KR20120026568A - 옥사졸리디논 함유 이량체 화합물, 조성물, 및 제조 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
투여 제형 또는 약제학적 조성물은 하기 식 (IV)의 구조를 갖는 화합물을 포함하며,
(IV)
식 중에서, n은 음수가 아닌 정수이고; 각각의 Z는 절단 후 생체 내에서 항생 활성(antibiotic activity)을 갖는 옥사졸리디논-함유 모이어티이며, M은 독립적으로 OR1 또는 NR1R2이고; R1 및 R2는 H, 선택적으로 치환된 탄화수소 잔기(hydrocarbyl residue), 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 투여 제형 또는 약제학적 조성물 중의 화합물은 포유 동물 개체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 유효량으로 존재한다. 이와 같은 투여 제형 또는 약제학적 조성물을 제조하는 방법도 개시된다.
식 중에서, n은 음수가 아닌 정수이고; 각각의 Z는 절단 후 생체 내에서 항생 활성(antibiotic activity)을 갖는 옥사졸리디논-함유 모이어티이며, M은 독립적으로 OR1 또는 NR1R2이고; R1 및 R2는 H, 선택적으로 치환된 탄화수소 잔기(hydrocarbyl residue), 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 투여 제형 또는 약제학적 조성물 중의 화합물은 포유 동물 개체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 유효량으로 존재한다. 이와 같은 투여 제형 또는 약제학적 조성물을 제조하는 방법도 개시된다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 미국 임시출원 제61/181,955호에 기초한 우선권을 주장하며, 상기 임시 출원은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 개시는 약제학적으로 유용한 옥사졸리디논-함유 이량체 화합물, 조성물 및 이들을 제조하고, 포유 동물에서 질환의 치료 및 예방을 위해 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
다양한 옥사졸리디논-함유 화합물들이 항생제로서의 용도를 위해 개시되었다. 예를 들면, 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 미국특허출원 제10/596,412호 (2004년 12월 17일에 출원됨), 및 WO 04/048350, WO 03/022824 및 WO 01/94342에 옥사졸리디논-함유 화합물이 기재되어 있다.
본 출원과 동일한 양수인에게 양도된, 미국특허출원 제12/577,089호 (2009년 10월 9일에 출원됨) 및 미국특허출원 제12/699,864호 (2010년 2월 3일에 출원됨)는 개시된 화합물의 제조 과정 동안 생성된 포스페이트 이량체 불순물(phosphate dimer impurities)을 개시한다. 놀랍게도, 옥사졸리디논-함유 화합물의 이량체와 같은, 두 개의 옥사졸리디논-함유 모이어티에 결합하는 두 개 이상의 포스페이트를 함유한 화합물은 그들의 디히드로겐 모노포스페이트(dihydrogen monophosphate) 유사체에 유사한 항박테리아 활성을 가지나, 하기에서 보다 상세하게 검토되는 바와 같이, 유리하게 다른 방출 프로파일을 갖는다는 것이 발견되었다.
항 박테리아 약물은 궁극적으로 이들이 사용되는 박테리아에서 내성을 초래하기 때문에, 박테리아 감염은 지속적인 의학적 문제를 야기한다. 결과적으로, 박테리아 감염의 치료 및 예방에서 사용하기 위한 병원성 박테리아에 대한 효능을 갖는 신규한 약물에 대한 요구가 존재한다.
특히, 의사가 상이한 의료 환경에서 치료 및 예방 요법에서 상이한 투약 계획을 수립할 수 있게 하기 위해, 서방성 프로파일을 갖는 약물과 같이, 다양한 약동학적 특성을 가지며, 또한 유사한 작용 방식을 갖는 약물의 상이한 제형의 제조를 촉진하는 다양한 물리화학적 특성을 갖는 항-박테리아 약물에 대한 요구가 존재한다.
본 출원의 투여 제형(dosage form) 및 조성물은 이와 같은 요구를 충족시킨다.
일부 양태에서, 투여 제형 또는 약제학적 조성물은 하기 식 IV의 구조를 갖는 화합물의 치료적 유효량을 포함하고:
식 IV
식 중에서, n은 음수가 아닌 정수이고;
각각의 Z는 절단 후 생체 내에서(in vivo) 항생 활성(antibiotic activity)을 갖는 옥사졸리디논-함유 모이어티이며,
M은 독립적으로 OR1 또는 NR1R2이고;
R1 및 R2는 H, 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는, 선택적으로 치환된 탄화수소 잔기(hydrocarbyl residue), 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 투여 제형 또는 약제학적 조성물의 각각의 Z는
식 중에서, *는 Z의 P로의 결합 부위(point of attachment)이며;
R1a 및 R1b는 H 및 F로부터 독립적으로 선택되고, R1a 및 R1b 중 하나 이상은 F인 조건을 만족하며,
Het는 N, O, 또는 S 원자 중 하나 이상을 포함하는, 선택적으로 치환된 5원- 또는 6원 헤테로고리(heterocycle)이다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 투여 제형 또는 조성물 중의 화합물은 하기 식 IV의 구조를 가지며,
식 IV (n=0)
식 중에서, M은 OR1이고 R1은 질소 함유 양이온과 같은 약제학적으로 허용가능한 양이온, 예를 들면, 이미다졸리움(imidazolium) 양이온이다. 이 구체예들의 일부 양태에서, 각각의 Z는
본 발명의 투여 제형 또는 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 더 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 투여 제형 또는 약제학적 조성물 중 화합물에서 각각의 Z는 R 입체화학(stereochemistry)을 가지며, 예를 들면, 각각의 Z는
식 Ia이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 투여 제형 또는 약제학적 조성물 중 화합물은
일부 양태에서, Het는 테트라졸릴이다.
일부 양태는 또한, 식 Z-H의 화합물을 POCl3와 같은 인산화제(phosphorylating)로 처리하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 투여 제형 또는 약제학적 조성물 중의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
일부 구체예는 P'은 모노- 또는 디히드로겐 포스페이트기인 것인 화합물 Z-P'의 탈수제로 처리하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 투여 제형 또는 약제학적 조성물 중의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
구체예는 또한 필요로 하는 개체에게 본 명세서에 기재된 투여 제형 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법 및 이를 위한 용도를 포함한다.
