JPWO2017006935A1 - 菌含有口腔内速崩壊性錠剤 - Google Patents

菌含有口腔内速崩壊性錠剤 Download PDF

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Abstract

【課題】長期間の生菌安定性に優れた菌含有口腔内速崩壊性錠剤を提供すること。【解決手段】生菌の造粒過程において、噴霧乾燥法を用いることにより、崩壊時間の短縮及び生菌安定性を向上させることができることを確認して、本発明を完成した。【選択図】なし

Description

本発明は、菌含有口腔内速崩壊性錠剤、特に、生菌含有口腔内速崩壊性錠剤に関し、より詳しくは、長期間の生菌安定性に優れた菌含有口腔内速崩壊性錠剤に関する。
本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願2015-136163号優先権を請求する。
（口腔内速崩壊性錠剤）
口腔内速崩壊性錠剤は、口腔内で唾液又は少量の水によって溶解又は崩壊することを特徴としており、嚥下能力が低い患者又は高齢者でも、服用が容易である。また、口腔内での溶解又は崩壊に要する時間は、一般的に短いほど望ましい。
（生菌剤）
生菌剤の作用機構は、広範囲にわたるが、基本的には、腸内に到達した生菌が直接的あるいは間接的に腸管上皮への病原菌の接触を阻害する（競合排除）作用、腸内に到達した生菌が腸管内で生産する有機酸や過酸化水素により病原菌を排除する（化学的阻害）作用及び腸内に到達した生菌が宿主の免疫系を刺激することにより宿主の生体防御機能を高める（免疫修飾）作用と考えられており、生菌剤の投与による病原菌の増殖抑制、発育促進、飼料要求率の改善、産卵成績の向上などが報告されている。
本出願人は、乳酸菌であるStreptococcus faecalis T-110（別名として、「Enterococcus faeciumT-110」がある）、酪酸菌であるClostridium butyricum TO-A、及び糖化菌であるBacillus mesentericus TO-A（別名として、「Bacillus subtilis TO-A」を含む生菌剤を販売しているが、口腔内速崩壊性錠剤ではなく、散剤又は素錠（裸錠）の形状である。
（先行特許文献）
菌を含有する口腔内速崩壊性錠剤に関する先行技術は、以下の通りである。
特許文献１は、「有用菌、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸及びデンプン含有糖類の混合末を乾燥状態で圧縮成形して得られる、有用菌、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸及びデンプン含有糖類を含有し、水分含量が３．２重量％以下である口腔内速崩壊性錠剤であって、ここで、前記錠剤は、錠剤１００重量部に対して、３５〜７０重量部の結晶セルロース・軽質無水ケイ酸、及び２５〜６０重量部のデンプン含有糖類を含有し、錠剤硬度が３０Ｎ〜６０Ｎである口腔内速崩壊性錠剤」を開示している。
特許文献２は、「ａ）有効成分として乳酸菌又はその抽出成分を含有し、賦形剤及び／又は湿潤調整剤を配合して造粒された造粒物と、ｂ）糖及び／又は糖アルコールを含有し、乳酸菌又はその抽出成分を含有しない易崩壊性の口腔内崩壊錠用の粉末とを混合し、成型することを特徴とする、口腔内易崩壊性と錠剤硬度を保持した乳酸菌又はその抽出成分含有口腔内崩壊錠の製造方法。」を開示している。
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤の製造方法は、上記いずれかの特許文献に記載の菌含有口腔内速崩壊型錠剤の製造方法とは異なり、噴霧乾燥法で菌を造粒する工程を含む。
特許5100634 特開2012-41293
生菌剤を含有した口腔内速崩壊性錠剤は未だ上市されておらず、製剤化は困難である。そこで、新しい錠剤製造方法により、菌含有口腔内速崩壊性錠剤、特に、生菌含有口腔内速崩壊性錠剤、より詳しくは、長期間の生菌安定性に優れた菌含有口腔内速崩壊性錠剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意研究を行った。生菌の造粒過程において、噴霧乾燥法を用いることにより、崩壊時間の短縮及び生菌安定性を向上させることができることを確認して、本発明を完成した。
