RU2557910C2 - Оксазолидинонсодержащие димерные соединения, композиции и способы их получения и использования - Google Patents
Оксазолидинонсодержащие димерные соединения, композиции и способы их получения и использования Download PDFInfo
- Publication number
- RU2557910C2 RU2557910C2 RU2011151861/15A RU2011151861A RU2557910C2 RU 2557910 C2 RU2557910 C2 RU 2557910C2 RU 2011151861/15 A RU2011151861/15 A RU 2011151861/15A RU 2011151861 A RU2011151861 A RU 2011151861A RU 2557910 C2 RU2557910 C2 RU 2557910C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutical composition
- compounds
- composition according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 127
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 40
- 239000000539 dimer Substances 0.000 title description 10
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 10
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- -1 nitrogen-containing cation Chemical class 0.000 description 21
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 15
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 15
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 15
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 12
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 0 C*c(cc1)ncc1-c(c(*#I)c1)c(*)cc1N(C[C@](COP(O)(OP(O)(OCC(CN1c(cc2*)cc(I#*)c2-c2cnc(*C)cc2)OC1=O)=O)=O)O1)C1=O Chemical compound C*c(cc1)ncc1-c(c(*#I)c1)c(*)cc1N(C[C@](COP(O)(OP(O)(OCC(CN1c(cc2*)cc(I#*)c2-c2cnc(*C)cc2)OC1=O)=O)=O)O1)C1=O 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical group P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SMDQOTGGWMIEDE-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethyl-2-(4-phenylcyclohexyl)hydrazine Chemical class C1CC(NN(CC)CC)CCC1C1=CC=CC=C1 SMDQOTGGWMIEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004857 Balsam Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007076 aluminum cation Drugs 0.000 description 1
- ANBBXQWFNXMHLD-UHFFFAOYSA-N aluminum;sodium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Na+].[Al+3] ANBBXQWFNXMHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 239000007621 bhi medium Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical class C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229940006487 lithium cation Drugs 0.000 description 1
- 239000012731 long-acting form Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 229940096405 magnesium cation Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001388 sodium aluminate Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N tedizolid Chemical compound CN1N=NC(C=2N=CC(=CC=2)C=2C(=CC(=CC=2)N2C(O[C@@H](CO)C2)=O)F)=N1 XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940006486 zinc cation Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и описывает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения, имеющего следующую структуру:
где соединение в фармацевтической композиции присутствует в количестве, эффективном для лечения или профилактики антибактериальной инфекции у млекопитающего субъекта. Способы получения и применения этих дозированных форм или фармацевтических композиций также представлены. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 8 табл., 5 пр., 4 ил.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Эта заявка имеет приоритет по Предварительной заявке на патент США №61/181,955, которая приводится здесь для ссылки во всей ее целостности.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область техники, к которой относится изобретение
[0002] Настоящее описание относится к фармацевтически полезным оксазолидинонсодержащим димерным соединениям, композициям и способам их получения и применения для лечения и профилактики заболеваний у млекопитающих.
Описание уровня техники
[0003] Различные оксазолидинонсодержащие соединения применяют в качестве антибиотиков. Например, оксазолидинонсодержащие соединения были описаны в заявке на патент США №10/596,412 (подана 17 декабря 2004) и WO 04/048350, WO 03/022824 и WO 01/94342, которые приводятся здесь для ссылки.
[0004] Заявка на патент США №12/577,089 (поданная 9 октября 2009) и заявка на патент США №12/699,864 (поданная 3 февраля 2010) принадлежат тому же правообладателю, что и настоящая заявка, и раскрывают примеси димера фосфата, полученные в процессе получения соединений по настоящему изобретению. Неожиданно было обнаружено, что соединения, содержащие по меньшей мере два фосфата, связывающих два оксазолидинонсодержащих фрагмента, такие как димеры оксазолидинонсодержащих соединений, обладают антибактериальной активностью, подобной их диводород монофосфатному аналогу, но имеют преимущественно другую кривую высвобождения, как обсуждается в деталях ниже.
[0005] Бактериальные инфекции являются нерешенной медицинской проблемой, потому что антибактериальные лекарственные средства обычно вызывают резистентность у бактерий, против которых они используются. Следовательно, существует необходимость в новых лекарственных средствах, эффективных против патогенных бактерий для их применения в терапии и профилактике бактериальных инфекций.
[0006] В частности, необходимость существует в антибактериальных лекарственных средствах с различными фармакокинетическими свойствами, таких как лекарственные средства с медленным высвобождением, дающие возможность назначать пациенту различные графики приема в терапевтических и профилактических целях в различных клинических условиях, и также с различными физико-химическими свойствами для облегчения получения различных форм с подобными механизмами воздействия.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007] Дозированные формы и композиции, представленные здесь, соответствуют этим целям.
[0008] В некоторых аспектах дозированная форма или фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения, имеющего структурную формулу IV:
где n представляет собой неотрицательное целое число;
где каждый Z представляет собой оксазолидинон-содержащий фрагмент, обладающий антибиотической активностью in vivo при расщеплении,
где М независимо представляет собой OR1 или NR1R2;
где R1 и R2 являются независимо выбранными из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного углеводородного остатка, который может содержать один или более гетероатомов или фармацевтически приемлемый катион.
[0009] В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый Z дозированной формы или фармацевтической композиции, описанных здесь, представляет собой:
где * представляет собой точку присоединения Z к Р;
где R1a и R2b каждый независимо выбирают из Н и F, при условии, что по меньшей мере один из R1a и R2b представляет собой F, и
Het представляет собой необязательно замещенный пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один N, О или S атом.
[0010] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение в дозированной форме или композиции, описанной здесь, имеет структуру:
где М представляет собой OR1 и R1 представляет фармацевтически приемлемый катион, такой как азотсодержащий катион, например, имидазолиум катион. В некоторых аспектах этих вариантов осуществления изобретения каждый Z представляет собой:
[0011] Дозированная форма или фармацевтическая композиция могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель, дилюент или экципиент.
[0012] В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый Z в соединении в дозированной форме или фармацевтической композиции имеет R стереохимию, например, каждый Z представляет собой:
[0013] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение в дозированной форме или фармацевтической композиции представляет собой:
В некоторых аспектах Het представляет собой тетразолил.
[0014] Некоторые варианты осуществления также включают способы получения соединения в дозированной форме или фармацевтической композиции, описанной здесь, включающей стадию обработки соединения формулы Z-H фосфорилирующим агентом, таким как POCl3.
[0015] Некоторые варианты осуществления изобретения включают способы получения соединения, описанного здесь, в дозированной форме или фармацевтической композиции, включающей стадию обработки дегидрирующим агентом соединения Z-P', где Р' представляет собой моно- или диводород фосфатную группу.
[0016] Варианты осуществления изобретения также включают способы и применение для лечения бактериальной инфекции, включающие введение дозированной формы или фармацевтической композиции, описанной здесь, субъекту, нуждающемуся в лечении.
[0017] Эти и другие варианты осуществления изобретения описаны в деталях ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0018] На Фигуре 1 представлен график фармакокинетики соединения Формулы IV (как проиллюстрировано в Примере 2), при введении или перорально или внутривенно, показывающий как концентрацию пролекарства Формулы IV, так и активного антибактериального агента Формулы 1а.
[0019] На Фигуре 2 представлен график фармакокинетики соединения Формулы III (как проиллюстрировано в Примере 1) при введении или перорально или внутривенно, показывающий как концентрацию пролекарства Формулы III, так и активного антибактериального агента Формулы Ia.
[0020] На Фигуре 3 представлен график in vivo эффективности соединения TR-701 и димера Формулы IV при 24- и 48-часовых интервалах при различных уровнях доз в соответствии с Примером 5.
[0021] На Фигуре 4 представлен график эффективности соединения TR-701 и димера Формулы IV против Staphylococcus aureus (золотистого стафилококка) in vivo при 24- и 48-часовых интервалах при различных уровнях доз в соответствии с Примером 5.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0022] В некоторых вариантах осуществления изобретения представлены новые соединения пролекарства, обладающие антибиотической активностью, и фармацевтические композиции, содержащие соединения, а также способы их получения и использования. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения являются пролекарствами, которые расщепляются после введения с высвобождением активного оксазолидинонсодержащего метаболита in vivo. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет структуру Формулы IV:
где n представляет собой неотрицательное целое число;
где каждый Z представляет собой оксазолидинонсодержащий фрагмент, обладающий антибиотической активностью in vivo при расщеплении,
где М независимо представляет собой OR1 или NR1R2;
где R1 и R2 являются независимо выбранными из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного углеводородного остатка, который может содержать один или более гетероатомов или фармацевтически приемлемый катион.
[0023] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение находится в фармацевтической композиции или дозированной форме, где фармацевтическая композиция или дозированная форма содержит количество соединения для антибиотического лечения или профилактики.
[0024] В некоторых вариантах осуществления изобретения оксазолидинонсодержащий фрагмент Z имеет структуру:
где * представляет собой точку присоединения Z к Р;
где R1a и R2b каждый независимо выбирают из Н и F, при условии, что по меньшей мере один из R1a и R2b представляет собой F, и
[0025] Het представляет собой необязательно замещенный пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один N, О или S атом, такой как тетразолил или оксадиазолил.