이와 같은 구체예들 및 기타 구체예가 하기에서 보다 상세하게 설명된다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
일부 구체예에서, 본 개시는 항생 활성을 갖는 신규한 전구약물(prodrug) 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들을 제조하고 사용하는 방법을 기재한다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 생체 내에서(in vivo) 활성 옥사졸리디논-함유 대사산물을 방출하기 위해 투여 후 절단되는 전구약물이다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 하기 식 IV의 구조를 가지며:
식 IV
식 중에서, n은 음수가 아닌 정수이고;
각각의 Z는 절단 후 생체 내에서 항생 활성을 갖는 옥사졸리디논-함유 모이어티이며,
M은 독립적으로 OR1 또는 NR1R2이고;
R1 및 R2는 H, 선택적으로 치환된 탄화수소 잔기, 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 약제학적 조성물 또는 투여 제형 중에 존재하고, 상기 약제학적 조성물 또는 투여 제형은 상기 화합물의 항생-치료 또는 예방 유효량(effective antibiotic-treating or -preventing amount)을 제공한다.
일부 구체예에서, 상기 옥사졸리디논-함유 모이어티, Z는 하기 구조를 가지며:
식 중에서, *는 Z의 P로의 결합 부위이고;
R1a 및 R1b는 H 및 F로부터 독립적으로 선택되고, R1a 및 R1b 중 하나 이상은 F인 조건을 만족하며, 및
Het는 N, O, 또는 S 원자 중 하나 이상을 포함하는, 선택적으로 치환된 5원- 또는 6원 헤테로고리, 예를 들면, 테트라졸릴 또는 옥사디아졸릴이다.
일부 양태에서, R1a는 F이고, R1b는 H이며, Het는 2-메틸-테트라졸-5-일이다. 예를 들면, 일부 구체예에서, Z는
일부 양태에서, 활성 대사산물은 생체 내에서 본 명세서에 기재된 화합물로부터 Z 모이어티가 절단된 후 생성된다. 예를 들면, 활성 모이어티는 하기 식 I을 가질 수 있다:
식 I.
일부 구체예에서, 식 I의 활성 약물은 (5R)-3-[3-플루오로-4-[6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3-피리디닐]페닐]-5-(히드록시메틸)-2-옥사졸리디논, 즉,
식 Ia ("TR-700")이다.
이와 같은 활성 화합물은 WO 05/058886 및 미국특허출원 공개 제20070155798호에 개시되었고, 이들 및 관련 화합물을 제조하는 방법은 미국특허출원 제12/577,089호 (2009년 10월 9일에 출원됨)에 개시되었고, 전술된 화합물의 포스페이트 에스테르 및 관련 염의 결정형이 미국특허출원 제12/699,864호 (2010년 2월 3일에 출원됨)에 개시되었다. 후자의 2개의 출원은 본 출원과 동일한 양수인에게 양도되었다. 본 명세서에서 인용된 각각의 참조문헌은 그 전체가 이로써 참조에 의해 본 명세서에 내포된다.
식 IV의 화합물은 옥사졸리디논-함유 항생제(예를 들면, 식 I)의 활성 대사산물의 인산화 동안, 다른 불순물과 함께, 불순물로 생성될 수 있다. 따라서, 이 "불순물"은 약제학적 약물로서의 사용을 위해 고려되지 않았다. 예시로서, 식 I의 인산화는 M은 본 명세서에 기재된 바와 같은 것인 하기 식 II의 포스페이트 디히드로겐 모노에스테르 전구약물을 형성하고:
식 II,
예를 들면, 하기 식 II의 화합물을 형성한다:
식 II (M = OH).
마찬가지로, 유사한 예시로서, 식 Ia (TR-700)의 화합물의 인산화는 하기 식 IIa의 포스페이트 디히드로겐 모노에스테르, [(5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일]페닐}-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]포스페이트,
식 IIa (M = OH)를 형성한다.
또한, 식 IIa의 디소디움 염과 같은 식 II의 염, 예를 들면, 하기 식 IIb의 염도 형성될 수 있다:
식 IIb (M = ONa) 또는 "TR-701".
옥사졸리디논-함유 항생제의 활성 대사산물의 인산화 동안 생성될 수 있는 불순물의 예는 하기 식 III ("비스(bis)" 화합물),
식 III
예를 들면, Z는
부산물은 또한 하기 식 IV를 포함할 수 있고
식 IV
식 중에서, n은 음수가 아닌 정수, 예를 들면, 0, 1, 또는 2이다. 일부 구체예에서, n은 0이고, 하기 식 IV를 갖는다:
식 IV (n=0)
식 중에서, Z는 앞서 정의된 바와 같고, 예를 들면, 식 I(M = OH인 경우)의 디포스페이트 디에스테르이다.
일부 구체예에서, 식 IV는 산이거나, 또는 염, 에스테르, 또는 아미드와 같은 산 유도체이다. 일부 구체예에서, M은 독립적으로 OR1 또는 NR1R2이고, R1 및 R2는 H, 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는, 선택적으로 치환된 탄화수소 잔기, 약제학적으로 허용가능한 양이온, 및 양으로 하전된 질소-함유 양이온(positively charged nitrogen-containing ion)으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, M의 존재는 식 IV의 화합물의 활성 대사산물의 항생 활성을 실질적으로 파괴할 수 없다. 그러나, 일부 구체예에서, M의 존재는 항생 활성의 정도를 변화시킬 수 있다.