本発明は以下の通りである。
「１．噴霧乾燥法で造粒した菌、糖類、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含む混合末を圧縮形成して得られる、菌、糖類、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含む菌含有口腔内速崩壊性錠剤であって、
該錠剤の錠剤硬度が１５Ｎ〜５０Ｎである菌含有口腔内速崩壊性錠剤。
２．前記菌は、生菌である前項１に記載の菌含有口腔内速崩壊性錠剤。
３．前記菌含有口腔内速崩壊性錠剤の水分含有量は、３％以下である前項１又は２に記載の菌含有口腔内速崩壊性錠剤。
４．前記圧縮形成における打錠圧が、５ｋＮ〜１０ｋＮである前項１〜３のいずれか１に記載の菌含有口腔内速崩壊性錠剤。
５．前記菌は、乳酸菌、酪酸菌、枯草菌から１以上選択した菌を少なくとも含む前項１〜４のいずれか１に記載の菌含有口腔内速崩壊性錠剤。
６．前記枯草菌が糖化菌である前項５に記載の菌含有口腔内速崩壊性錠剤。
７．前記乳酸菌がStreptococcus faecalisであり、前記酪酸菌がClostridium butyricumであり、並びに前記糖化菌がBacillus mesentericusである前項６に記載の組成物。
８．前記乳酸菌がStreptococcus faecalis T-110（Enterococcus faeciumT-110）であり、前記酪酸菌がClostridium butyricum TO-Aであり、並びに前記糖化菌がBacillus mesentericus TO-A（Bacillus subtilis TO-A）である前項７に記載の組成物。
９．前記菌含有口腔内速崩壊性錠剤の質量は、８５mg〜１１５mgである前項１〜８のいずれか１に記載の菌含有口腔内速崩壊性錠剤。
１０．以下の工程を含む菌含有口腔内速崩壊性錠剤の製造方法、
（１）噴霧乾燥法により菌を造粒する工程、
（２）上記（１）で造粒した菌、糖類、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤を混合して混合末を製造する工程、及び
（３）上記（２）の混合末を錠剤硬度が１５Ｎ〜５０Ｎになるように圧縮形成する工程。
１１．前記圧縮形成による打錠圧が、５ｋＮ〜１０ｋＮである前項１０に記載の菌含有口腔内速崩壊性錠剤。」
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤は、優れた口腔内速崩壊性及び優れた生菌安定性を有する。
各菌末の形状観察 乳酸菌の菌末の粒子の粒度分布 安息角測定位置の模式図 菌末の安定性の確認結果｛加速条件（40℃-75％RH（相対湿度）環境下）｝ 菌含有口腔内速崩壊性錠剤の安定性の確認結果｛加速条件（40℃-75％RH環境下）｝
本発明は、菌含有口腔内速崩壊性錠剤、特に、生菌含有口腔内速崩壊性錠剤に関し、より詳しくは、長期間の生菌安定性に優れた菌含有口腔内速崩壊性錠剤に関する。以下に、本発明を詳細に説明する。
（本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤）
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤は、噴霧乾燥法で造粒した菌（特に、生菌）、糖類、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含む混合末を圧縮形成して得られる、菌、糖類、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含むことを特徴とする。
（菌）
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤に含まれる菌は、噴霧乾燥法で造粒した菌であれば特に限定されない。例えば、乳酸菌、酪酸菌、枯草菌、糖化菌、ビフィズス菌が挙げられるが特に限定されない。
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤に含まれる菌を例示すれば、乳酸菌、酪酸菌及び枯草菌から１以上又は２以上選択した菌を少なくとも含む。
