CN104739788B - 一种小儿利奈唑胺组合物冻干口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种小儿利奈唑胺组合物冻干口腔崩解片及其制备方法，该崩解片包括以下重量份的组分：利奈唑胺10份、甘露醇60～180份、明胶10～20份、枸橼酸钠1～2份、三氯蔗糖0.01份。其制备方法为：1）将利奈唑胺溶于丙酮中；2）将明胶溶于纯化水中，再加入甘露醇和三氯蔗糖的混合物，搅拌至溶解；3）将上述溶液混合，用碳酸氢钠溶液调节pH值5.0～6.0，冷冻干燥至含水率不超过1.0%，密封包装，即得。本产品组分简单，服用时无需用水，无需咀嚼，在口腔中的崩解时间不超过4秒钟，吸收快，生物利用度高，肠道残留少，肝脏首过效果小，口感好，适合婴幼儿患者服用。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种小儿利奈唑胺组合物冻干口腔崩解片及其制备方法。
背景技术
利奈唑胺是人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。研究表明，通常导致阳性细菌对作用于50S核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺均无影响，包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。利奈唑胺对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用，对厌氧菌亦具抗菌活性。
尽管利奈唑胺有口服压缩片剂和注射液以及口服混悬剂等多种剂型适用于治疗革兰氏阳性菌耐药菌感染的重症患者，但是临床上对于婴幼儿患者，需要每日2次或3次用药，治疗疗程达10～14日，反复多次静脉注射给药会给年幼患儿带来强烈的痛苦；而较轻患者可用口服片剂时又由于婴幼儿病患用药顺从性不佳、过于幼小的婴幼儿对于口服混悬液也会有抗拒心理、口服混悬液对于婴幼儿难以定量等情况，往往影响服药效果和治疗结果，造成患儿病情恶化，并且对药物治疗的效果产生很大的误判情况，甚至影响到患儿的生命安全和治疗费用大幅上升，现有剂型实际使用受到限制，因此开发婴幼儿患者易于接受的剂型成为必须考虑的问题。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种服用时无需用水，无需咀嚼，在口腔中崩解速度快的适宜婴幼儿服用的利奈唑胺冻干口腔崩解片及其制备方法。
本发明提供的技术方案是一种小儿利奈唑胺组合物冻干口腔崩解片，包括以下重量份的组分：利奈唑胺10份、甘露醇60～180份、明胶10～20份、枸橼酸钠1～2份、三氯蔗糖0.01份。
该崩解片的成分简单，主药为利奈唑胺，而利奈唑胺微溶于水，在水中溶解度为3mg/ml，易溶于丙酮，以丙酮-水共溶剂作为溶媒可以增强利奈唑胺的溶液度，减少溶媒用量。采用丙酮-水共溶剂作为溶媒，在冻结过程中可以改变水的结晶状态，有利于水的挥发，加快冷冻干燥过程中的传质过程。另外，丙酮为低毒性溶剂，且冻干后残留量很少，能保证最终产品的安全性。
明胶为成型剂；甘露醇无吸湿性，干燥快，化学稳定性好，具有造粒性好的特点，作为骨架剂；三氯蔗糖口感清凉味甜，作为矫味剂，有利于儿童服药的顺应性；枸橼酸钠有利于增加利奈唑胺的溶解度，起到增强产品稳定性的效果。
本发明还提供了上述小儿利奈唑胺组合物冻干口腔崩解片的制备方法，包括如下步骤：
1）称取配方量的利奈唑胺，按10ml/g利奈唑胺的比例加入丙酮，在25～30℃下搅拌溶解并保温，得到溶液1；
2）称取配方量的明胶，加入上述丙酮体积3倍量的纯化水，加热搅拌至溶解，得到溶液2；
3）称取配方量的甘露醇和三氯蔗糖与溶液2混合，搅拌至溶解，得到溶液3；
4）将溶液1和溶液3混合，搅拌均匀，用碳酸氢钠溶液调节pH值5.0～6.0，得到混合溶液；
5）将混合溶液按装量移至盛药皿中，冷冻干燥至含水率不超过1.0%，密封包装，即得。
在上述方法中，所述冷冻干燥是将分装好的混合溶液放入冷冻干燥箱中，先降温至-20～-50℃进行冷冻，然后升温至5～20℃并抽真空至0.5Pa进行干燥。
本发明所述的小儿利奈唑胺组合物冻干口腔崩解片规格为100mg/片。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1）本产品在口腔中崩解时间不超过4秒钟，利于药物迅速溶出，缩短溶出时间，使得药物的吸收更加快速，起效更快。
2）本产品溶出速度快，可使药物吸收更加充分，有利于提高药物的生物利用度。
3）本产品味道酸中带甜，可刺激唾液分泌，因此不需用水送服，唾液即可使其完全崩解，且崩解速度快，在口腔内无异物感，有利于婴幼儿患者服药的顺应性。
具体实施方式
以下具体实施例对本发明作进一步阐述，但不作为对本发明的限定。
实施例1