일부 구체예에서, 전술된 탄화수소 잔기 상의 선택적 치환기는 마찬가지로, 식 IV의 화합물의 활성 대사산물의 항생 활성을 실질적으로 파괴할 수 없다. 그러나, 일부 구체예에서, 상기 치환기는 항생 활성의 정도를 변화시킬 수 있다. 항생 활성은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 다양한 방법, 예를 들면, 실시예 5에 기재된 마우스 패혈증 모델에 의해 측정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, "탄화수소 잔기(hydrocarbyl residue)"는 탄소 및 수소만을 포함하는 잔기를 의미한다. 상기 잔기는 포화 또는 불포화의 직쇄형, 고리형, 분지형 지방족이거나 또는 방향족일 수 있다. 표시된 경우, 탄화수소 잔기는 치환 잔기의 탄소 및 수소 원자 외에 헤테로원자를 포함할 수 있다. 따라서, 그와 같은 헤테로원자를 포함하는 것으로 구체적으로 표시된 경우, 탄화수소 잔기는 또한 카르보닐기, 아미노기, 히드록시기 등을 포함할 수 있거나, 또는 탄화수소 잔기의 "백본(backbone)" 내에 헤테로원자를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 탄화수소 잔기는 O, S 및 N으로부터 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 1-20C를 갖는다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "알킬(alkyl)," "알케닐(alkenyl)" 및 "알키닐(alkynyl)"은 직쇄 및 분지쇄 및 고리형 1가 치환기를 포함한다. 예는 메틸, 에틸, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸에틸, 2-프로페닐, 3-부티닐 등을 포함한다. 통상적으로, 알킬, 알케닐 및 알키닐 치환기는 1-1OC (알킬) 또는 2-1OC (알케닐 또는 알키닐), 예를 들면, 1-6C (알킬), 2-6C (알케닐 또는 알키닐) 또는 3-6C 시클로알킬을 포함한다. 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 및 헤테로알키닐은 유사하게 정의되나, 1개 내지 2개의 O, S 또는 N 헤테로원자 또는 이들의 조합을 백본 잔기 내에 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된, "아실(acyl)"은 카르보닐기를 통해 추가적인 잔기에 결합된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 관련된 헤테로 형태의 정의를 포함한다.
"방향족(aromatic)" 모이어티는 페닐 또는 나프틸과 같은 단일고리 또는 융합된 이중고리(fused bicyclic) 모이어티를 의미하고; "헤테로방향족(heteroaromatic)"은 또한 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 융합된 이중고리계(fused bicyclic system)를 의미한다. 헤테로원자의 포함은 5-원 고리(5-membered ring) 및 6-원 고리의 포함을 가능하게 한다. 따라서, 통상적인 방향족 계(aromatic system)는 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조퓨라닐, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 등을 포함한다. 고리계(ring system) 전체의 전자 분포의 측면에서 방향족 특성(armaticity)을 갖는 단일고리계 또는 융합된 고리 이중고리계가 이 정의 내에 포함된다. 통상적으로, 상기 고리계는 5개 내지 12개의 고리 구성 원자(ring member atom)를 포함한다.
유사하게, "아릴알킬(arylalkyl)" 및 "헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl)"은 치환 또는 미치환, 포화, 또는 불포화 탄소 사슬, 통상적으로 1-6C를 포함한, 탄소 사슬을 통해 또 다른 잔기에 결합된 방향족계 및 헤테로방향족계를 의미한다. 이 탄소 사슬은 또한 카르보닐기를 포함할 수 있어서, 아실 모이어티로서 치환기를 제공할 수 있게 한다.
선택적인 치환기는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, N-아릴, NH-아로일, 할로, OR, NR2, SR, -OOCR, -NROCR, RCO, -COOR, -CONR2, SO2NR2, CN, CF3, 및 NO2로 구성되고, 각 R은 독립적으로 H 또는 알킬 (1-4C)인 것인 군으로부터 선택될 수 있다.
M = OR1인 것인 일부 구체예에서, R1은 H 또는 금속 양이온, 예를 들면, 알칼리 금속 양이온 또는 알칼리 토금속 양이온일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 금속 양이온은 소디움 양이온, 칼슘 양이온, 포타슘 양이온, 마그네슘 양이온, 알루미늄 양이온, 아연 양이온, 또는 리튬 양이온이다.
M = OR1인 것인 일부 구체예에서, R1은 식 IV의 음으로 하전된 산소와 염을 형성하는, 양으로 하전된 질소-함유기, 예를 들면, 암모늄, 및 이미다졸, 4-메틸글루카민, 콜린, 피페라진, 트로메타민, 디에틸아민, 4-페닐시클로헥실아민, 또는 벤자틴(benzathine)의 4차 염(quartenized salt) 또는 양으로 하전된 염일 수 있다. 이 경우, "4차(quarternized)"는 4개의 결합을 가지며, 다라서, 순 양전하를 갖는 질소 원자, 예를 들면, 4개의 펜던트기(pendant group) 또는 결합을 갖는 질소, 예를 들면, 이중 결합을 갖는 질소를 의미한다. 일부 구체예에서, 펜던트기는 하나 이상의 수소를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, M은 O-이미다졸리움 염, 즉, -O-
이다.