[0026] В некоторых аспектах R1a представляет собой F и R1b представляет собой Н и Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения Z представляет собой:
[0027] В некоторых аспектах активный метаболит получают после расщепления in vivo Z фрагмента из соединений, описанных здесь. Например, активный метаболит может иметь следующую формулу:
[0028] В некоторых вариантах осуществления изобретения активное лекарственное средство Формулы I представляет собой (5R)-3-[3-фтор-4-[6-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-3-пиридинил]фенил]-5-(гидроксиметил)-2-оксазолидинон, то есть:
[0029] Эти активные соединения описаны в WO 05/058886 и патентной публикации US №20070155798, способы получения этих и родственных соединений описаны в заявке на патент США 12/577,089 (поданной 9 октября 2009), и кристаллическая форма фосфат эфира и соответствующих солей вышеуказанных соединений в заявке на патент США 12/699,864 (поданной 3 февраля 2010). Две последние заявки принадлежат тому же правообладателю, что и настоящая заявка. Каждая из ссыпок, цитированная здесь, приводится здесь для ссылки во всей их целостности.
[0030] Соединения Формулы IV могут появляться в виде примеси, вместе с другими примесями в процессе фосфорилирования активного метаболита оксазолидинонсодержащего антибиотика (например, Формулы I). Таким образом, эти «примеси» не могут рассматриваться для использования в качестве лекарственных средств. В качестве иллюстрации фосфорилирование Формулы I образует фосфат диводород моноэфир пролекарство Формулы II:
где М представлено здесь, например, соединение со следующей формулой:
[0031] Аналогично в подобной иллюстрации фосфорилирование соединения Ia (TR-700) дает фосфат диводород моноэфир Формулы IIa, [(5R)-3-{3-фтор-4-[6-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]фосфат:
[0032] Дополнительно соли Формулы II, такие как динатриевые соли Формулы IIа, могут быть также получены, например Формула IIb ниже:
[0033] Примеры примесей, которые могут получиться во время такого фосфорилирования активного метаболита оксазолидинонсодержащего антибиотика, включает соединения Формулы III (бис- соединения):
такой как фосфат моноводород диэфир (когда М=ОН), где Z представляет собой:
где * представляет собой место присоединения Z к Р.
Побочные продукты могут включать также соединение Формулы IV:
где n представляет собой неотрицательное целое число, такое как 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления изобретения n представляет собой 0 и имеет следующую формулу:
где Z является таким, как определено выше, например, дифосфат диводород диэфиром Формулы I (когда М=ОН).
[0034] В некоторых вариантах осуществления изобретения Формула IV представляет собой кислоту или производное кислоты, например соль, эфир или амид. В некоторых вариантах осуществления изобретения М представляет собой независимо OR1 или NR1R2; где R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей Н, необязательно замещенного углеводородного остатка, который может содержать один или более гетероатомов, фармацевтически приемлемый катион и положительно заряженный азотсодержащий ион. В некоторых вариантах осуществления изобретения присутствие М не может значительно нарушать антибиотическую активность активного метаболита соединения Формулы IV. Однако в некоторых вариантах осуществления изобретения присутствие М может изменять степень антибиотической активности.
[0035] В некоторых вариантах осуществления изобретения необязательный заместитель углеводородного остатка указанного выше не может значительно нарушать антибиотическую активность метаболита соединения Формулы IV. В некоторых вариантах осуществления изобретения заместитель может изменять степень антибиотической активности. Антибиотическая активность может измеряться различными способами, известными в уровне техники, на модели мышиной септицемии, описанной в Примере 5.
[0036] Как используется здесь, термин «углеводородный остаток» относится к остатку, который содержит только углерод и водород. Остаток может быть алифатическим или ароматическим, прямолинейным, циклическим, разветвленным, насыщенным или ненасыщенным. Углеводородный остаток, где указано, может содержать гетероатомы, кроме углерода и водорода в заместителе. При этом когда отдельно указано, что остаток содержит такие гетероатомы, углеводородный остаток может также содержать карбонильные группы, амино группы, гидроксильные группы и тому подобное, или содержать гетероатомы в «основной цепи» углеводородного радикала. В некоторых вариантах осуществления изобретения углеводородный остаток, содержащий 1-20 С, имеет 0-5 гетероатомов, выбранных из О, S и N.
[0037] Как используется здесь, термин «алкил», «алкенил» и «алкинил» включает линейную или разветвленную цепь и циклические моновалентные заместители. Примеры включают метил, этил, изобутил, циклогексил, циклопентилэтил, 2-пропенил, 3-бутинил и тому подобное. Обычно алкил, алкенил и алкинил заместители содержат 1-10С (алкил) или 2-10С (алкенил или алкинил), такие как 1-6C (алкил), 2-6С (алкенил или алкинил) или 3-6С циклоалкил. Гетероалкил, гетероалкенил и гетероалкинил определяют также, только они могут содержать 1-2 О, S или N гетероатома или их комбинаций в основной цепи остатка.
[0038] Как используется здесь, термин «ацил» охватывает определения алкила, алкенила, алкинила и соответствующих гетеро-форм, которые присоединены к дополнительному остатку через карбонильную группу.
[0039] «Ароматический» фрагмент относится к моноциклическому или конденсированному бициклическому фрагменту, такому как фенил или нафтил; «гетероароматический» фрагмент также относится к моноциклической или конденсированной бициклической кольцевой системе, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N. Введение гетероатома охватывает как 5-членные кольца, так и 6-членные кольца. Таким образом, типичные ароматические системы включают пиридил, пиримидил, индолил, бензимидазолил, бензотриазолил, изохинолинил, хинолинил, бензотиазолил, бензофуранил, тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетразолил, оксадиазолил и тому подобное. Любая моноциклическая или конденсированная кольцевая система, которая обладает признаками ароматичности, в смысле распределения электронов в кольцевой системе включена в это определение. Обычно кольцевая система содержит 5-12 атомов в кольце.
[0040] Подобным образом «аралкил» и «гетероарилалкил» относится к ароматической или гетероароматической системам, которые присоединены к другому остатку через углеродную цепь, включая замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные, углеродные цепи, обычно из 1-6 С. Эти углеродные цепи могут также содержать карбонильную группу, что делает их способными предоставить заместители ацильного фрагмента.
[0041] Необязательные заместители могут быть выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, алкенила, алкинила, арила, N-арил, NH-ароил, гало, OR, NR2, SR, -OOCR, -NROCR, RCO, -COOR, -CONR2, SO2NR2, CN, CF3 и NO2, где каждый R представляет собой независимо Н или алкил (1-4С).
[0042] В некоторых вариантах осуществления изобретения М=OR1, R1 может быть Н или катионом металла, таким как катион щелочного металла или катионом щелочноземельного металла. В некоторых вариантах осуществления изобретения катион металла представляет собой натрий, кальций, калий, магний, алюминий, цинк или катион лития.
[0043] В некоторых вариантах осуществления изобретения, где М=OR1, R1 может представлять собой положительно заряженную азотсодержащую группу, которая образует соль с отрицательно заряженным кислородом Формулы IV, такой как аммоний и четвертичные или положительно заряженные соли имидазола, N-метилглюкамина, холина, пиперазина, трометамина, диэтиламино, 4-фенилциклогексиламина или бензатина. В этом контексте «четвертичный» относится к атому азота, имеющему четыре связи и таким образом имеющему чистый положительный заряд, такой как азот с четырьмя группами или связями, например один с двойной связью. В некоторых вариантах осуществления изобретения группы могут представлять собой один или более водородов. В некоторых вариантах осуществления изобретения М представляет собой O-имидазолиевую соль, то есть -О- .
[0044) Фармацевтически приемлемые катионы, отличительные черты которых хорошо известны из уровня техники, представлены в Р.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002, и L.D.Bighley, S.M.Berge, D.C.Monkhouse, in "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology'. Eds. J.Swarbrick and J.C.Boylan, Vol.13, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong 1995, pp.453-499.
[0045] В некоторых аспектах соединение не является димером, описанным в заявке на патент США №12/577,089 (подана 9 октября, 2009), который имеет следующую структуру или является фармацевтически приемлемой солью димера:
где R1a и R1b каждый независимо может быть выбран из Н и F, при условии, что по меньшей мере один из R1a и R1b не является F.
[0046] Het представляет собой необязательно замещенный пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом N, О или S, например тетразолил или оксадиазолил.
