovidone)。但是，本发明的口腔速崩片，即使不加入崩解剂，也能在口腔内快速崩解。

本发明的口腔速崩片可以通过模压成型益生菌、结晶纤维素/轻质无水硅酸和含淀粉糖类的混合物及所需的干燥态的添加物加以实施，制得水分在3.2％重量以下的片剂。本发明的益生菌等添加物的颗粒大小虽没有特别限定，但较小颗粒的产品利于药物服用。另外，除益生菌外，经湿法造粒后干燥所得的添加物也是合适的。此时，按常规方法混合结晶纤维素/轻质无水硅酸、含淀粉糖类等，然后可以进行喷雾干燥、搅拌造粒、流化床造粒、挤压造粒等处理。模压成型时可以采用通用的片剂成型装置，例如，可使用旋转式压片机。

根据本发明，为避免在片剂的制备过程中杀死益生菌，最好设定较低的压片压力，并且，片剂的硬度以不会使片剂破裂为最好。通常压片压力大约1吨以下为最好。

由此制得的本发明的口腔崩解片具有在口腔中崩解的特性，并且具有适度的片剂硬度。口腔内的崩解时间通常为5～50秒，最好5～40秒，更好为5～30秒。另外，片剂的硬度应使片剂在流通过程中不会使片剂破裂，而且使片剂具有较短的崩解时间，因此，片剂的硬度最好为30N～60N，更好为30N～50N。

片剂中的水分含量对益生菌的长期贮存稳定性有显著影响。因此，本发明的口腔速崩片有必要尽量减少水分含量。本发明的水分含量保持在3.2％重量以下，最好在2.5％重量以下。另外，片剂通常存放在加入干燥剂的密封玻璃瓶里，最好为能完全密封片剂的铝质包装的SP包装等。

关于服用方法，可举出以下几种：(1)嘴里含本片剂，不用水，用唾液在口腔内崩解片剂即服用的方法，(2)嘴里含本片剂和少量水，在口腔内崩解片剂即服用的方法，(3)嘴里同时含水和本片剂，即服用的方法，(4)先用水崩解本片剂后再服用的方法等。本发明的口腔速崩片在下述方面尤其有效(a)没有水的时候服用，(b)吞咽片剂有困难的患者服用，(c)很多药剂需同时服用，或者(d)服用片剂有被塞噎的危险的老人或小孩服用。

实施例

下面通过实施例、比较例详细说明本发明，但本发明并不限于所述的任何方式。片剂的物理特性(硬度，崩解时间和益生菌稳定性试验)可以通过下述的测试方法检测。

下述实施例、比较例中使用的双歧杆菌粉末是长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)和婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)经培养、冻干处理制得的粉末，其含有约1×1010细胞/g的活菌。

(1)硬度试验

使用片剂硬度计(FUJIWARA)重复试验10次，取其平均值。

(2)崩解试验

根据日本药局方用崩解试验评价。采用崩解试验仪(富山产业(株))进行试验，不使用辅助板进行测定。试验溶液为水(37℃)。取6片片剂进行试验，取其平均值。

(3)口腔内崩解时间检测

检测片剂在口腔内只有唾液时的崩解时间。进行3次试验，取其平均值。

(4)贮存稳定性试验

用铝质包装包装好各片剂后，将其在温度40℃、75％相对湿度下贮存1周或2周。在此期间可通过培养基(其中加入了马去纤维蛋白血)平板培养计数法检测微生物数目的减少。依据保存前和保存后的活菌数，可计算出双歧杆菌的存活率。

实施例1～3

双歧杆菌粉末、结晶纤维素/轻质无水硅酸(PROSOLV90，JRSPHARMA公司制造)、含淀粉糖类(玉米淀粉、玉米淀粉颗粒、玉米淀粉/乳糖颗粒混合物(玉米淀粉∶乳糖(重量比)＝70∶29)的其中一种)混合后，添加硬脂酸镁，搅拌后形成粉末备用。使用旋转式压片机(PICCORA，RIVA.S.A制造)和糖衣冲模制成280mg/片、9mm

硬度大致为40N的片剂。对制得的片剂，进行崩解试验及口腔内崩解时间的测定。结果如表1所示。

表1

表1的结果显示本发明的口腔速崩片具有适度的强度，且在崩解试验及口腔内崩解试验中显示出了良好的崩解特性。

实施例4及比较例1

双歧杆菌粉末、结晶纤维素/轻质无水硅酸(PROSOLV90，JRSPHARMA公司制造)、玉米淀粉/乳糖颗粒混合物混合后，添加硬脂酸镁，搅拌后形成粉末备用。使用旋转式压片机(PICCORA，RIVA.S.A制造)和糖衣冲模制成280mg/片、9mm

、硬度大致为40N的片剂。测定所得片剂的贮存稳定性(贮存时间为2周)。结果如表2所示。

表2

表2的结果显示本发明的口腔速崩片在崩解试验上显示出了良好的崩解特性，而且双歧杆菌的存活率也很高。相比之下，不含含淀粉糖类(玉米淀粉/乳糖颗粒混合物)的片剂，由于在转篮中残留小片，崩解时间变长，存活率变低。