그의 정체가 당해 업계에서 잘 알려진, 약제학적으로 허용가능한 양이온이 P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002, and L.D. Bighley, S.M. Berge, D.C. Monkhouse, in "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology". Eds. J. Swarbrick and J.C. Boylan, Vol. 13, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong 1995, pp. 453-499에 편집되어 있다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는, 미국특허 출원 제12/577,089호(2009년 10월 9일에 출원됨)에 개시된 이량체, 또는 상기 이량체의 약제학적으로 허용가능한 염은 아니다:
식 중에서, R1a 및 R1b는 R1a 및 R1b 중 하나 이상은 F인 조건을 만족하고, H 및 F로부터 독립적으로 선택되며,
Het는 하나 이상의 N, O, 또는 S 원자를 포함하는, 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로고리, 예를 들면, 테트라졸릴 또는 옥사디아졸릴이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 미국특허출원 제12/699,864호(2010년 2월 3일에 출원됨)에 개시된 이량체, 즉,
식 IV의 화합물은 식 I의 화합물과 같은, 옥사졸리디논-함유 항생제의 활성 대사산물의 인산화를 포함한, 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 인산화 반응이 식 I의 화합물과 같은, 활성 대사산물의 2 당량 이상에 의해 수행되는 경우, 식 III의 화합물과 같은, 비스-에스테르의 형성이 촉진된다. 그러나, 일부 구체예에서, 비스-에스테르는 효과적이지 못한 항생제이고, 따라서, 모든 포스페이트-함유 화합물이 효과적인 것은 아니라는 것을 보여준다. 그러므로, 일부 구체예에서, 2 당량 미만의 식 I의 화합물과 같은 활성 대사산물이 이용된다. 인산화 방법은 통상적으로 탈수제, 예를 들면, 카르보디이미드의 존재 하에, 옥시염화인, POCl3, 또는 포스페이트의 이용을 포함하나, 다른 방법도 이용될 수 있다. 예를 들면, 식 IV의 화합물은, 식 I의 화합물과 같은 활성 대사산물에 의한, 디포스페이트 에스테르와 같은 포스페이트-함유 에스테르의 에스테르 교환 반응(transesterification)에 의해 제조될 수 있다. 그와 같은 에스테르 교환 반응은 잘 알려져 있다. 유사하게, 식 IV의 화합물은 카르보닐디이미다졸(CDI)과 같은 탈수제에 의한 처리에 의해, 식 II의 모노포스페이트와 같은 옥사졸리디논-함유 포스페이트로부터 고 수율로 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 식 I과 같은, 옥사졸리디논-함유 항생제의 항박테리아제의 수용성 전구약물로서 유용성을 갖는다. 일부 구체예에서, 식 IV의 포스페이트 이량체는 생체 내에서, 식 II의 모노포스페이트와 같은, 옥사졸리디논-함유 포스페이트보다 더 긴 반감기를 갖는다. 결과적으로, 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 보다 긴 시간 동안 활성 대사산물(예를 들면, 식 I)을 방출하고, 이는 항박테리아제의 생체 내 반감기를 연장한다. 보다 긴 생물학적 반감기는 활성 화합물이 최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration, MIC)보다 높은 상태로 유지되는 시간을 증가시키고, 이에 의해 보다 낮은 약물 투여량에서의 효능을 촉진한다. 보다 긴 반감기는 또한, 항박테리아 약물의 일부 구체예의 최대 농도, Cmax를 낮춰서, 이에 의해, Cmax가 약역학적 동인(pharmacodynamic driver)인 부작용을 감소시킨다.
당업자는 다양한 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 및 다형체가 본 명세서에 개시된 화합물로부터 생성될 수 있고, 다양한 동위원소-치환 변이체(isotopically-substituted variant)(예를 들면, 수소의 중수소에 의한 치환, 탄소의 13C에 의한 치환, 질소의 15N에 의한 치환, 또는 인의 32P에 의한 치환을 통해)도 용이하게 생성될 수 있다는 것이 자명할 것이다. 모든 그와 같은 유도체는 본 개시의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 계면 활성제, 추가적인 담체, 희석제, 부형제, 평활화제(smoothing agent), 현탁제, 필름 형성 물질(film forming substance), 및 코팅 보조제(coating assistant) 등을 포함하는 약제학적 조성물 및 본 명세서에 개시된 조성물에 관한 것이다. 치료 용도를 위해 허용가능한 추가적인 담체 또는 희석제가 약제학 분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)에 기재된다. 보존제, 안정제, 염료, 감미제, 방향제(fragrance), 향미제(flavoring agent) 등이 약제학적 조성물 중에 제공될 수 있다. 예를 들면, 소디움 벤조에이트, 아스코르브산 및 p-히드록시벤조산의 에스테르가 보존제로서 첨가될 수 있다. 또한, 항산화제 및 현탁제가 이용될 수 있다. 다양한 구체예에서, 알코올, 에스테르, 황산화 지방족 알코올(sulfated aliphatic alcohol) 등이 계면 활성제로 이용될 수 있고; 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 전분, 미정질 셀룰로오스, 결정화된 셀룰로오스, 만니톨, 연한 무수 실리케이트(light anhydrous silicate), 마그네슘 알루미네이트, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 탄산칼슘, 탄산나트륨(sodium acid carbonate), 인산수소칼슘(calcium hydrogen phosphate), 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 등이 부형제로 사용될 수 있으며; 마그네슘 스테아레이트, 활석, 경화유(hardened oil) 등이 평활화제로 사용될 수 있고; 코코넛 오일, 올리브 오일, 참기름(sesame oil), 땅콩유(peanut oil), 대두유(soya)가 현탁제 또는 윤활제로 사용될 수 있으며; 셀룰로오스 또는 당과 같은 탄수화물의 유도체로서, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 유도체로서, 메틸아세테이트-메타크릴레이트 공중합체가 현탁제로 사용될 수 있고; 에스테르 프탈레이트 등과 같은 가소제가 현탁제로 이용될 수 있다.
용어 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 희석제 또는 추가적인 담체와 같은, 다른 화학적 성분들과 본 명세서에 개시된 화합물의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 화합물의 개체로의 투여를 촉진한다. 경구 투여, 주사 투여, 에어로졸 투여, 비경구 투여 및 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는 약제학적 조성물을 투여하는 다수의 기법이 당해 분야에 존재한다. 약제학적 조성물은 또한 유리 산 디히드로겐 포스페이트(free acid dihydrogen phosphate)를 수산화나트륨 또는 수산화마그네슘과 같은 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시키는 것에 의해 수득될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염(예를 들면, 정맥내 제제(intravenous formulation)의 제조 동안 인 시투로 형성된 염)이 제공된다.
용어 "담체(carrier)"는 화합물의 세포 또는 조직으로의 내포(incorporation)를 촉진하는 화합물을 의미한다.
용어 "희석제(diluent)"는 목적 조성물을 용해시키고 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 물에 희석된 화합물을 의미한다. 완충용액에 용해된 염이 당해 분야에서 희석제로 이용된다. 통상적으로 사용되는 완충용액은 인산염 완충 염수(phosphate buffered saline)이고, 이는 인간 혈액의 염 조건을 모사하기 때문이다. 완충 염(buffer salt)은 낮은 농도에서 용액의 pH를 조절할 수 있기 때문에, 완충된 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변화시키지 않는다. 본 명세서에서 사용된, "부형제(excipient)"는 조성물에 벌크(bulk), 농도(consistency), 안정성, 결합 능력(binding ability), 윤활, 붕해 능력 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 특성을 제공하기 위해 조성물에 첨가되는 비활성 물질을 의미한다. "희석제(dilunet)"는 부형제의 일종이다.