好ましくは、枯草菌は糖化菌である。また、乳酸菌は、好ましくは、Streptococcus faecalisであり、より好ましくはStreptococcus faecalis T-110（別名として、「Enterococcus faeciumT-110」がある）である。酪酸菌は、好ましくは、Clostridium butyricumであり、より好ましくはClostridium butyricum TO-Aである。糖化菌は、好ましくは、Bacillus mesentericusであり、より好ましくはBacillus mesentericus TO-A（別名として、「Bacillus subtilis TO-A」がある）である。
なお、上記の菌は、生菌でも死菌でもよいが、好ましくは生菌である。
上記の菌は、東亜薬品工業株式会社から入手可能である。
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤に含まれる菌（生菌菌体、湿菌体、乾燥菌体）の配合量は、特に限定されないが、錠剤１００重量部に対して、０．１〜５０重量部、好ましくは１．０〜４０重量部、より好ましくは１０〜３５重量部、さらに好ましくは１５〜２７重量部である。
また、本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤に含まれる菌は、１錠剤当たり１０３〜１０２０個、好ましくは１０５〜１０１５個、より好ましくは１０７〜１０１３個である。
（糖類）
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤に含まれる糖類は、通常の錠剤に使用される糖類であれば特に限定されないが、乳糖（乳糖水和物）、ブドウ糖、果糖、ラクツロース、白糖、麦芽糖、粉飴、グルコース、マルトース、トレハロース、ショ糖等を例示することができる。また、糖類は、賦形剤として使用されることもできる。
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤に含まれる糖類の配合量は、特に限定されないが、錠剤１００重量部に対して、１０〜９０重量部、好ましくは３０〜８５重量部、より好ましくは５０〜８０重量部、さらに好ましくは７０〜７５重量部である。
（賦形剤）
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤に含まれる賦形剤は、通常の錠剤に使用される賦形剤であれば特に限定されないが、上記で述べた糖類に加え、無水リン酸水素カルシウム、デンプン（バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、小麦デンプン）、セルロース（結晶セルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール等を例示することができる。
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤に含まれる賦形剤（糖類も含む）の配合量は、特に限定されないが、錠剤１００重量部に対して、１０〜９０重量部、好ましくは３０〜８５重量部、より好ましくは５０〜８０重量部、さらに好ましくは７０〜７５重量部である。
（崩壊剤）
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤に含まれる崩壊剤は、通常の錠剤に使用される崩壊剤であれば特に限定されないが、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等を例示することができる。
（滑沢剤）
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤に含まれる滑沢剤は、通常の錠剤に使用される滑沢剤であれば特に限定されないが、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸カルシウム、硬化油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等を例示することができる。
（その他の成分）
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤は、任意に、自体公知の結合剤、酸味剤、発泡剤、人工甘味料、着色剤、安定化剤等を含んでもよい。