[0047] В некоторых аспектах соединение не является димером, описанным в заявке на патент США №12/699,864 (подана 3 февраля, 2010), то есть:
[0049] Соединения Формулы IV могут быть получены множеством способов, включающих фосфорилирование активного метаболита оксазолидинон-содержащего антибиотика, например, соединения Формулы I. Когда реакция фосфорилирования проводится с двумя или более эквивалентами активного метаболита, такого как соединение Формулы I, образование бис-эфиров, таких как соединение Формулы III, является благоприятным. Однако в некоторых вариантах осуществления изобретения бис-эфиры являются неэффективными антибиотическими агентами, демонстрирующими, что не все фосфатсодержащие соединения являются эффективными. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения менее двух эквивалентов активного метаболита, такого как соединение Формулы I, используется. Способы фосфорилирования обычно охватывают применение электрофильного фосфор (V) содержащего соединения, такого как оксихлорид фосфора POCl3 или фосфата в присутствии дегидратирующих агентов, таких как карбодиимид, но другие способы могут быть использованы. Например, соединения Формулы IV могут быть получены путем трансэтерификации фосфатсодержащего эфира, такого как дифосфат-эфир, с активным метаболитом, таким как соединение формулы I. Такие реакции трансэтерификации хорошо известны. Подобным образом соединения Формулы IV могут быть получены с высоким выходом из оксазолидинонсодержащих фосфатов, таких как монофосфат Формулы II, обработкой с дегидратирующим агентом, таким как карбонилдимидазол (CDI).
[0050] В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединения Формулы IV имеют ценность в виде водорастворимых пролекарств антибактериальных агентов оксазолидинонсодержащих антибиотиков, таких как соединения Формулы I. В некоторых вариантах осуществления изобретения фосфатные димеры Формулы IV имеют более длинное время полужизни in vivo, чем оксазолидинонсодержащие фосфаты, такие как монофосфат Формулы II. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления изобретения соединения Формулы IV высвобождают активные метаболиты (например, Формулы I) за более длительный период, что продляет in vivo время полужизни антибактериального агента. Более длительное время полужизни увеличивает период в течение которого активное соединение остается выше минимальной ингибиторной концентрации (MIC), и таким образом улучшается эффективность более низкой дозы лекарства. Более длительное время полужизни также снижает максимальную концентрацию, Cmax, некоторых вариантов реализации антибактериального средства, снижая, таким образом, побочные эффекты, где Сmax представляет собой фармакодинамический фактор.
[0051] Специалист в данной области поймет, что множество пролекарств, солей, гидратов, сольватов и полиморфов может быть получено из соединений, представленных здесь, и что различные замещенные изотопами варианты (например, через замещение водорода на дейтерий, углерода на 13С, азота на 15N или фосфора на 32Р) могут быть также легко получены. Подразумевается, что все такие производные входят в объем притязаний по данной заявке.
[0052] В другом аспекте настоящее описание относится к фармацевтической композиции, содержащей один или более физиологически приемлемых поверхностно-активных агентов, дополнительных носителей, дилюентов, экципиентов, сглаживающих агентов, суспензионных агентов, пленкообразующих агентов и вспомогательных агентов для формирования покрытия или их комбинации и композиции, описанной здесь. Приемлемые дополнительные носители или дилюенты для терапевтического использования хорошо известны в фармацевтической области и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), который приводится здесь для ссылки во всей его целостности. Консерванты, стабилизаторы, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы и тому подобное могут быть представлены в фармацевтической композиции. Например, бензоат натрия, аскорбиновая кислота и эфиры п-гидроксибензойной кислоты могут быть добавлены в качестве консервантов. Дополнительно антиоксиданты и суспендирующие агенты могут быть использованы. В различных вариантах осуществления изобретения спирты, эфиры, сульфатные алифатические спирты и тому подобные могут быть использованы в качестве поверхностно-активных агентов; сахароза, глюкоза, лактоза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, кристаллическая целлюлоза, маннитол, светлый безводный силикат, алюминат натрия, метасиликат алюминат магния, синтетический силикат алюминия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, гидрофосфат кальция, кальций карбоксиметил целлюлоза и тому подобное может быть использовано в качестве экципиентов; стеарат магния, тальк, гидрогенизированное масло и тому подобное могут быть использованы в качестве сглаживающих агентов; кокосовое масло, оливковое масло; кунжутное масло, арахисовое масло, соевое масло могут быть использованы в качестве суспензионных агентов или лубрикантов; фталат ацетат целлюлозы в качестве производного углевода, такого как целлюлоза или сахар или метилацетат - метакрилат сополимера в качестве производного поливинила могут быть использованы в качестве суспензионных агентов и пластификаторы, такие как эфир фталаты и тому подобное могут быть использованы в качестве суспензионных агентов.
[0053] Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси соединения, описанного здесь, с другими химическими компонентами, такими как дилюенты или дополнительные носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Многочисленные техники введения фармацевтической композиции существуют в уровне техники, без ограничения к ним относятся пероральный, инъекционный, аэрозольный, парентеральный и местные способы введения. Фармацевтические композиции могут быть получены взаимодействием диводород фосфата свободной кислоты с неорганическим или органическим основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид магния. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений (например, полученные in situ во время получения формы для внутривенного введения) представлены.
[0054] Термин «носитель» относится к химическому соединению, которое облегчает введение соединения в клетки или ткани.
[0055] Термин «дилюент» относится к химическому соединению, разбавленному водой, которая будет растворять композицию, а также стабилизировать биологически активную форму соединения. Соли, растворенные в буферных растворах, используются в качестве дилюентов в уровне техники. Одним часто используемым буферным раствором является фосфатный буферный солевой раствор, потому что он имитирует солевой состав человеческой крови. Поскольку буферные соли могут контролировать рН раствора при низких концентрациях, буферный дилюент редко изменяет биологическую активность соединения. Как используется здесь, «эксципиент» относится к инертному веществу, которое добавляют к композиции для придания ей следующих свойств, без ограничения, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, смазки, дезинтегрирующей способности и так далее. «Дилюент» представляет собой вид эксципиента.
[0056] Термин «физиологически приемлемый» относится к носителю или дилюенту, который не затрагивает биологическую активность и свойства соединения.
[0057] Фармацевтическая композиция, описанная здесь, может быть введена пациенту сама по себе, или в составе фармацевтических композиций, где они смешиваются с другими активными ингредиентами в виде комбинированной терапии или подходящих носителей или эксципиентов. В некоторых вариантах осуществления изобретения дозированная форма включает формы, в которых соединение вводится само по себе. Дополнительно дозированная форма может включать фармацевтическую композицию. В любом случае дозированная форма может содержать достаточное количество димера соединения для лечения бактериальной инфекции, как части конкретного протокола по введению лекарства, что понятно специалисту в данной области. Техники создания и введения соединений по настоящему изобретению могут быть обнаружены в источнике "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18 издание, 1990.
[0058] Подходящие способы введения могут включать, например, пероральный, ректальный, введение через слизистую оболочку, локальный или интестинальный способ; парентеральную доставку, включая внутримышечную, внутривенную, интрамедуллярную инъекцию, также интратекальную, прямую интравентрикулярную, интраперитонеальную, интраназальную или внутриглазную инъекцию. Соединение может быть введено в виде дозированной формы с продолжительным или контролируемым высвобождением, включая инъекцию веществ замедленного всасывания, осмотические насосы, таблетки, трансдермальные (включая электротранспорт) участки и тому подобное, для пролонгированного и/или временного импульсного введения с заранее определенной скоростью.
[0059] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены известным способом, например, с помощью обычного перемешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульсификации, капсулирования или таблетирования.
[0060] Фармацевтические композиции могут быть получены обычным способом, используя один или несколько физиологически приемлемых носителей, включающие экципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают подготовку активных соединений для включения в форму, которая может быть использована фармацевтически. Состав зависит от выбранного способа введения. Любая из хорошо известных техник, дилюентов, носителей и эксципиентов могжет быть использована в качестве подходящих и понятных, например, указанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, смотреть выше.
[0061] Инъецируемые вещества могут быть получены в обычных формах или в виде жидких растворов или суспензий, твердых формах, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости до инъекции или в виде эмульсий. Подходящие эксципиенты представляют собой, например, воду, солевой раствор, декстрозу, маннитол, лактозу, лецитин, альбумин, глютамат натрия, гидрохлорид цистеина и тому подобное. Дополнительно, если желательно, инъецируемые фармацевтические композиции могут содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажняющие агенты, рН буферные агенты и тому подобное. Физиологически совместимые буферы включают, без ограничения, раствор Хэнкса (Hanks), раствор Ринджера (Ringer) или физиологического солевого раствора. Если желательно, абсорбция, улучшающая изготовление, может быть использована.
[0062] Для введение через слизистую оболочку, проникающие агенты, необходимые для проникновения через барьер, могут быть использованы в формах.
[0063] Фармацевтические формы для парентерального введения, например, с помощью болюсной инъекции или непрерывным вливанием, включает водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Дополнительно, суспензии активных соединений могут быть получены в виде подходящих масляных инъекционных суспензий. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, сорбитол или декстран. Необязательно суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые увеличивают растворимость соединений, позволяющих получить высококонцентрированные растворы. Составы для инъекций могут быть представлены в единичной дозированной форме, например в ампулах или контейнерах, содержащих несколько доз, с добавлением консерванта. Композиции могут содержать такие формы в виде суспензий, растворов или эмульсий в масляном или водном наполнителе, и могут содержать агенты для получения состава, например суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно перед применением активный ингредиент может быть в виде порошка для получения лекарственной формы с подходящим наполнителем, например стерильной апирогенной водой.