용어 "생리학적으로 허용가능한(physiologically acceptable)"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 손상시키지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 화합물은 인간 환자에게 그 자체로, 또는 조합 치료(combination therapy)에서와 같이, 다른 활성 성분과 혼합되거나, 또는 적합한 담체 또는 부형제와 혼합되는 것인 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 투여 제형은 화합물이 그 자체로 투여되는 것인 제형을 포함한다. 또한, 투여 제형은 약제학적 조성물을 포함할 수 있다. 어느 경우에나, 투여 제형은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 특정한 투여 프로토콜의 일부로서, 박테리아 감염을 치료하기 위한 이량체 화합물의 충분한 양을 포함할 수 있다. 본 출원의 화합물의 제제화 및 투여 기법은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990에서 찾을 수 있다.
적절한 투여 경로는 예를 들면, 경구 투여, 직장 투여, 경점막(transmucosal) 투여, 국소 투여, 또는 장 투여(instestinal administration); 근육내 주사, 피하 주사, 정맥내 주사, 수내(intramedullary) 주사 및 척수강(intrathecal) 주사, 직접 뇌실내(direct intraventricular) 주사, 복막내 주사, 비강내 주사 또는 안구 내(intraocular) 주사를 포함한 비경구 전달을 포함할 수 있다. 화합물은 미리 정해진 속도로 장기적(prolonged), 및/또는 정기(timed), 펄스(pulsed) 투여를 위해, 데포 주사(depot injection), 삼투 펌프, 알약(pill), 경피 패치(전기전달(electrotransport) 포함) 등을 포함한, 지연 방출(sustained release) 또는 제어 방출 투여 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그 자체로 알려진 방식, 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화(granulate), 드라제-제조(dragee-making), 분쇄(levigating), 유체화(emulsifying), 캡슐화(encapsulating), 봉입(entrapping), 또는 타정(tabletting) 방법에 의해 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은 활성 화합물의 약제학적으로 이용될 수 있는 제제로의 가공을 촉진하는 부형제 및 보조제(auxiliaries)를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 이용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의해 결정된다. 당해 분야에서 적합하고 이해된, 예를 들면, 전술된 Remington's Pharmaceutical Sciences에서 이해된, 잘 알려진 기법, 희석제, 담체, 및 부형제가 이용될 수 있다.
주사제(injectable)는 액체 용액, 또는 현탁액, 주사 전 액체 중 용액 또는 현탁액을 위해 적합한 고체 제형, 또는 에멀젼으로서 통상적인 제형으로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들면, 물, 염수, 덱스트로오스, 만니톨, 락토오스, 레시틴, 알부민, 소디움 글루타메이트, 시스테인 히드로클로라이드, 등이다. 또한, 필요한 경우, 주사용 약제학적 조성물은 미량의 무독성 보조 물질, 예를 들면, 습윤제, pH 완충제, 등을 포함할 수 있다. 생리학적으로 적합한 완충제(physiologically compatible buffer)는 행크 용액(Hanks's solution), 링거 용액(Ringer's solution), 또는 생리적 염수 완충액(physiological saline buffer)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 필요한 경우, 흡수 증진 제제(absorption enhancing preparation)가 이용될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 투과대상 장벽에 적합한 침투제가 제제에서 이용될 수 있다.
비경구 투여, 예를 들면, 볼루스(bolus) 주사 또는 연속 주입(continuous infusion)에 의한 비경구 투여를 위한 약제학적 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적절한 안정제 또는 작용제를 포함할 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여 제형(unit dosage form), 예를 들면, 앰플로 제공되거나 또는 첨가된 보존제와 함께, 복수-투여 용기(multi-dose container)로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액, 또는 에멀젼과 같은 제형일 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화 작용제(formulatory agent)를 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에, 적절한 비히클, 예를 들면, 멸균된, 발열원-불포함(pyrogen-free) 물에 의한 구성을 위한 분말 제형일 수 있다.
경구 투여를 위해, 조성물은 목적 조성물(composition of interest)을 당해 분야에서 잘 알려진 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하는 것에 의해 제제화될 수 있다. 양이온성 중합체 담체에 더해 사용될 수 있는, 그와 같은 담체는 본 발명의 조성물이 치료 대상 환자에 의한 경구 복용을 위해 정제, 알약, 드라제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화될 수 있게 한다. 경구 용도를 위한 약제학적 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 결과적으로 수득된 혼합물을 선택적으로 분쇄시키고, 필요한 경우, 적절한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 드라제 코어(dragee core)를 수득하는 것에 의해 제조될 수 있다. 적절한 부형제는 특히, 충진제(filler), 예를 들면, 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한, 당; 셀룰로오스 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸스(gum tragacanth), 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 예를 들면, 포비돈이다. 필요한 경우, 붕해제, 예를 들면, 가교된 폴리비닐피롤리돈(예를 들면, 크로스포비돈), 아가, 또는 알긴산, 또는 소디움 알기네이트와 같은 그의 염이 첨가될 수 있다. 드라제 코어에 적절한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해, 농축된 당 용액이 이용될 수 있고, 이 용액은 선택적으로 검 아라빅, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커(lacquer) 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 식별하기 위해 또는 구별하기 위해 염료 또는 안료가 정제 또는 드라제 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 압입 끼워맞춤(push-fit) 캡슐, 및 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 압입 끼워맞춤 캡슐은 락토오스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예를 들면, 지방유(fatty oil), 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 모든 경구 투여용 제제는 그와 같은 투여를 위해 적절한 투여량이어야 한다.
구강 투여(buccal administration)를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지(lozenge)의 제형일 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 조성물은 적절한 추진제(propellant), 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체의 이용으로, 가압된 팩(pressurized pack) 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 분무 제제의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 정량(metered amount)을 전달하기 위해 밸브를 제공하는 것에 의해 결정될 수 있다. 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 분말 기재(powder base)를 담은, 흡입기 또는 취입기(insufflator)에서의 사용을 위한, 예를 들면, 젤라틴으로 제조된, 캡슐 및 카트리지가 제조될 수 있다.