（錠剤硬度）
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤の錠剤硬度は、１５Ｎ〜５０Ｎであり、好ましくは２０Ｎ〜４０Ｎである。
（水分含有量）
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤の水分含有量は、３％以下であり、好ましくは２％以下である。
（錠剤の崩壊時間）
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤の崩壊時間である口腔内崩壊時間は、口腔内において１０秒〜３０秒であり、好ましくは１０秒〜２５秒、より好ましくは１０秒〜２３秒、さらに好ましくは１０秒〜２０秒、最も好ましくは１０秒〜１９秒である。
（錠剤中の生菌安定性）
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤中の生菌安定性は、製造した日の生菌量を１００とした場合には、３月経過後では約９５〜約１００の生菌量であり、６月経過後では約９０〜約９８（又は約９０〜約１００）の生菌量を維持できる。
（錠剤の形状及び質量）
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤の形状は、特に限定されないが、丸錠、三角錠、砲丸錠等が望ましい。加えて、錠剤の質量は、特に限定されないが、例えば、８５mg〜１１５mgの範囲である。
（菌含有口腔内速崩壊性錠剤の製造方法）
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤の製造方法の主な工程は、（１）生菌の培養工程、（２）噴霧乾燥法により菌（生菌）を造粒する工程、（３）混合末を製造する工程、及び（４）圧縮形成する工程を含む。
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤の製造方法は、従来の菌含有口腔内速崩壊性錠剤と比較して、最も異なる点は、凍結乾燥法により菌（生菌）を造粒するのではなく、「噴霧乾燥法により菌（生菌）を造粒する工程」である。
凍結乾燥法により菌（生菌）を造粒する工程では、水分を含有した湿菌体(生菌菌体)は凍結後、減圧乾燥により、ケーキ状の団塊となる。このため、団塊の粉砕工程、さらに、粒子径を整えるための整粒工程が必要となる。この結果、凍結乾燥法で得られた原末は不定形の粒子で粒度分布の幅も大きいものとなる。
（生菌の培養工程）
菌種を自体公知の培養装置に入れて、自体公知の方法により菌体を培養する。次に、培養終了後に遠心分離を行い、湿菌体（生菌菌体）を得る。
（噴霧乾燥法で菌（生菌）を造粒する工程）
上記で得られた湿菌体（生菌菌体）を、スプレードライヤー槽内に噴霧し、ミストとなり温風により乾燥し、細かい粒子を形成する。なお、表面張力により生菌菌体は、主に球形の粒子となる。例えば、以下の装置、条件等を利用できる。
造粒装置：スプレードライヤー ODA-20型（大川原化工機株式会社）
造粒時の条件：吸気110〜130℃、排気70〜90℃、回転数15000〜2000rpm、送液量 28.1HZ（150〜200ml/min）
その他の留意事項：必要に応じて、送液量を調整する。
（混合末を製造する方法）
上記工程で造粒した菌、糖類、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤を秤取し、自体公知の混合機｛回転揺動式混合機（2500Ｌ）｝で数分〜数時間混合して混合末を得る。該混合末は、ポリエチレン容器に入れて次工程まで保管する。
（圧縮形成する工程）
上記工程で得た混合末は、自体公知の打錠機を使用して、打錠圧が、５ｋＮ〜１０ｋＮの範囲になるように設定して、錠剤硬度が２０Ｎ〜３０Ｎの範囲の菌含有口腔内速崩壊性錠剤を得る。
（保存する工程）
上記工程で得られた本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤は、自体公知の錠剤の保管方法であれば特に限定されないが、乾燥剤を入れた瓶に錠剤を入れて保存する。
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤は、以下の（１）〜（７）のいずれか１、２、３、４，５、６又はすべての組合せを有する。