[0064] Для перорального введения композиция может быть составлена комбинированием представляющей интерес композиции и фармацевтически приемлемых носителей, хорошо известных из уровня техники. Такие носители могут быть использованы дополнительно к катионному полимерному носителю, что дает возможность приготовить композиции по изобретению в виде таблеток, пилюль, драже, жидкостей, гелей, сиропов, суспензий и тому подобных для перорального приема пациентами, нуждающимися в лечении. Фармацевтические формы для перорального использования могут быть получены комбинированием активных соединений с твердым экципиентом, необязательным измельчением полученной смеси, и обработкой смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если желательно, получение таблеток или ядрышек драже. Подходящие эксципиенты представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннитол или сорбитол; целлюлозные формы, такие как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (PVP), например Povidone. Если желательно, дезинтегрирующие агенты могут быть добавлены, такие как кросс-сшитый поливинилпирролидон (например, Crospovidone), агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Ядрышки драже покрываются подходящей оболочкой. Для этой цели концентрированные растворы сахаров могут быть использованы, которые необязательно содержат гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополь гель, полиэтиленгликоль, и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут быть добавлены к оболочке таблеток или драже для идентификации или для характеристики различных комбинаций доз активных соединений.
[0065] Фармацевтические формы, которые могут быть использованы перорально, включают push-fit капсулы (твердые капсулы из двух частей), выполненные из желатина, а также мягкие, герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерол или сорбитол. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующим веществом, таким как крахмалы и/или лубриканты, такие как тальк или стеарат магния и необязательно стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкие парафины или жидкие полиэтиленгликоли. Дополнительно стабилизаторы могут быть добавлены. Все составы для перорального введения должны быть в дозировке, подходящей для такого введения.
[0066] Для буккального введения композиции могут быть выполнены в форме таблеток или пастилок обычным способом.
[0067] Для введения ингаляцией композиция может быть обычным образом доставлена в форме аэрозоля из баллончика под давлением или распылителя, с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, углекислого газа или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением дозированная единица может быть определена присутствием клапана для доставки фиксированного количества. Капсулы и картриджи, например, из желатина для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать порошковую смесь соединения и подходящей основы, например лактоза или крахмал.
[0068] Также описываемые здесь различные фармацевтические композиции включают хорошо известные в фармацевтической области интраокулярную, интраназальную и интрааурикулярную доставку. Подходящие проникающие агенты для этого применения хорошо известны из уровня техники. Такие подходящие фармацевтические формы чаще всего и предпочтительнее составляют, чтобы они были стерильные, изотонические и буферные для стабильности и комфорта. Фармацевтические композиции для интраназальной доставки могут также включать капли и спреи, часто подготовленные для имитации назальной секреции для того, чтобы гарантировать поддержание нормального цилиарного действия. Как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), который приводится здесь для ссылки во всей его целостности и хорошо известен специалистам в данной области, подходящие фармацевтические формы являются чаще всего и предпочтительнее всего изотоническими, буферными для сохранения рН 5.5-6.5, и наиболее часто и предпочтительно содержат антимикробные консерванты и соответствующие стабилизаторы лекарственных средств. Фармацевтические формы для интрааурикулярной доставки включают суспензии и мази для местного применения в ухе. Наиболее распространенными растворителями для таких ушных форм являются глицерин и вода.
[0069] Композиции могут также представлять собой ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающая клизма, например, содержащая обычную основу для суппозитория, такую как масло какао или другие глицериды.
[0070] Дополнительно к формам, описанным предварительно, композиции могут быть также составлены в виде форм с веществами замедленного всасывания. Такие долго действующие формы могут быть введены имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. При этом, например, соединения могут быть смешаны с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионобменными смолами или труднорастворимыми производными, например в виде труднорастворимой соли.
[0071] Для гидрофобных соединений подходящий фармацевтический носитель может представлять собой систему сорастворителей, содержащую бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество (ПАВ), водорастворимый органический полимер и водную фазу. Распространенная система представляет собой систему сорастворителей VPD, которая содержит раствор 3% вес/объем бензилового спирта, 8% вес/объем неполярного ПАВ POLYSORBATE 80™ и 65% вес/объем полиэтиленгликоля 300, доведенных до объема абсолютным этанолом. Естественно, пропорции системы сорастворителей могут значительно изменяться без нарушения характеристик их растворимости и токсичности. Более того, идентичность компонентов сорастворителей может изменяться: например, другие низкотоксичные ПАВ могут использоваться вместо POLYSORBATE 80™; количество полиэтиленгликоля может изменяться; другие биосовместимые полимеры могут заменить полиэтиленгликоль, например поливинилпирролидон и другие сахара или полисахариды могут заменить декстрозу.
[0072] Способы лечения бактериальных инфекций могут включать введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного здесь. Лечение бактериальной инфекции может также включать профилактическое введение терапевтических соединений для предотвращения инфекции или распространения инфекции у пациента при неминуемом риске, например у пациента, только что перенесшего хирургическое вмешательство, или у пациента с ослабленным иммунитетом или у пациента в зоне риска, если соединение не было введено. Соединения демонстрируют ингибиторную активность против широкого спектра бактерий, против метициллин резистентной Staphylococcus aureus (MRSA) и ванкомицин резистентной Enterococci (VRE) и имеют относительную антибиотическую активность с относительно низкой концентрацией или in vivo. Также соединения по настоящему изобретению могут проявлять потенциально антибактериальную активность против различных человеческих и животных патогенов, включая грамположительные бактерии, такие как Staphylococi, Enterococci и Streptococi, анаэробные микроорганизмы, такие как бактериоды и Clostridia, и кислотостойкие микроорганизмы, такие как Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium avium. В одном варианте осуществления изобретения бактериальная инфекция, которая может быть подвергнута лечению или состояние пациента с этой инфекцией может быть улучшено, представляет собой MRSA.
[0073] Композиции или фармацевтические композиции, описанные здесь, могут быть введены пациенту без каких-либо подходящих средств. Примеры, не ограничивающие объем притязаний, включают, среди прочего, (а) введение через пероральные способы, когда вводится капсула, таблетка, гранула, спрей, сироп или другие такие формы; (b) введение не пероральными способами, такие как ректальный, вагинальный, интрауретральный, интраокулярный, интраназальный или интрааурикулярный, где вводится водная суспензия или масляная форма или тому подобное или капли, спрей, суппозиторий, бальзам, мазь или тому подобное; (с) введение через инъекцию, подкожно, интраперитонеально (внутрибрюшинно), внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, интраорбитально, внутрисуставно, интраспинально, интрастернально или тому подобное, включая доставку инфузионным насосом; также (d) локальное введение; как понятно специалисту в данной области для приведения активного соединения в контакт с живой тканью.
[0074] Фармацевтические композиции, подходящие для введения, включают композиции, где активные ингредиенты присутствуют в количестве эффективном для достижения заявленного назначения. В некоторых вариантах осуществления изобретения терапевтически эффективное количество соединения - это количество, эффективное для лечения бактериальной инфекции, например, у млекопитающего (человека). Терапевтически эффективное количество соединений, описанное здесь и необходимое в качестве дозы, будет зависеть от способа введения, вида животного, включая человека, которое необходимо подвергнуть лечению, и физических характеристик конкретного рассматриваемого животного. Дозировка может быть подобрана для достижения желаемого эффекта, но она также будет зависеть от таких факторов, как вес, диета, параллельный медицинский курс и другие факторы, которые специалист в данной области легко выявит. В частности, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное для предотвращения или облегчения симптомов заболевания или улучшения состояния или продления жизни пациента. Определение терапевтически эффективного количества находится в рамках возможностей специалиста в данной области, в частности в свете детального описания, представленного здесь.
[0075] Как очевидно специалисту в данной области, полезная in vivo доза для введения и конкретный режим введения будут изменяться в зависимости от возраста, веса и вида млекопитающих, конкретных используемых соединений и конкретного назначения, для которого эти соединения используются. Определение уровня эффективной дозы, необходимой для достижения желаемого результата, может быть осуществлено специалистом в данной области, используя обычные фармакологические способы. Обычно клинические испытания на человеке начинают с низким уровнем доз, с постепенным увеличением до достижения желаемого эффекта. Альтернативно приемлемые исследования in vivo могут быть использованы для установления полезных доз и способов введения композиций, идентифицируемых настоящими методами, используя установленные фармакологические методы.
[0076] У животных (не человека) испытания потенциальных продуктов осуществляют с дозами более высокого уровня, с постепенным снижением доз до уровня, до тех пор, пока желаемый эффект больше не будет достигаться, а противоположный эффект не исчезнет. Дозировка может изменяться достаточно широко, в зависимости от желаемых эффектов и терапевтического назначения. Обычно дозировки могут быть равны приблизительно 10 микрограмм/кг до приблизительно 100 мг/кг веса тела, предпочтительно 100 микрограмм/кг до приблизительно 10 мг/кг веса тела. Дозировки могут быть основаны и рассчитаны исходя из площади поверхности пациента, что понятно специалисту в данной области.