또한, 안구내 전달, 비강내 전달 및 이내(intraauricular) 전달을 포함한 용도를 위한, 제약 분야에서 잘 알려진 다양한 약제학적 조성물이 개시된다. 이와 같은 용도를 위해 적절한 침투제가 일반적으로 당해 기술 분야에서 알려져 있다. 그와 같은 적절한 약제학적 제제는 바람직하게는 안정성 및 편안함(comfort)을 위해 가장 흔하게 및 바람직하게는 멸균되고, 등장성이고, 완충되도록 제제화된다. 비강내 전달을 위한 약제학적 조성물은 정상적인 섬모 작용(ciliary action)의 유지를 보장하기 위해 여러 측면에서 비강 분비를 자극하도록 제조된 점적액제(drop) 및 스프레이를 포함할 수 있다. 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함되고, 당해 분야의 당업자에게 잘 알려진, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)에 개시된 바와 같이, 적절한 제제는 가장 빈번하게 및 바람직하게는 등장성이고 5.5 내지 6.5의 pH를 유지하도록 완충되며, 가장 빈번하게 및 바람직하게는 항미생물 보존제 및 적절한 약물 안정제를 포함한다. 이내 전달을 위한 약제학적 제제는 귀에서 국소 적용을 위한 현탁액 및 연고를 포함한다. 그와 같은 이용 제제(aural formulation)를 위한 일반적인 용매는 글리세린 및 물을 포함한다.
조성물은 또한 좌약 또는 정체관장(retention enema)과 같은 직장용 조성물, 예를 들면, 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기재(suppository base)를 포함하는 조성물로 제제화될 수 있다.
전술된 제제 외에, 조성물은 또한 데포 제제(depot preparation)로 제제화될 수 있다. 그와 같은 지속성(long acting) 제제는 이식(예를 들면, 피하 이식 또는 근육내 이식)에 의해, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화합물은 적절한 중합체 물질 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용가능한 오일 중 에멀젼), 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는, 난용성(sparingly soluble) 유도체, 예를 들면, 난용성 염과 함께 제제화될 수 있다.
소수성 화합물의 경우, 적절한 약제학적 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수-혼화성(water-miscible) 유기 중합체, 및 수성상을 포함하는 공용매 시스템(cosolvent system)일 수 있다. 사용되는 통상적인 공용매 시스템은 무수 에탄올(absolute ethanol)로 용량을 채운, 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리소르베이트(Polysorbate) 80™, 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액인, VPD 공용매 시스템이다. 당연히, 공용매 시스템의 비율은 용해도 및 독성을 해치지 않으면서 상당히 변할 수 있다. 또한, 공용매 성분의 정체도 변할 수 있다: 예를 들면, 다른 저-독성 무극성 계면활성제가 POLYSORBATE 80™ 대신에 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기가 변할 수 있으며; 다른 생체적합성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈을 대체할 수 있고; 다른 당 또는 폴리사카라이드가 덱스트로오스를 대체할 수 있다.
박테리아 감염을 치료하는 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 박테리아 감염의 치료는 또한 임박한 감염 위험의 개체, 예를 들면, 수술을 받고 있거나 또는 수술을 받을 개체, 면역이 약화된(immunocompromised) 개체, 또는 치료 화합물이 투여되지 않으면 감염의 위험에 있는 개체에서 감염을 예방하거나 또는 감염의 전파를 예방하기 위해 예방적으로 치료 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 화합물은 광범위한 스펙트럼의 박테리아, 메티실린-내성 스태필로콕코스 아우레우스(methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA) 및 반코마이신 내성 엔테로콕코스(vancomycin resistant Enterococci, VRE)에 대한 저해 활성을 보이고, 비교적 낮은 농도로 또는 생체 내에서 탁월한 상대적 항생 활성을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은 스태필로콕코스(Staphylococci), 엔테로콕코스(Enterococci) 및 스트렙토콕코스(Streptococci)와 같은 그람-양성 박테리아, 박테로이데스(Bacteroides) 및 클로스트리디아(Clostridia)와 같은 혐기성 미생물, 및 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 마이오박테리움 아비움(Mycobacterium avium)과 같은 내산성(acid-resistant) 미생물을 포함한 다양한 인간 및 동물 병원체에 대한 강력한 항박테리아 활성을 발휘할 수 있다. 일 구체예에서, 치료되거나 경감될 수 있는 박테리아 감염은 MRSA이다.
본 명세서에 기재된 조성물 또는 약제학적 조성물은 임의의 적절한 수단에 의해 개체에게 투여될 수 있다. 투여 방법의 비-한정적 예들은 특히, 당업자에 의해 활성 화합물을 생체 조직과 접촉시키기 위해 적합한 것으로 간주되는, (a) 캡슐, 정제, 과립, 분무제, 시럽, 또는 기타 제형에 의한 투여를 포함하는, 경구 경로를 통한 투여; (b) 수성 현탁액, 유성 제제(oily preparation), 등, 또는 점적주입(drip), 분무, 좌약, 살브(salve), 연고 등에 의한 투여를 포함하는, 비경구 경로, 예를 들면, 직장, 질, 요도내(intraurethral), 안구내, 비강내 또는 이내(intraauricular) 경로를 통한 투여; (c) 주입 펌프 전달(infusion pump delivery)을 포함한, 주사를 통한, 피하, 복막내, 정맥내, 근육내, 피부내, 안와내(intraorbitally), 관절낭내(intracapsularly), 척수내, 등의 투여; 및 (d) 국소 투여를 포함한다.
투여를 위해 적합한 약제학적 조성물은 활성 성분이 의도된 목적을 달성하기 위해 유효한 양으로 포함된 것인 조성물을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물의 치료적 유효량은 포유동물 개체(예를 들면, 사람)에서 박테리아 감염을 치료하기에 유효한 양이다. 투여량으로 요구되는 본 명세서에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 인간을 포함한, 치료 대상 동물, 및 고려되는 특정 동물의 특징적인 신체적 특징에 의해 결정될 것이다. 투여량은 원하는 효과를 달성하도록 맞춰질 수 있으나, 체중, 식이, 동시 투약 및 의료 분야의 당업자가 인식할 기타 인자들에 의해 좌우될 것이다. 보다 구체적으로, 치료적 유효량은 질병의 증상을 예방, 경감 또는 완화시키거나 치료 대상 개체의 생존을 연장시키기에 유효한 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당해 분야의 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있으며, 특히, 본 명세서에 제공된 상세한 개시를 고려할 때, 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
당업자에게 자명한 바와 같이, 투여되는 유용한 인 비보 투여량 및 특정한 투여 방식은 치료대상 포유동물 종의 연령, 체중, 사용된 특정 화합물 및 화합물이 사용되는 특정한 용도에 따라 변할 것이다. 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 수준인, 유효한 투여량 수준의 결정은 통상적인 약리학적 결과를 이용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 일반적으로, 제품의 인간 임상 적용은 보다 낮은 투여량 수준에서 개시되고, 투여량 수준은 원하는 효과가 달성될 때까지 증가된다. 대안적으로, 허용가능한 인 비트로 연구가 확립된 약리학적 방법을 이용하여 본 발명에 의해 확인된 조성물의 유용한 투여량 및 투여 경로를 확립하기 위해 이용될 수 있다.