（１）錠剤１００重量部に対して、０．１〜５０重量部、好ましくは１．０〜４０重量部、より好ましくは１０〜３５重量部、さらに好ましくは１５〜２７重量部である。
（２）菌含有口腔内速崩壊性錠剤に含まれる菌は、１錠剤当たり１０３〜１０２０個、好ましくは１０５〜１０１５個、より好ましくは１０７〜１０１３個である。
（３）菌含有口腔内速崩壊性錠剤に含まれる糖類の配合量は、特に限定されないが、錠剤１００重量部に対して、１０〜９０重量部、好ましくは３０〜８５重量部、より好ましくは５０〜８０重量部、さらに好ましくは７０〜７５重量部である。
（４）菌含有口腔内速崩壊性錠剤の錠剤硬度は、１５Ｎ〜５０Ｎであり、好ましくは２０Ｎ〜４０Ｎである。
（５）菌含有口腔内速崩壊性錠剤の水分含有量は、３％以下であり、好ましくは２％以下である。
（６）菌含有口腔内速崩壊性錠剤の崩壊時間である口腔内崩壊時間は、口腔内において１０秒〜３０秒であり、好ましくは１０秒〜２５秒、より好ましくは１０秒〜２３秒、さらに好ましくは１０秒〜２０秒、最も好ましくは１０秒〜１９秒である。
（７）菌含有口腔内速崩壊性錠剤中の生菌安定性は、製造した日の生菌量を１００とした場合には、３月経過後では約９５〜約１００の生菌量であり、６月経過後では約９０〜約９８（又は約９０〜約１００）の生菌量を維持できる。
本発明は、さらに以下の発明を含む。
噴霧乾燥法で造粒した菌を菌含有口腔内速崩壊性錠剤の製造としての使用。
噴霧乾燥法で造粒した菌を菌含有口腔内速崩壊性錠剤としての使用、又は、噴霧乾燥法で造粒した菌を菌含有口腔内速崩壊性錠剤としての医療行為以外での使用。
噴霧乾燥法で造粒した菌、糖類、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含む混合末を圧縮形成して得られる、菌、糖類、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含む菌含有口腔内速崩壊性錠剤であって、該錠剤の錠剤硬度が１５Ｎ〜５０Ｎである菌含有口腔内速崩壊性錠剤の使用。
霧乾燥法で造粒した菌、糖類、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含む混合末を圧縮形成して得られる、菌、糖類、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含む菌含有口腔内速崩壊性錠剤であって、該錠剤の錠剤硬度が１５Ｎ〜５０Ｎである菌含有口腔内速崩壊性錠剤を哺乳類（特に、ヒト）に投与する方法。
以下に具体例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。
（噴霧乾燥法で造粒した菌末）
以下の製造方法により噴霧乾燥法で造粒した生菌（菌末）を作成した。
生菌培養後の湿菌体（生菌菌体）を噴霧乾燥装置内で噴霧乾燥することにより、細かい球形粒子状の生菌を得た。
（凍結乾燥法で造粒した菌末）
以下の製造方法により凍結乾燥法で造粒した生菌（菌末）を作成した。凍結乾燥法で造粒した生菌（菌末）は、コントロールとして使用した。
生菌培養後の湿菌体（生菌菌体）を凍結乾燥機の庫内で凍結後、減圧環境下にて加温することにより乾燥させ、固形物を得た。なお、凍結乾燥機は、RL-1007BF型｛協和真空技術(株)｝を使用した。
（噴霧乾燥法で造粒した菌末を使用した菌含有口腔内速崩壊性錠剤）
上記実施例１の噴霧乾燥法で造粒した菌末を使用して以下の製造方法により菌含有口腔内速崩壊性錠剤を作成した。
噴霧乾燥法によって得られた菌末に、適当な賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等を加え、圧縮成形法により錠剤を得た。
（凍結乾燥法で造粒した菌末を使用した菌含有口腔内速崩壊性錠剤）
上記実施例１の凍結乾燥法で造粒した菌末を使用して以下の製造方法により菌含有口腔内速崩壊性錠剤を作成した。凍結乾燥法で造粒した生菌（菌末）含有口腔内速崩壊性錠剤は、コントロールとして使用した。
凍結乾燥法によって得られた菌末に、適当な賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等を加え、圧縮成形法により錠剤を得た。
（噴霧乾燥法で造粒した菌末及び該菌末を含む菌含有口腔内速崩壊性錠剤の特性確認）