[0077] Точная форма, способ введения и дозировка фармацевтической композиции по настоящему изобретению может быть выбрана индивидуальным медицинским специалистом с точки зрения состояния пациента. (См., например, Fingl и другие, 1975, в "The Pharmacological Basis of Therapeutics", которая приводится здесь для ссылки во всей ее целостности, с конкретной отсылкой на Главу 1, страницу 1). Обычно диапазон доз композиции, вводимой пациенту, может составлять приблизительно от 0.5 до 1000 мг/кг веса тела пациента. Дозировка может быть единичной или представлять собой серию из двух или более приемов в течение одного или более дней, как необходимо пациенту. В случае, когда дозировка для человека была установлена, по меньшей мере, для некоторого состояния, настоящее изобретение будет использовать те же самые дозы или дозы, которые составляют от 0.1% до приблизительно 500%, более предпочтительно от 25% до 250% установленной человеческой дозы. Там, где доза для человека не установлена, поскольку бывает случаи новых фармацевтических композиций, подходящая человеческая дозировка может быть подобрана от ED50 или ID50 значений или других подходящих значений, выведенных из in vitro или in vivo исследований, как определено исследованиями токсичности и эффективности у животных.
[0078] Необходимо отметить, что практикующий врач знает, как и когда прекратить, прервать или изменить лечение из-за токсичности или дисфункции органов. Наоборот практикующий врач также будет знать, как изменить лечение до более высокого уровня доз, если клинический ответ не является ожидаемым (исключая токсичность). Величина вводимой дозы будет изменяться в зависимости от серьезности состояния больного и способа введения. Серьезность состояния может, например, быть оценена частично, стандартными прогностическими методами оценки. Доза и возможно частота доз будут также изменяться согласно возрасту, весу тела и отклику индивидуального пациента. Программа, сравнимая с обсуждаемой выше, может быть использована в ветеринарии.
[0079] Хотя точная дозировка будет определена только в зависимости от конкретного лекарственного средства, в большинстве случаев некоторые общие правила, касающиеся дозировки, могут быть сформулированы. Режим ежедневного приема для взрослого пациента может представлять, например, пероральную дозу приблизительно от 0.1 мг - 2000 мг каждого активного ингредиента, предпочтительно от 1 мг до 500 мг, например от 5 до 200 мг. В других вариантах осуществления изобретения внутривенная, подкожная или внутримышечная доза каждого активного ингредиента составляет приблизительно от 0.01 мг - 100 мг, предпочтительно от 0.1 мг до 60 мг, например, от 1 до 40 мг. В случаях введения фармацевтически приемлемой соли дозировки могут быть рассчитаны для свободного основания. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция вводится от 1 до 4 раз в день. Альтернативно композиции по изобретению могут быть введены непрерывным внутривенным вливанием, предпочтительно с дозой каждого активного ингредиента до 1000 мг в день. Как понятно специалисту в данной области, в некоторых ситуациях необходимо ввести соединения, описанные здесь, в количествах, которые превышают или даже значительно превышают указанный выше, предпочтительный диапазон доз для того, чтобы эффективно и интенсивно вылечить конкретное заболевание или инфекцию. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения будут вводиться в течение периода непрерывной терапии, например в течение недели или более или месяцев или лет.
[0080] Количество и интервал могут быть подобраны индивидуально для обеспечения уровней плазмы активного фрагмента, которые являются достаточными для поддержания модулирующих эффектов или минимальной эффективной концентрации (МЕС). МЕС будет изменяться для каждого соединения, но может быть оценена на основании данных in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЕС, будут зависеть от индивидуальных характеристик и способа введения. Однако ВЭЖХ исследования или биоисследования могут быть использованы для определения концентраций в плазме.
[0081] Диапазон доз может быть также определен, используя значение МЕС. Композиции должны быть введены, используя режим, который поддерживает уровни в плазме выше МЕС в течение 10-90% времени, предпочтительно между 30-90% и наиболее предпочтительно 50-90%.
[0082] В случаях местного введения или селективного потребления эффективная локальная концентрация лекарственного средства может не относиться к концентрации в плазме.
[0083] Количество введенной композиции может зависеть от пациента, от веса пациента, серьезности инфекции, способа введения и назначения, предписанного врачом.
[0084] Композиции, описанные здесь, могут быть оценены на эффективность и токсичность, используя известные способы. Например, токсикология соединения может быть установлена определением in vitro токсичности по отношению к клеточной линии, например, млекопитающего или предпочтительно человека. Результаты таких исследований часто прогнозируют токсичность у животных, таких как млекопитающие или, в частности, у человека. Альтернативно токсичность конкретных соединений на животной модели, такой как мыши, крысы, кролики или обезьяны, может быть определена, используя известные способы. Эффективность конкретного соединения может быть установлена, используя различные признанные способы, такие как in vitro способы, животные модели или клинические исследования на человеке. Признанные in vitro модели существуют почти для каждого класса состояний. Подобным образом приемлемые животные модели могут быть использованы для установления эффективности химических соединений для лечения таких состояний. При выборе модели для определения эффективности специалист сможет руководствоваться состоянием уровня техники для выбора соответствующей модели, дозы и способа введения, режима. Конечно, клинические испытания на человеке могут быть использованы для определения эффективности соединения на человеке.
[0085] Композиции, если желательно, могут быть представлены в упаковке или дозаторе, который может содержать одну или более дозированную форму с активным ингредиентом. Упаковка может содержать, например, металлическую или пластиковую фольгу, например блистерная упаковка. Упаковка или дозатор может содержать инструкцию по введению. Упаковка или дозатор может также содержать уведомление, связанное с контейнером в форме, предписанной правительственным агентством, регулирующим производство, использование или продажу лекарственного средства, это уведомление отражает одобрение формы лекарственного средства для введения человеку или его применение в ветеринарии. Такое уведомление, например, может быть маркировкой, одобренной Администрацией США по надзору в сфере лекарств и пищевых продуктов или одобренным продуктом вкладышем. Композиции, содержащие соединение по изобретению, с совместимым фармацевтическим носителем могут быть также получены, помещены в соответствующий контейнер и маркировка для лечения указанного состояния должна быть нанесена.
[0086] В некоторых вариантах осуществления изобретения в фармацевтической промышленности считается стандартной практикой использовать преимущественно чистый материал при получении фармацевтических композиций. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения «преимущественно чистый» относится к степени чистоты, требуемой для получения лекарственных форм, которые могут включать, например, небольшое количество аморфного материала или другого материала, где материал еще может достигать значительной степени текучести, отсутствию гигроскопичности и чистоты, подходящей для фармацевтического применения. В некоторых вариантах осуществления изобретения преимущественно чистое соединение содержит, по меньшей мере, около 96% соединения по весу, например, по меньшей мере, 96.1%, 96.2%, 96.3%, 96.4%, 96.5%, 96.6%, 96.7%, 96.8%, 96.9%, 97%, 97.1%, 97.2%, 97.3%, 97.4%, 97.5%, 97.6%, 97.7%, 97.8%, 97.9%, 98%, 98.1%, 98.2%, 98.3%, 98.4%, 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9% или 100% соединения.
[0087] Термины "приблизительно, "около" и "по существу" при их использовании здесь для указания количества, близкого к заявляемому, при котором все еще выполняется желаемая функция или достигается желаемый результат. Например, термины "приблизительно, "около" и "по существу" могут относиться к количеству, которое отличается от заявляемого значения в пределах менее 10%, менее 5%, менее 1%, менее 0.1% и менее 0.01%.
Примеры
Пример 1. Получение фосфат моноводород диэфира, Формула III
[0088] В этом и следующих примерах «Формула III» относится к соединению, где Z представляет собой: и М=ОН.
[0089] В 1-литровую, трехгорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, входным/выходным отверстиями для азота и термопарой было загружено соединение Формулы Ia, представленной ниже (16.0 г, 0.0499 моль), ТГФ (320 мл, 20 объемов) и Et3N (21.9 г, 0.216 моль, 5.0 эквивалентов):
[0090] POCl3 (3.31 г, 0.0216 моль, 0.5 эквивалентов) был по каплям добавлен через шприц за 5 минут. Температура реакции поддерживалась ниже 25°С. Смесь была оставлена на 16 часов при комнатной температуре, затем ВЭЖХ анализ (XBridge, С18) показал, что реакция завершена. Реакционный сосуд был затем погружен на ледяную баню, 500-мл капельная воронка с 320 мл Н2О была присоединена к реакционному сосуду. Когда температура реакции достигла 2.7°С, H2O была по каплям добавлена за 30 минут. Температура реакции поддерживалась ниже 10°С. По завершению добавления H2O ледяная баня была убрана и смесь оставлена на 3 часа. Раствор был перенесен в 2-литровую круглодонную колбу и сконцентрирован при пониженном давлении на роторном испарителе. После удаления большинства ТГФ из раствора водная смесь была экстрагирована 5 1-литровыми порциями CH2C2:MeOH (9:1). Слои CH2Cl2 были объединены и сконцентрированы до темного масла. Этот материал был очищен на 200 г силикагеля, элюент 10% MeOH/CH2Cl2 до 20% 2 н. NH] в MeOH/CH2Cl2. Фракции, содержащие больше всего бис-эфира (оценено с помощью ТСХ Rf=0.3 элюент 20% 2 н. NH] в MeOH/CH2Cl2), были объединены и сконцентрированы при пониженном давлении на роторном испарителе, в результате образовался белый осадок. Колба, содержащая суспензию, была снята с роторного испарителя и снабжена магнитной мешалкой, затем оставлена перемешиваться с охлаждением до комнатной температуры за 3 часа, за это время суспензия загустела. Осадок был отфильтрован и высушен в вакуумной печи при 45°С в течение 16 часов с получением 3.55 г бис-эфира в виде серовато-белого твердого вещества (20% выход). ВЭЖХ анализ (Способ А): 99.0% (AUC), tR=16.3 мин. Эта реакция была повторена и объединенные партии соединения Формулы III (6.7 г) были суспендированы в 100 мл МеОН (15 объемов). Суспензия была нагрета до 40°С в течение 30 минут и затем оставлена охлаждаться до комнатной температуры за 1 час. Серовато-белый твердый остаток был отфильтрован и высушен в вакуумной печи при 40°С за 16 часов с получением 6.15 г соединения Формулы III (92% выход). 1Н ЯМР нализ продукта соответствовал заявленной структуре. ВЭЖХ анализ (Способ А): 99.0% (AUC), tR=16.3 мин.