比较例2和3

双歧杆菌粉末、结晶纤维素(Avicel PH101，旭成化(株))、甘露醇、乳糖、轻质无水硅酸、交联聚维酮(Kollidon CL，BASF公司制造)混合后，添加硬脂酸镁，搅拌后形成粉末备用。使用旋转式压片机(PICCORA，RIVA.S.A制造)和糖衣冲模制成280mg/片、9mm

、硬度大致为40N的片剂。对制得的片剂，进行崩解试验，测定其在口腔内的崩解时间，并进行贮存稳定性试验(贮存时间为1周)。结果如表3所示。

表3

表3的结果显示本发明的口腔速崩片具有适度的强度，在口腔内显示出了良好的崩解性，而且双歧杆菌的存活率也很高。相比之下，未加入结晶纤维素/轻质无水硅酸或淀粉而制得的片剂具有非常低的贮存稳定性。

实施例5及比较例4和5

双歧杆菌粉末、结晶纤维素/轻质无水硅酸(PROSOLV90，JRSPHARMA公司制造)、玉米淀粉、玉米淀粉/乳糖颗粒混合物混合后，添加硬脂酸镁，搅拌后形成粉末备用。使用旋转式压片机(PICCORA，RIVA.S.A制造)和糖衣冲模制成280mg/片、9mm

、硬度大致为40N的片剂。所用的片剂为干燥失重2.2-7.3％的片剂。对制得的片剂，进行崩解试验，测定其在口腔内的崩解时间，并进行贮存稳定性试验(贮存时间为1周)。结果如表4所示。

表4

表4的结果显示，为制得具有适度的强度、在口腔内显示良好的崩解性、并且具有较高的存活率的片剂，片剂中的水分(干燥失重)最好在3.2％重量以下。

实施例6～9及比较例6

、硬度大致为30N、40N、50N和60N的片剂。对制得的片剂，进行崩解试验，测定其在口腔内的崩解时间。结果如表5所示。

表5

表5的结果显示，为了将崩解时间控制在40秒以内，本发明的口腔速崩片的硬度最好在大约30N以上，大约60N以下。

实施例10～12及比较例7～9

、硬度大致为30N-40N的片剂。结晶纤维素/轻质无水硅酸的加入量在片剂中大约占9～87重量份，玉米淀粉/乳糖颗粒混合物的加入量在片剂中大约占9～87重量份。对制得的片剂，进行崩解试验，测定其在口腔内的崩解时间，并进行贮存稳定性试验。结果如表6所示。

表6

表6的结果显示，为了将崩解时间及口腔内崩解时间控制在40秒以内，结晶纤维素/轻质无水硅酸在片剂中的加入量约占35～70重量份，含淀粉糖类(玉米淀粉/乳糖颗粒混合物)在片剂中的加入量约占25～60重量份。

如果结晶纤维素/轻质无水硅酸在片剂中的加入量少于9.6重量份，含淀粉糖类在片剂中的加入量多于87重量份(比较例7)，则片剂的崩解特性会明显退化，这样的结果是不期望的。如果结晶纤维素/轻质无水硅酸在片剂中的加入量多于87重量份，含淀粉糖类在片剂中的加入量少于9.6重量份(比较例9)，片剂的崩解特性也会明显退化，这样的结果也是不期望的。

工业实用性

本发明的口腔速崩片具有适度的强度、良好的口腔内崩解特性，该片剂的益生菌具有良好的片剂制备稳定性和贮存稳定性。因此，老人、孩子等吞咽能力较低的患者或一般的成人都可在任意场所、甚至没有水都可服用该片剂。该片剂可提供给希望改善肠内细菌菌群平衡紊乱状况或维持肠内细菌菌群平衡的患者。

Claims

1.一种口腔速崩片，其特征在于含益生菌、结晶纤维素/轻质无水硅酸和含淀粉糖类、以及含量占3.2％重量以下的水分。

2.根据权利要求1所述的口腔速崩片，其特征在于益生菌为双歧杆菌或乳酸菌。

3.根据权利要求1所述的口腔速崩片，其特征在于益生菌为双歧杆菌。

4.根据权利要求1-3任一项所述的口腔速崩片，其特征在于100重量份片剂里含35～70重量份的结晶纤维素/轻质无水硅酸。

5.根据权利要求1-3任一项所述的口腔速崩片，其特征在于100重量份片剂里含25～60重量份的含淀粉糖类。

6.根据权利要求1-3任一项所述的口腔速崩片，其特征在于100重量份片剂里含40～70重量份的结晶纤维素/轻质无水硅酸、30～60重量份的含淀粉糖类。

7.根据权利要求1-6任一项所述的口腔速崩片，其特征在于所述片剂硬度为30N～60N。

8.一种制备口腔速崩片的方法，其特征在于包括在干燥状态下模压成型益生菌、结晶纤维素/轻质无水硅酸及含淀粉糖类的混合粉末后，制得水分含量在3.2％重量以下的片剂。