噴霧乾燥法で造粒した菌末及び該菌末を含む菌含有口腔内速崩壊性錠剤の特性を確認した。詳細は、以下の通りである。
（菌末の粒子観察）
実施例１の噴霧乾燥法で造粒した乳酸菌の菌末及び噴霧乾燥法で造粒した酪酸菌の菌末、実施例１の凍結乾燥法で造粒した乳酸菌の菌末並びに凍結乾燥法で造粒した酪酸菌の菌末の粒子を測定機器（マイクロスコープVHX-2000）により観察した。
図１（１）（２）から明らかなように、噴霧乾燥法（スプレードライ）で造粒した乳酸菌の菌末及び噴霧乾燥法で造粒した酪酸菌の菌末の形状は球形であり、さらに粒子径も揃っていた。
一方、図１（１）（２）から明らかなように、凍結乾燥法（フリーズドライ）で造粒した乳酸菌の菌末及び凍結乾燥法で造粒した酪酸菌の菌末の形状は不定形の粒子であり、さらに粒子径の大きさも均一ではなかった。
（菌末の粒子径測定）
粒子径を測定機器（レーザー回折式粒子径分布測定装置HEROS & RODOS.）を用いて測定した。
下記の表１及び図２（乳酸菌の菌末）の結果から明らかなように、凍結乾燥法で造粒した菌末は、粒子径の幅が大きいので、粒子径を整えるための操作が必要である。例えば、100メッシュ篩過した粒子径のみの菌体しか使用することができない。
一方、噴霧乾燥法で造粒した菌末は、凍結乾燥法で造粒した菌末と比較して、粒子径も小さくかつ粒度分布幅も小さいものであった。
（流動性の確認）
菌末の流動性の指標である安息角を測定機器｛円筒回転法 安息角測定器 筒井理化学器械（株）｝を用いて測定した。測定角度は、図３に記載の位置とした。
下記の表２から明らかなように、噴霧乾燥法で造粒した菌末は、凍結乾燥法で造粒した菌末と比較して、流動性が高いことを確認した。
（錠剤の硬度の確認）
実施例２の噴霧乾燥法で造粒した乳酸菌と酪酸菌を含有する菌含有口腔内速崩壊性錠剤、並びに、実施例２の凍結乾燥法で造粒した乳酸菌と酪酸菌を含有する菌含有口腔内速崩壊性錠剤の硬度を測定した。
測定方法に関し、錠剤50錠をランダムにサンプリングし、測定機器（硬度計KHT-20N型）を用いて錠剤の硬度を測定した。
下記の表３の測定結果に示すように、噴霧乾燥法で造粒した菌末を含有する菌含有口腔内速崩壊性錠剤は、目標の錠剤硬度範囲に容易に近づけることができた。
（錠剤の崩壊時間の確認）
実施例２の噴霧乾燥法で造粒した乳酸菌と酪酸菌を含有する菌含有口腔内速崩壊性錠剤、並びに、実施例２の凍結乾燥法で造粒した乳酸菌と酪酸菌を含有する菌含有口腔内速崩壊性錠剤の崩壊時間を測定した。
崩壊時間の測定方法は以下の通りである。
測定法：局方における崩壊試験法に基づくビーカーを使用したバスケット法
測定機器：崩壊試験器 NT-200型｛富山産業(株)製｝
試験液：精製水（ディスク無し）
試験結果：下記表４では、６錠中、「最短時間」−「最長時間」で表記した。
下記の表４の測定結果に示すように、噴霧乾燥法で造粒した菌末を含有する菌含有口腔内速崩壊性錠剤は、凍結乾燥法で造粒した菌末を含有する菌含有口腔内速崩壊性錠剤と比較して、崩壊時間を短縮できることを確認した。
（重量偏差の確認）
実施例２の噴霧乾燥法で造粒した菌末を使用した菌含有口腔内速崩壊性錠剤と実施例２の凍結乾燥法で造粒した菌末を使用した菌含有口腔内速崩壊性錠剤の重量偏差を測定した。
下記の表５の測定結果に示すように、噴霧乾燥法で造粒した菌末を使用した菌含有口腔内速崩壊性錠剤は、凍結乾燥法で造粒した菌末を使用した菌含有口腔内速崩壊性錠剤と比較して、重量偏差が小さいことを確認した。すなわち、噴霧乾燥法で造粒した菌末を含む菌含有口腔内速崩壊性錠剤は、各錠剤間での菌の含有量のばらつきが低いことを確認した。
（生菌数均一性の確認）
実施例１の噴霧乾燥法で造粒した乳酸菌と酪酸菌を含む菌末、実施例１の凍結乾燥法で造粒した乳酸菌と酪酸菌を含む菌末、実施例２の噴霧乾燥法で造粒した乳酸菌と酪酸菌を含む菌末を含有する菌含有口腔内速崩壊性錠剤、並びに、実施例２の凍結乾燥法で造粒した乳酸菌と酪酸菌を含む菌末を含有する菌含有口腔内速崩壊性錠剤の生菌数の均一性を確認した。
測定条件は、以下の通りである。
生菌数試験法（定量、局外規に準ずる）
試料原液1 ｍL中に生菌を20〜200個を含む濃度に希釈し、試験用培地を加えて固化させた。定められた温度範囲で規定時間培養し、出現した集落数より菌数を求めた。