Пример 2. Получение диэфира диводород фосфата, Формула IV
[0091] В Примерах 2-5 «Формула IV» относится к соединению, где Z представляет собой: , n=0 и М=O-имидазолиум соль.
[0092] В 250-мл трехгорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, входным/выходным отверстиями для азота и термопарой было загружено соединение Формулы IIа, представленное ниже (5.0 г, 11.1 ммоль), карбонилдиимидазол (890 мг, 5.55 ммоль, 0.5 эквивалентов) и ДМФА (100 мл, 20 объемов):
[0093] Суспензия была нагрета при 50°С и выдержана при этой температуре в течение 4 часов, в этой точке ВЭЖХ анализ (XBridge, С 18) показал, что реакция завершена. Реакционная смесь была отфильтрована при 50°С и высушена в вакуумной печи при 50°С в течение 24 часов с получением 5.15 г имидазолиум соли (то есть соединение Формулы IV) в виде серовато-белого твердого осадка (98% выход). 1Н ЯМР анализ продукта соответствует заявленной структуре. ВЭЖХ анализ (Способ А): 94.5% (AUC), tR=14.6 мин (см. табл. 1):
Таблица 1 | |||
Способ A (Waters XBridge С18 Колонка) | |||
Время (мин) | Скорость (мл/мин) | %А | %В |
0.0 | 1.0 | 98.0 | 2.0 |
15.0 | 1.0 | 5.0 | 95.0 |
25.0 | 1.0 | 5.0 | 95.0 |
27.0 | 1.0 | 98.0 | 2.0 |
30.0 | 1.0 | 98.0 | 2.0 |
А = 87% 25 мМ раствора бикарбоната аммония в воде/13% ацетонитрила В = Ацетонитрил Длина волны = 300 нм |
Пример 3. Фармакокинетические исследования
[0094] Женские особи Balb/c (лабораторные белые) мышей, 6-7 недельного возраста (~20 г) были случайным образом разделены на группы из трех животных. Фармакокинетика каждого из тестируемых соединений была оценена. Тестируемые соединения (10 мг/кг) были введены через хвостовую вену или перорально изучаемым мышам. Кровь была отобрана через пункцию сердца на 5 (только для внутривенно введенных соединений), 15, 30 минуте и 1, 4, 6, 8, 12 и 24 часе (n=3 в каждый момент времени). Концентрация в плазме каждого из соединений Формулы Ia, III (как определено в Примере 1), и IV (как определено в Примере 2) была проанализирована путем использования утвержденного ВЭЖХ/УФ метода. Данные представлены на Фигуре 1 и Фигуре 2 (см. табл. 1-4):
Таблица 2 | ||||||||||||||
Фармакокинетические данные как для пролекарств, так и для активных компонентов, когда пролекарства Формулы IV (как определено в Примере 2) и Формуле III (как определено в Примере 1) введены мышам | ||||||||||||||
Введенное соединение | Измеряемое соединение | Rsq | τ 1/2 (ч) | Tmax (ч) | Cmax (мкг/мл) | AUC0-24h (мкг ч/мл) | Vzobs (L/кг) | CLobs (L/ч/кг) | ||||||
внутривенно Формула IV 10 мг/кг | Формула IV | 1.00 | 0.77 | 0.08 | 4.30 | 7.00 | 1.53 | 1.39 | ||||||
внутривенно Формула IV 10 мг/кг | Формула Ia | 0.97 | 3.74 | 4.00 | 4.06 | 36.40 | 1.46 | 0.27 | ||||||
Перорально Формула IV 10 мг/кг | Формула Ia | 0.99 | 3.89 | 6.00 | 1.70 | 18.3 | 3.01 | 0.54 | ||||||
внутривенно Формула III 10 Ю мг/кг | Формула III | 0.93 | 3.05 | 0.08 | 5.79 | 1.14 | 33.43 | 7.61 | ||||||
внутривенно Формула III 10 10 мг/кг | Формула Ia | 0.58 | 12.04 | 4.00 | 0.17 | 1.16 | 48.65 | 2.80 | ||||||
Таблица 3 | ||||||||||||||
Фармакокинетические данные как для пролекарств родственной Формулы IV (как определено в Примере 2). так и для активного антибактериального агента Формулы Ia, когда соединение Формулы IV вводят или перорально или внутривенно в количестве 10 мг/кг (все концентрации в нг/мл). | ||||||||||||||
Время (час) | Пероральный способ Формула Ia конц. | Пероральный способ Формула IV конц. | Внутривенный способ Формула Ia конц. | Внутривенный способ Формула IV конц. | ||||||||||
0.08 | ND | ND | 984.41 | 4300 | ||||||||||
0.25 | 381.22 | ND | 1439.02 | 1515 | ||||||||||
0.5 | 821.29 | ND | 1588.67 | 3450 | ||||||||||
1 | 1053.56 | ND | 2692.21 | 2661 | ||||||||||
4 | 1520.58 | ND | 4059.94 | 157 | ||||||||||
6 | 1697.18 | ND | 2341.86 | ND | ||||||||||
8 | 1029.09 | ND | 896.47 | ND | ||||||||||
12 | 667.74 | ND | 1385.48 | ND | ||||||||||
24 | 65.26 | ND | 84.06 | ND | ||||||||||
ND: Не обнаружено, потому что количество соединения ниже пределов обнаружения. | ||||||||||||||
Таблица 4 | ||||||||||||||
Фармакокинетические данные как для пролекарства родственной Формулы III (как определено в Примере 1). так и для активного антибактериального агента Формулы Ia, когда пролекарство Формулы III (как определено в Примере 1) вводят внутривенно в количестве 10 мг/кг (все концентрации в нг/мл) | ||||||||||||||
Время (ч) | Внутривенное введение Формула III конц. | Внутривенное введение Формула la конц. | ||||||||||||
0.08 | 5794.47 | 124.18 | ||||||||||||
0.25 | 749.02 | 78.46 | ||||||||||||
0.5 | 210.06 | 90.85 | ||||||||||||
1 | 81.05 | 123.76 | ||||||||||||
2 | 53.78 | 167.77 | ||||||||||||
4 | 39.49 | 174.61 | ||||||||||||
6 | ND | 131.45 | ||||||||||||
8 | ND | 138.71 | ||||||||||||
ND: Не обнаружено, потому что количество соединения ниже пределов обнаружения. |
Пример 4. Определения минимальной ингибиторной концентрации
[0095] Минимальные ингибиторные концентрации были определены микродилюцией питательной микросреды в соответствии со способами (М7-А7), одобренными Институтом Клинических и Лабораторных Стандартов (CLSI), и интерпретированы, используя Alamar Blue для визуализации клеточной жизнеспособности клетки. Дилюции каждого из соединений были протестированы против S. aureus (золотистого стафилококка) штамм Смита или S. aureus плюс 20% мышиная сыворотка (см.табл.5):
Таблица 5 | |||
MIC результаты (в мкг/мл) | |||
S. aureus Смит | S. aureus Смит + 20% мышиная сыворотка | ||
Формула IIb (TR-701) | >64 | 4 | |
Формула III (как определено в Примере 1) | >64 | >64 | |
Формула IV (как определено в Примере 2) | >64 | 32 |
Пример 5
Тест на эффективность: модель мышиной септицемии
[0096] Женские особи Balb/c (лабораторные белые) мышей, 6-7- недельного возраста (~20 г) были случайным образом разделены на группы из 10 животных. Staphylococcus ayreus штамм Смита АТСС# 13709 был культивирован в течение ночи на BHI среде (сердечно-мозговой экстракт) при 37°С. Клетки были повторно разбавлены 1:10 и оставлены расти в течение 5 часов. Инокулум, использованный для заражения мыши, был получен разведением культуры в 5% свиной желудочной слизи/фосфатно-буферном растворе до концентрации 1×106 КОЕ/мл. 100 мкл культуры/слизи было сохранено для подсчета первоначального КОЕ/мл последовательным разбавлением и выращиванием культуры. Мыши были заражены 500 мкл инокулума до введения лекарства. Лекарства были введены через 15 минут после заражения.
[0097] Мыши получили внутривенную дозу каждого из тестируемых соединений в концентрации, представленной в Таблицах 6 и 7, на основании рассчитанного среднего веса всех мышей (~20 г). 48 часов спустя после заражения количество выживших мышей было определено.