인간이 아닌 동물의 연구에서, 잠재적 제품의 적용은 보다 높은 투여량 수준에서 개시되고, 투여량은 원하는 효과가 더 이상 달성되지 않고 유해한 부작용이 사라질 때까지 감소된다. 투여량은 원하는 효과 및 치료 적응증에 따라 넓은 범위로 분포할 수 있다. 일반적으로 투여량은 약 10 microgram/kg 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 100 microgram/kg 내지 약 10 mg/kg 체중일 수 있다. 대안적으로, 투여량은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 환자의 표면적에 근거하여 계산될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 대한 정확한 제제, 투여 경로, 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개별적인 의사에 의해 선택될 수 있다(예를 들면, 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된, Fingl et al. 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 특히, Ch. 1, p. 1을 참조함). 일부 구체예에서, 환자에게 투여되는 조성물의 투여량 범위는 약 0.5 내지 약 1000 mg/kg 환자 체중일 수 있다. 투여량은 환자에 의한 필요에 따라, 1일 이상의 과정 동안 단일 투여 또는 2회 이상의 일련의 투여일 수 있다. 화합물의 인간에 대한 투여량이 적어도 일부 상태에 대해 확립된 경우, 본 발명은 동일한 투여량, 또는 확립된 인간에 대한 투여량의 약 0.1% 내지 약 500%, 보다 바람직하게는, 약 25% 내지 약 250%를 이용할 것이다. 새로 발견된 약제학적 조성물에 대한 경우와 같이, 인간에 대한 투여량이 확립되지 않은 경우, 적절한 인간에 대한 투여량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물에서 독성 연구 및 효능 연구에 의해 인정된 바와 같은, 인 비트로 또는 인 비보 연구로부터 유래된 다른 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.
주치의가 독성이나 기관 기능장애 때문에 투여를 중지, 중단 또는 조정하는 방법 및 시기를 알 것이라는 것에 유의해야 한다. 반대로, 주치의는 또한 임상적 반응이 (독성을 배제하면서) 적절하지 않은 경우, 치료를 보다 높은 수준으로 조정하는 것을 알 것이다. 목적 질병의 관리에서 투여량의 크기는 치료대상 상태의 중증도 및 투여 경로에 따라 변할 것이다. 상태의 중증도는 예를 들면, 표준 예후 평가(prognostic evaluation) 방법에 의해, 부분적으로 평가될 수 있다. 또한, 투여량 및 아마도 투여 빈도는 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 변할 것이다. 앞서 검토된 것과 유사한 프로그램이 수의학에서 사용될 수 있다.
정확한 투여량은 약물별로 결정될 것이나, 대부분의 경우에, 투여량에 대한 일부 일반화가 가능하다. 성인 환자의 일일 투여 계획(daily dosage regimen)은 예를 들면, 약 0.1 mg 내지 2000 mg의 활성 성분의 경구 투여량, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg, 예를 들면, 5 내지 200 mg일 수 있다. 다른 구체예에서, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 60 mg, 예를 들면, 약 1 내지 약 40 mg의 활성 성분의 정맥내, 피하, 또는 근육내 투여량이 이용된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 투여의 경우, 투여량은 유리 산을 기준으로 계산될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 1일 1회 내지 4회 투여된다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 연속적인 정맥내 주입으로, 바람직하게는 1일 약 1000 mg 이하의 투여량으로 투여될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 일부 경우에, 특히 공격적인 질환 또는 감염을 효과적으로 및 공격적으로 치료하기 위해, 본 명세서에 개시된 화합물을 전술된, 바람직한 투여량 범위를 초과하거나 또는 훨씬 많이 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 연속적인 치료의 기간 동안, 예를 들면, 1주 이상, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 수 있다.
투여량 및 투여 간격은 항생 효과를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준, 또는 최저 유효 농도(minimal effective concentration, MEC)를 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물에 따라 다르나, 인 비트로 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하기 위해 필요한 투여량은 개별적인 특성 및 투여 경로에 의해 좌우될 것이다. 그러나, HPLC 분석법 또는 생체분석법(bioassay)이 혈장 농도를 결정하기 위해 이용될 수 있다.
투여 간격은 또한, MEC 값을 이용하여 결정될 수 있다. 조성물은 10 내지 90%의 시간 동안, 바람직하게는 30 내지 90% 및 가장 바람직하게는 50 내지 90%의 시간 동안 혈장 수준을 MEC보다 높게 유지하는 투여 계획을 이용하여 투여되어야 한다.
국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 연관되지 않을 수 있다.
투여되는 조성물의 양은 치료 대상 개체, 개체의 체중, 감염의 중증도, 투여 방식 및 주치의의 판단에 따라 좌우될 수 있다.
본 명세서에 개시된 조성물은 공지된 방법을 이용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 독성학은 세포주, 예를 들면, 포유동물 세포주, 바람직하게는 인간 세포주에 대한 인 비트로 독성을 결정하는 것에 의해 확립될 수 있다. 그와 같은 연구의 결과는 종종, 동물, 예를 들면, 포유동물, 보다 구체적으로 인간에 대한 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예를 들면, 마우스, 랫트, 토끼, 또는 원숭이에서 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 인 비트로 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상 시험과 같은 여러 인정된 방법을 이용하여 확립될 수 있다. 거의 모든 종류의 상태에 대해, 인정된 인 비트로 모델이 존재한다. 유사하게, 그와 같은 상태를 치료하는 화합물의 효능을 확립하기 위해 허용가능한 동물 모델이 이용될 수 있다. 효능을 결정하기 위해 모델을 선택하는 경우, 당업자는 적절한 모델, 투여량, 및 투여 경로, 및 투여 계획(regime)을 선택하기 위해 당해 기술의 종래 기술에 의해 유도될 수 있다. 물론, 인간 임상 시험이 또한 인간에서 화합물의 효능을 결정하기 위해 이용될 수 있다.