菌末及び該菌末含有口腔内速崩壊性錠剤での生菌数の均一性の測定結果を下記表６、７に示す。下記の表６、７の測定結果に示すように、噴霧乾燥法で造粒した乳酸菌と酪酸菌を含む菌末及び該菌末を含有する菌含有口腔内速崩壊性錠剤は、それぞれ、凍結乾燥法で造粒した乳酸菌と酪酸菌を含む菌末及び該菌末を含有する菌含有口腔内速崩壊性錠剤と比較して、生菌数の均一性が高いことを確認した。
（菌末の安定性の確認）
実施例１の噴霧乾燥法で造粒した乳酸菌の菌末及び酪酸菌の菌末、並びに、実施例１の凍結乾燥法で造粒した乳酸菌の菌末及び酪酸菌の菌末を使用して、生菌の安定性（生存率）を確認した。
加速試験の条件は、以下の通りである。
安定性試験（加速試験）
保存条件：40℃±2℃/75％RH±5％RH
試験期間：６ヶ月
図４（１）（２）の結果から明らかなように、噴霧乾燥法で造粒した菌末の安定性（生存率）は、凍結乾燥法で造粒した菌末の安定性（生存率）と比較して、少なくとも、製造から６月経過した時点において、２．５倍高いことを確認した。
この結果から、噴霧乾燥法で造粒した菌末を含む菌含有口腔内速崩壊性錠剤は、凍結乾燥法で造粒した菌末を含む菌含有口腔内速崩壊性錠剤と比較して、錠剤中の生菌の安定性（生存率）が高いことが支持される。
（菌含有口腔内速崩壊性錠剤の安定性の確認）
実施例２の噴霧乾燥法（ＳＤ）で造粒した乳酸菌又は酪酸菌を含有する菌含有口腔内速崩壊性錠剤、並びに、実施例２の凍結乾燥法（ＦＤ）で造粒した乳酸菌又は酪酸菌を含有する菌含有口腔内速崩壊性錠剤を使用して、生菌の安定性（生存率）を確認した。
加速試験の条件は、以下の通りである。
安定性試験（加速試験）
保存条件：40℃±2℃/75％RH±5％RH
試験期間：３ヶ月
下記の表８及び図５（１）（２）の結果から明らかなように、噴霧乾燥法で造粒した菌末の安定性（生存率）は、凍結乾燥法で造粒した菌末の安定性（生存率）と比較して、乳酸菌及び酪酸菌共に噴霧乾燥法で造粒した菌末を使用した菌含有口腔内速崩壊性錠剤が高い結果であった。具体的には、生存率は、乳酸菌で約１．５倍、酪酸菌で約２．２倍であった。
すなわち、噴霧乾燥法で造粒した菌末を含む菌含有口腔内速崩壊性錠剤は、凍結乾燥法で造粒した菌末を含む菌含有口腔内速崩壊性錠剤と比較して、錠剤中の生菌の安定性（生存率）が高いことを確認した。
通常、菌含有口腔内速崩壊性錠剤は、製剤中に菌末以外に、賦形剤、崩壊剤及び潤沢剤等の添加剤が配合されている。さらに、錠剤製造工程における倍散、混合、打錠及び包装工程において、物理的な破損、吸湿等による生菌の活性低下が起こる。しかし、本発明の噴霧乾燥法で造粒した菌末を含む菌含有口腔内速崩壊性錠剤は、これらの工程を経た後でも、優れた生菌安定性を維持していることを確認した。
（本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤の製造）
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤は、以下の表８に記載の組成割合になるように製造した。
噴霧乾燥法で造粒した乳酸菌｛Streptococcus faecalis T-110｝、糖化菌｛Bacillus mesentericus TO-A｝、噴霧乾燥法で造粒した酪酸菌｛Clostridium butyricum TO-A｝、コーンスターチ（必要に応じて）、乳糖水和物、結晶セルロース（必要に応じて）、無水リン酸水素カルシウム、クロスポビドン（必要に応じて）、軽質無水ケイ酸（必要に応じて）を加え、更に滑沢剤｛ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム（必要に応じて）｝を加え、回転揺動式混合機にて５分間混合した。該混合末は、ポリエチレン容器に入れて次工程まで保管した。
次に、該混合末を、ロータリー打錠機を用いて、錠剤質量目標（平均）が１００±５mg、錠剤硬度目標（平均）が２８±３Ｎとなるよう打錠して、菌含有口腔内速崩壊性錠剤を製造した。
本実施例での菌含有口腔内速崩壊性錠剤の特性は、以下の通りである。
錠剤硬度：２０〜４０Ｎ
水分含有量：２〜３％以下
崩壊時間：１８〜３０秒
実施例３と同様な生菌の安定性（生存率）
（本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤の特性）