Таблица 6 | |||||
Выживание женских особей белых мышей Balb/c, внутривенное введение. 200 мкл доза соединения Формулы III (как определено в Примере 1), 10 мышей были обработаны в каждой группе. | |||||
Группа | Лечение | Концентрация, мг/кг | Концентрация, мг/м2 | 48 ч выживание | |
1 | Формула III | 10 | 0.2 | 1/10 | |
2 | Формула III | 5 | 0.1 | 1/10 | |
3 | Формула III | 2.5 | 0.05 | 0/10 | |
4 | Формула III | 1.25 | 0.025 | 1/10 | |
5 | инфекционный контроль | - | 1/10 |
[0098] Данные в Таблице 6 указывают, что соединение Формулы III является неэффективным в качестве антибиотика, потому что выжившие мыши были подобны инфекционному контролю, таким образом было продемонстрировано, что не все фосфатсодержащие соединения являются эффективными.
Таблица 7 | |||||
Выживание женских особей белых мышей Balh/c, внутривенное введение, 200 мкл доза соединения Формулы IV (как определено в Примере 2), 10 мышей были обработаны в каждой группе | |||||
Группа | Лечение | Концентрация мг/кг | Концентрация мг/м2 | 48 ч выживание | Группа |
1 | Формула IV | 10 | 0.2 | 10/10 | 10/10 |
2 | Формула IV | 5 | 0.1 | 10/10 | 10/10 |
3 | Формула IV | 2.5 | 0.05 | 8/10 | 7/10 |
4 | Формула IV | 1.25 | 0.025 | 5/10 | 2/10 |
5 | инфекционный контроль | - | 2/10 | 1/10 |
[0099] Данные, представленные в Таблице 7, показывают 100% (то есть 10/10), степень выживания спустя 24- и 48-часовой интервал при дозах 10 и 5 мг/кг. Не претендуя ни на какую теорию, можно отметить, что, видимо, присутствие дополнительного фосфата в Формуле IV увеличивает пространство между Z фрагментами в сравнении с Формулой III, позволяющей фосфатазе освободить фосфат более легко. Таким образом, ожидается, что присутствие дополнительных фосфатных групп между Z фрагментами действовало бы так же, как дифосфат.
Таблица 8 | ||||||
Сравнение выживания женских особей белых мышей Balb/c, внутривенное введение соединения Формулы IV (как определено в Примере 2) и соли динатрий фосфата Формулы Ia (TR-701), доза 200 мкл, 10 мышей были обработаны в каждой группе | ||||||
Концентрация, мг/кг | % Выживания - 10 мышей на группу | |||||
20 | 10 | 5 | 2.5 | 1.25 | инфекционный контроль | |
24 ч TR701 | 100 | 100 | 90 | 60 | 60 | |
24 ч димер | 100 | 100 | 80 | 50 | ||
0 лечение | 20 | |||||
48 ч TR701 | 100 | 100 | 90 | 40 | 50 | |
48 ч димер | 100 | 100 | 70 | 20 | ||
0 лечение 48 | 10 |
[0100] Те же процедуры были использованы, что и в описании Проверки Эффективности Примера 5. Данные в таблице 8 демонстрируют, что уровень выживания неожиданно увеличился при внутривенном введении соединения формулы IV (как определено в Примере 2) в сравнении с TR-701 (соль динатрий фосфата Формулы Ia) в количестве 5 и 2.5 мг/кг, как показано в Таблице 8.
Claims (15)
1. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения, имеющего следующую структуру:
где каждое Z представляет собой:
где * является точкой соединения Z с Р;
где М представляет собой ORl;
где Rla и Rlb независимо друг от друга выбираются из Н и F, при условии, что как
минимум одно из Rla и Rlb представляет собой F; и
где Rl представляет собой Н или фармацевтически приемлемый катион.
где каждое Z представляет собой:
где * является точкой соединения Z с Р;
где М представляет собой ORl;
где Rla и Rlb независимо друг от друга выбираются из Н и F, при условии, что как
минимум одно из Rla и Rlb представляет собой F; и
где Rl представляет собой Н или фармацевтически приемлемый катион.
2. Фармацевтическая композиция по п.. 1, в которой Rl представляет собой фармацевтически приемлемый катион.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой Rl представляет собой катион натрия.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
7. Фармацевтическая композиция по п. 5, в которой Rl представляет собой катион натрия.
8. Фармацевтическая композиция по п. 5, в которой Rl представляет собой Н.
11. Способ получения соединения в фармацевтической композиции по п. 1, включающий стадию обработки соединения, имеющего структурную формулу Z-H, фосфорилирующим агентом,
где Z-H представляет собой:
где Rla и Rlb независимо друг от друга выбираются из Н и F, при условии, что как минимум одно из Rla и Rlb представляет собой F.
где Z-H представляет собой:
где Rla и Rlb независимо друг от друга выбираются из Н и F, при условии, что как минимум одно из Rla и Rlb представляет собой F.
12. Способ получения соединения в фармацевтической композиции по п. 1, включающий стадию обработки соединения, имеющего структурную формулу Z-P′, дегидратирующим агентом, где Z-P′ представляет собой:
где Р′ представляет собой моно- или диводород фосфатную группу; и
где Rla и Rlb независимо друг от друга выбираются из Н и F, при условии, что как
минимум, одно из Rla и Rlb представляет собой F.
где Р′ представляет собой моно- или диводород фосфатную группу; и
где Rla и Rlb независимо друг от друга выбираются из Н и F, при условии, что как
минимум, одно из Rla и Rlb представляет собой F.
13. Способ по п. 11, в котором фосфорилирующий агент представляет собой РОС13.
14. Способ лечения бактериальной инфекции, включающий назначение фармацевтической композиции по п. 1 нуждающемуся в этом пациенту.
15. Способ лечения бактериальной инфекции, включающий назначение фармацевтической композиции по п. 9 нуждающемуся в этом пациенту.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18195509P | 2009-05-28 | 2009-05-28 | |
US61/181,955 | 2009-05-28 | ||
US12/787,293 US8580767B2 (en) | 2009-05-28 | 2010-05-25 | Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use |
US12/787,293 | 2010-05-25 | ||
PCT/US2010/036283 WO2010138649A1 (en) | 2009-05-28 | 2010-05-27 | Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015122032/04A Division RU2015122032A (ru) | 2009-05-28 | 2010-05-27 | Оксазолидинонсодержащие соединения, композиции и способы их использования |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011151861A RU2011151861A (ru) | 2013-07-10 |
RU2557910C2 true RU2557910C2 (ru) | 2015-07-27 |
Family
ID=42333294
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015122032/04A RU2015122032A (ru) | 2009-05-28 | 2010-05-27 | Оксазолидинонсодержащие соединения, композиции и способы их использования |
RU2011151861/15A RU2557910C2 (ru) | 2009-05-28 | 2010-05-27 | Оксазолидинонсодержащие димерные соединения, композиции и способы их получения и использования |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015122032/04A RU2015122032A (ru) | 2009-05-28 | 2010-05-27 | Оксазолидинонсодержащие соединения, композиции и способы их использования |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8580767B2 (ru) |
EP (1) | EP2435051A1 (ru) |
JP (2) | JP5785939B2 (ru) |
KR (1) | KR101745511B1 (ru) |
CN (2) | CN102497866B (ru) |
AU (1) | AU2010254039B2 (ru) |
BR (1) | BRPI1012047A2 (ru) |
CA (1) | CA2769769A1 (ru) |
IL (2) | IL216547A0 (ru) |
MX (2) | MX2011012544A (ru) |
NZ (2) | NZ620552A (ru) |
RU (2) | RU2015122032A (ru) |
WO (1) | WO2010138649A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100854211B1 (ko) | 2003-12-18 | 2008-08-26 | 동아제약주식회사 | 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물 |
WO2010042887A2 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Trius Therapeutics | Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them |
PE20120585A1 (es) | 2009-02-03 | 2012-06-13 | Trius Therapeutics | Forma cristalina del fosfato de dihidrogeno r)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il) piridin-5-il)-3-fluorofensil)-5-hidroximetil oxazolidin-2-ona |
US8580767B2 (en) | 2009-05-28 | 2013-11-12 | Trius Therapeutics, Inc. | Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use |
WO2015158202A1 (zh) * | 2014-04-18 | 2015-10-22 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 一种噁唑烷酮类抗生素的晶型及制备方法、组合物和用途 |
WO2016063246A1 (en) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form r of tedizolid phosphate |
US11452719B2 (en) | 2017-12-13 | 2022-09-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | Pharmaceutical compositions of tedizolid phosphate |
CN111825666B (zh) * | 2019-04-23 | 2024-03-08 | 上海仕谱生物科技有限公司 | 二聚或多聚体形式的突变型idh抑制剂 |
AU2021292747A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-02-23 | Akagera Medicines, Inc. | Oxazolidinone compounds, liposome compositions comprising oxazolidinone compounds and methods of use thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005058886A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-30 | Dong-A Pharm.Co.,Ltd. | Novel oxazolidinone derivatives |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU80081A1 (fr) * | 1977-08-26 | 1979-05-15 | Delalande Sa | Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique |
US4128654A (en) * | 1978-02-10 | 1978-12-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones |
US4340606A (en) | 1980-10-23 | 1982-07-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents |
FR2500450A1 (fr) * | 1981-02-25 | 1982-08-27 | Delalande Sa | Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