1）称取100g利奈唑胺，加入1000ml丙酮，在25℃下搅拌溶解并保温，得到溶液1；
2）称取100g明胶，加入3000ml纯化水，加热搅拌至溶解，得到溶液2；
3）称取600g甘露醇、10g枸橼酸钠和0.1g三氯蔗糖与溶液2混合，搅拌至溶解，得到溶液3；
4）将溶液1和溶液3混合，搅拌均匀，用碳酸氢钠溶液调节pH值5.0，得到混合溶液；
5）根据药品规格，将混合溶液分装至合适体积的器皿中，然后移入冷冻干燥箱中，先降温至-20℃进行冷冻，然后升温至5℃并抽真空至0.5Pa进行干燥至含水率不超过1.0%，箱内密封，出箱包装，即得小儿利奈唑胺组合物冻干口腔崩解片，规格为100mg/片。
实施例2
1）称取100g利奈唑胺，加入1000ml丙酮，在30℃下搅拌溶解并保温，得到溶液1；
2）称取200g明胶，加入3000ml纯化水，加热搅拌至溶解，得到溶液2；
3）称取1800g甘露醇、20g枸橼酸钠和0.1g三氯蔗糖与溶液2混合，搅拌至溶解，得到溶液3；
4）将溶液1和溶液3混合，搅拌均匀，用碳酸氢钠溶液调节pH值6.0，得到混合溶液；
5）根据药品规格，将混合溶液分装至合适体积的器皿中，然后移入冷冻干燥箱中，先降温至-50℃进行冷冻，然后升温至20℃并抽真空至0.5Pa进行干燥至含水率不超过1.0%，箱内密封，出箱包装，即得小儿利奈唑胺组合物冻干口腔崩解片，规格为100mg/片。
实施例3：
1）称取100g利奈唑胺，加入1000ml丙酮，在28℃下搅拌溶解并保温，得到溶液1；
2）称取150g明胶，加入3000ml纯化水，加热搅拌至溶解，得到溶液2；
3）称取1200g甘露醇、15g枸橼酸钠和0.1g三氯蔗糖与溶液2混合，搅拌至溶解，得到溶液3；
4）将溶液1和溶液3混合，搅拌均匀，用碳酸氢钠溶液调节pH值5.5，得到混合溶液；
5）根据药品规格，将混合溶液分装至合适体积的器皿中，然后移入冷冻干燥箱中，先降温至-30℃进行冷冻，然后升温至15℃并抽真空至0.5Pa进行干燥至含水率不超过1.0%，箱内密封，出箱包装，即得小儿利奈唑胺组合物冻干口腔崩解片，规格为100mg/片。
实施例4
1）称取100g利奈唑胺，加入1000ml丙酮，在25℃下搅拌溶解并保温，得到溶液1；
2）称取200g明胶，加入3000ml纯化水，加热搅拌至溶解，得到溶液2；
3）称取600g甘露醇、20g枸橼酸钠和0.1g三氯蔗糖与溶液2混合，搅拌至溶解，得到溶液3；
4）将溶液1和溶液3混合，搅拌均匀，用碳酸氢钠溶液调节pH值6.0，得到混合溶液；
5）根据药品规格，将混合溶液分装至合适体积的器皿中，然后移入冷冻干燥箱中，先降温至-20℃进行冷冻，然后升温至20℃并抽真空至0.5Pa进行干燥至含水率不超过1.0%，箱内密封，出箱包装，即得小儿利奈唑胺组合物冻干口腔崩解片，规格为100mg/片。
实验例
按照崩解时限检查法（中国药典2010年版二部附录XA），将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距离烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处，各取实施例1～4制得的小儿利奈唑胺组合物冻干口腔崩解片2片（200mg），分别置于上述吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查，崩解时间见下表1：
表1
| 组别 | 崩解时间（s） |
| 实施例1 | 2.5 |
| 实施例2 | 3.8 |
| 实施例3 | 3.3 |
| 实施例4 | 3.1 |
由上表可知，本发明的小儿利奈唑胺组合物冻干口腔崩解片在4s内完全崩解，无口腔异物感，十分适合婴幼儿患者服用。
Claims (2)
1.一种小儿利奈唑胺组合物冻干口腔崩解片，其特征在于：包括以下重量份的组分：利奈唑胺10份、甘露醇60～180份、明胶10～20份、枸橼酸钠1～2份、三氯蔗糖0.01份；
所述小儿利奈唑胺组合物冻干口腔崩解片的制备方法，包括如下步骤：
1)称取配方量的利奈唑胺，按每克利奈唑胺加10ml丙酮的比例加入丙酮，在25～30℃下搅拌溶解并保温，得到溶液1；
2)称取配方量的明胶，加入上述丙酮体积3倍量的纯化水，加热搅拌至溶解，得到溶液2；
3)称取配方量的甘露醇、枸橼酸钠和三氯蔗糖与溶液2混合，搅拌至溶解，得到溶液3；
4)将溶液1和溶液3混合，搅拌均匀，用碳酸氢钠溶液调节pH值5.0～6.0，得到混合溶液；
5)将混合溶液按装量移至盛药皿中，冷冻干燥至含水率不超过1.0％，密封包装，即得。
2.根据权利要求1所述的小儿利奈唑胺组合物冻干口腔崩解片，其特征在于：所述冷冻干燥是将分装好的混合溶液放入冷冻干燥箱中，先降温至-20～-50℃进行冷冻，然后升温至5～20℃并抽真空至0.5Pa进行干燥。
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