本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤の一例は、以下の通りである。
有効成分：1 錠中、乳酸菌2 mg、酪酸菌 10mg及び糖化菌 10mg
添加物：タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、バレイショデンプン、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸
剤型：素錠（口腔内崩壊錠）、直径：6.5mm、厚さ：2.5ｍｍ、重量：約100ｍｇ
効能又は効果：腸内菌叢の異常による諸症状の改善（特に、胃腸炎、下痢症、消化不良性下痢症、便秘症、急性・慢性腸炎、下痢便秘交代症、過敏性腸症候群）
用法及び用量：通常成人1 日3 〜 6 錠を3 回に分割経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。
（総論）
以上の実施例により、本発明の菌含有口腔内速崩壊性錠剤は、従来の菌含有口腔内速崩壊性錠剤と比較して、以下の顕著な効果を有する。
本発明の噴霧乾燥法で造粒した菌末は、凍結乾燥法で造粒した菌末と比較して、以下の効果を有する。
（１）粒子形状が球形でありかつ均一である。
（２）粒子径が揃っている。
（３）流動性が高い。
さらに、本発明の噴霧乾燥法で造粒した菌末を含む菌含有口腔内速崩壊性錠剤は、凍結乾燥法で造粒した菌末を含む菌含有口腔内速崩壊性錠剤と比較して、以下の効果を有する。
（１）崩壊時間が短い。
（２）錠剤中の生菌数の均一性が高い。
（３）生菌の安定性（生存率）が高い。
本発明では、優れた口腔内速崩壊性及び優れた生菌安定性を有する菌含有口腔内速崩壊性錠剤を提供することができる。

Claims (11)

  1. 噴霧乾燥法で造粒した菌、糖類、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含む混合末を圧縮形成して得られる、菌、糖類、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含む菌含有口腔内速崩壊性錠剤であって、
    該錠剤の錠剤硬度が１５Ｎ〜５０Ｎである菌含有口腔内速崩壊性錠剤。
  2. 前記菌は、生菌である請求項１に記載の菌含有口腔内速崩壊性錠剤。
  3. 前記菌含有口腔内速崩壊性錠剤の水分含有量は、３％以下である請求項１又は２に記載の菌含有口腔内速崩壊性錠剤。
  4. 前記圧縮形成における打錠圧が、５ｋＮ〜１０ｋＮである請求項１〜３のいずれか１に記載の菌含有口腔内速崩壊性錠剤。
  5. 前記菌は、乳酸菌、酪酸菌、枯草菌から１以上選択した菌を少なくとも含む請求項１〜４のいずれか１に記載の菌含有口腔内速崩壊性錠剤。
  6. 前記枯草菌が糖化菌である請求項５に記載の菌含有口腔内速崩壊性錠剤。
  7. 前記乳酸菌がStreptococcus faecalisであり、前記酪酸菌がClostridium butyricumであり、並びに前記糖化菌がBacillus mesentericusである請求項６に記載の組成物。
  8. 前記乳酸菌がStreptococcus faecalis T-110（Enterococcus faeciumT-110）であり、前記酪酸菌がClostridium butyricum TO-Aであり、並びに前記糖化菌がBacillus mesentericus TO-A（Bacillus subtilis TO-A）である請求項７に記載の組成物。
  9. 前記菌含有口腔内速崩壊性錠剤の質量は、８５mg〜１１５mgである請求項１〜８のいずれか１に記載の菌含有口腔内速崩壊性錠剤。
  10. 以下の工程を含む菌含有口腔内速崩壊性錠剤の製造方法、
    （１）噴霧乾燥法により菌を造粒する工程、
    （２）上記（１）で造粒した菌、糖類、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤を混合して混合末を製造する工程、及び
    （３）上記（２）の混合末を錠剤硬度が１５Ｎ〜５０Ｎになるように圧縮形成する工程。
  11. 前記圧縮形成による打錠圧が、５ｋＮ〜１０ｋＮである請求項１０に記載の菌含有口腔内速崩壊性錠剤。
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