US4461773A (en) * | 1982-09-15 | 1984-07-24 | E. I. Dupont De Nemours And Company | P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents |
CA1320730C (en) | 1987-10-16 | 1993-07-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4948801A (en) | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
EP0610265B1 (en) | 1991-11-01 | 1996-12-27 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents |
SK283420B6 (sk) | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
DK0673370T3 (da) * | 1992-12-08 | 1998-09-07 | Upjohn Co | Troponsubstituerede phenyloxazolidinoner som antibakterielle midler |
MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
CN1046276C (zh) | 1993-11-22 | 1999-11-10 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 取代羟基乙酰基哌嗪苯基唑烷酮酯及其用途 |
GB9702213D0 (en) * | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
HUP0301562A2 (hu) | 2000-06-05 | 2003-12-29 | Dong A Pharm. Co., Ltd. | Új oxazolidinonszármazékok és eljárás ezek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
US20020115669A1 (en) * | 2000-08-31 | 2002-08-22 | Wiedeman Paul E. | Oxazolidinone chemotherapeutic agents |
ES2268011T3 (es) | 2001-04-07 | 2007-03-16 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinonas que contienen un grupo sulfonimida como antibioticos. |
US6627646B2 (en) | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
HUP0401005A3 (en) | 2001-09-11 | 2007-11-28 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone and/or isoxazoline antibacterials, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
ATE323087T1 (de) | 2001-10-25 | 2006-04-15 | Aryl substituierte oxazolidinone mit antibacterieller activität | |
NZ515881A (en) | 2001-12-03 | 2004-09-24 | New Zealand Dairy Board | Cheese flavour ingredient and method of its production |
JP2005531504A (ja) | 2002-02-28 | 2005-10-20 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化学化合物 |
KR20040087329A (ko) | 2002-02-28 | 2004-10-13 | 아스트라제네카 아베 | 3-시클릴-5-(질소-함유 5-원 고리) 메틸-옥사졸리디논유도체 및 그의 항균제로서의 용도 |
AU2003302404B2 (en) * | 2002-11-28 | 2008-06-19 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone and / or isoxazoline derivatives as antibacterial agents |
KR20050084010A (ko) | 2002-11-28 | 2005-08-26 | 아스트라제네카 아베 | 항균제로서의 옥사졸리디논 |
US7144911B2 (en) * | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7202257B2 (en) * | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
TW200500360A (en) * | 2003-03-01 | 2005-01-01 | Astrazeneca Ab | Hydroxymethyl compounds |
GB0306358D0 (en) | 2003-03-20 | 2003-04-23 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CA2529293A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
KR20060113625A (ko) | 2003-07-02 | 2006-11-02 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 시클로프로필기 치환된 옥사졸리디논 항생제 및 그의유도체 |
WO2005051933A1 (en) | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby |
WO2005061468A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-07-07 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
US20070191336A1 (en) * | 2003-12-24 | 2007-08-16 | Flynn Daniel L | Anti-inflammatory medicaments |
JP2008500318A (ja) * | 2004-05-25 | 2008-01-10 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗菌剤としての3−{4−(ピリジン−3−イル)フェニル}−5−(1h−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン |
GB0411596D0 (en) | 2004-05-25 | 2004-06-30 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
US20080064689A1 (en) * | 2004-05-25 | 2008-03-13 | Astrazeneca Ab | 3-[4-(6-Pyridin-3-Yl)-3-Phenyl] -5-(1H-1,2,3-Triazol-1-Ylmethyl)-1,3-Oxazolidin-2-Ones as Antibacterial Agents |
BRPI0511526A (pt) * | 2004-05-25 | 2007-12-26 | Astrazeneca Ab | composto, pró-droga, método para a produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto |
JP2008500319A (ja) * | 2004-05-25 | 2008-01-10 | アストラゼネカ アクチボラグ | 細菌感染症の治療のためのmao阻害剤としての3−(4−(2−ジヒドロイソオキサゾール−3−イルピリジン−5−イル)フェニル−5−トリアゾール−1−イルメチルオキサゾリジン−2−オン誘導体 |
EP1799677A1 (en) | 2004-10-08 | 2007-06-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
WO2007023507A2 (en) | 2005-06-20 | 2007-03-01 | Wockhardt Limited | Oxazolidinones bearing antimicrobial activity composition and methods of preparation |
WO2007138381A2 (en) | 2005-10-14 | 2007-12-06 | Targanta Therapeutics Inc. | Phosphonated oxazolidinones and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections |
WO2009020616A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Micurx Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial ortho-fluorophenyl oxazolidinones for treatment of bacterial infections |
WO2010042887A2 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Trius Therapeutics | Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them |
PE20120585A1 (es) * | 2009-02-03 | 2012-06-13 | Trius Therapeutics | Forma cristalina del fosfato de dihidrogeno r)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il) piridin-5-il)-3-fluorofensil)-5-hidroximetil oxazolidin-2-ona |
US8580767B2 (en) | 2009-05-28 | 2013-11-12 | Trius Therapeutics, Inc. | Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use |
-
2010
- 2010-05-25 US US12/787,293 patent/US8580767B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-27 CN CN201080032447.7A patent/CN102497866B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-27 KR KR1020117031076A patent/KR101745511B1/ko active IP Right Grant
- 2010-05-27 EP EP10721903A patent/EP2435051A1/en not_active Withdrawn
- 2010-05-27 NZ NZ620552A patent/NZ620552A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-05-27 RU RU2015122032/04A patent/RU2015122032A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-05-27 BR BRPI1012047A patent/BRPI1012047A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-05-27 JP JP2012513234A patent/JP5785939B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-27 CN CN201410101354.5A patent/CN103923122B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-27 CA CA2769769A patent/CA2769769A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-27 RU RU2011151861/15A patent/RU2557910C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-05-27 AU AU2010254039A patent/AU2010254039B2/en not_active Ceased
- 2010-05-27 NZ NZ596602A patent/NZ596602A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-05-27 WO PCT/US2010/036283 patent/WO2010138649A1/en active Application Filing
- 2010-05-27 MX MX2011012544A patent/MX2011012544A/es active IP Right Grant
-
2011
- 2011-11-23 IL IL216547A patent/IL216547A0/en unknown
-
2013
- 2013-10-31 US US14/068,450 patent/US20140057874A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-01-30 MX MX2014001282A patent/MX2014001282A/es unknown
-
2015
- 2015-05-28 IL IL239049A patent/IL239049A/en not_active IP Right Cessation
- 2015-07-27 JP JP2015147363A patent/JP6010196B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005058886A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-30 | Dong-A Pharm.Co.,Ltd. | Novel oxazolidinone derivatives |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Nelly Alejandra Espinoza-GonzÁlez et al. Efficacy of DA-7218, a New Oxazolidinone Prodrug, in the Treatment of Experimental Actinomycetoma Produced by Nocardia brasiliensis. Molecules 2008, 13(1), 31-40. Lucio Vera-Cabrera et al. In Vitro Activities of DA-7157 and DA-7218 against Mycobacterium tuberculosis and Nocardia brasiliensis. Antimicrob Agents Chemother. Sep 2006; 50(9): 3170"3172. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2769769A1 (en) | 2010-12-02 |
JP5785939B2 (ja) | 2015-09-30 |
JP6010196B2 (ja) | 2016-10-19 |
EP2435051A1 (en) | 2012-04-04 |
BRPI1012047A2 (pt) | 2019-09-24 |
US8580767B2 (en) | 2013-11-12 |
IL239049A (en) | 2017-07-31 |
WO2010138649A1 (en) | 2010-12-02 |
AU2010254039B2 (en) | 2016-03-03 |
CN102497866A (zh) | 2012-06-13 |
NZ596602A (en) | 2014-02-28 |
CN103923122B (zh) | 2016-08-24 |
US20100305069A1 (en) | 2010-12-02 |
AU2010254039A1 (en) | 2011-12-15 |
IL239049A0 (en) | 2015-07-30 |
CN102497866B (zh) | 2014-09-17 |
MX2011012544A (es) | 2012-02-28 |
IL216547A0 (en) | 2012-02-29 |
JP2012528182A (ja) | 2012-11-12 |
KR101745511B1 (ko) | 2017-06-20 |
CN103923122A (zh) | 2014-07-16 |
RU2015122032A (ru) | 2015-12-10 |
JP2016026145A (ja) | 2016-02-12 |
KR20120026568A (ko) | 2012-03-19 |
NZ620552A (en) | 2015-08-28 |
US20140057874A1 (en) | 2014-02-27 |
MX2014001282A (es) | 2014-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2557910C2 (ru) | Оксазолидинонсодержащие димерные соединения, композиции и способы их получения и использования | |
US10442829B2 (en) | Forms of R)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate | |
AU2022256175B2 (en) | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof | |
US8664240B2 (en) | R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial | |
US11795192B2 (en) | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20170109 |
|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180528 |