필요한 경우, 조성물은 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 제형을 포함할 수 있는 팩(pack) 또는 분배기(dispenser) 중에 제공될 수 있다. 블리스터 팩(blister pack)과 같은 팩은 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 장치에 투여를 위한 설명서가 수반될 수 있다. 팩 또는 분배기에는 또한 약제의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 요구되는 형식으로 용기에 부착된 안내문(notice)이 첨부되며, 상기 안내문은 인간 또는 동물 투여를 위한 약물의 제형에 대한 기관의 허가를 반영한다. 예를 들면, 그와 같은 안내문은 처방 약물에 대한 미국 식품의약국(the U.S. Food and Drug Administration)에 의해 허가된 표지(labelling)이거나 또는 허가된 제품에 삽입된 인쇄물(insert)일 수 있다. 적합한 약제학적 담체 중에 제제화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 또한, 제조되고, 적절한 용기 중에 배치되고, 표시된 상태의 치료를 위한 것으로 표지될 수 있다.
일부 구체예에서, 제약 산업에서, 약제학적 조성물을 제제화하는 경우, 실질적으로 순수한 물질을 제공하는 것이 표준 관행이다. 따라서, 일부 구체예에서, "실질적으로 순수한(substantially pure)"은 약제의 제제화를 위해 요구되는 순도의 양을 의미하고, 이 양은 예를 들면, 소량의 무정형 물질 또는 기타 물질을 포함할 수 있고, 상기 물질은 여전히 충분한 유출성(pourability), 흡습성의 부재, 및 약제학적 용도를 위해 적합한 순도를 달성할 수 있다. 일부 구체예에서, 실질적으로 순수한 화합물은 중량 기준으로 약 96% 이상, 예를 들면, 약 96.1%, 96.2%, 96.3%, 96.4%, 96.5%, 96.6%, 96.7%, 96.8%, 96.9%, 97%, 97.1%, 97.2%, 97.3%, 97.4%, 97.5%, 97.6%, 97.7%, 97.8%, 97.9%, 98%, 98.1%, 98.2%, 98.3%, 98.4%, 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9% 이상, 또는 100%의 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "대략(approximately)", "약(about)," 및 "실질적으로(substantially)"는 원하는 기능을 수행하거나 또는 원하는 결과를 달성하는, 표시된 양에 인접한 양을 나타낸다. 예를 들면, 용어 "대략," "약," 및 "실질적으로"는 표시된 양의 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 0.1% 미만, 및 0.01% 미만 내의 양을 의미할 수 있다.
도 1은 식 IV의 전구 약물 및 식 Ia의 활성 항박테리아제의 농도를 보여주는, 경구로 또는 정맥내로 투여된 경우, (실시예 2에 예시된) 식 IV의 화합물의 약역학의 그래프를 나타낸다.
도 2는 식 III의 전구 약물 및 식 Ia의 활성 항박테리아제의 농도를 보여주는, 정맥내로 투여된 경우, (실시예 1에 예시된) 식 III의 화합물의 약역학의 그래프를 나타낸다.
도 3은 실시예 5에 따른 다양한 투여량 수준에서 24시간 및 48시간 차에 TR-701 및 이량체 식 IV의 인 비보 효능을 나타낸다.
도 4는 실시예 5에 따른 다양한 투여량 수준에서 24시간 및 48시간 차에 TR-701 및 이량체 식 IV의 스태필로콕코스 아우레우스 인 비보 효능을 나타낸다.
도 2는 식 III의 전구 약물 및 식 Ia의 활성 항박테리아제의 농도를 보여주는, 정맥내로 투여된 경우, (실시예 1에 예시된) 식 III의 화합물의 약역학의 그래프를 나타낸다.
도 3은 실시예 5에 따른 다양한 투여량 수준에서 24시간 및 48시간 차에 TR-701 및 이량체 식 IV의 인 비보 효능을 나타낸다.
도 4는 실시예 5에 따른 다양한 투여량 수준에서 24시간 및 48시간 차에 TR-701 및 이량체 식 IV의 스태필로콕코스 아우레우스 인 비보 효능을 나타낸다.
실시예
1
포스페이트
모노히드로겐
디에스테르
, 식
III
의 제조
본 실시예 및 하기의 실시예에서, "식 III"은
Z는 
이고, M= OH인 것인 화합물을 의미한다.
자석 교반기, 질소 유입구/유출구 및 열전대(thermocouple)가 장착된 1-L, 삼목 둥근-바닥 플라스크(three-neck round-bottom flask)에 하기 식 Ia의 화합물 (16.0 g, 0.0499 mol), THF (320 mL, 20 vol) 및 Et3N (21.9 g, 0.216 mol, 5.0 equiv.)을 충진시켰다.
식 Ia
POCl3 (3.31 g, 0.0216 mol, 0.5 equiv.)를 주사기를 통해 5분에 걸쳐 점적했다. 반응 온도는 25℃ 미만으로 유지시켰다. 배치(batch)를 실온에서 16시간 동안 숙성시켰고, 이때, HPLC 분석 (XBridge, C18)은 반응이 완료되었다는 것을 표시했다. 그 후, 반응 용기를 얼음-물 조(bath)에 담그고, 320 mL의 H2O이 채워진 500-mL 첨가 깔때기를 상기 반응 용기에 부착시켰다. 반응의 온도가 2.7℃에 도달했을 때, 30분에 걸쳐 H2O를 점적했다. 반응의 온도는 10℃ 미만으로 유지시켰다. H2O의 첨가가 완료된 후, 얼음-물 조를 제거하고, 상기 배치를 3시간 동안 숙성시켰다. 용액을 2-L 둥근-바닥 플라스크로 옮기고, 회전 증발기에서 감압 하에 농축시켰다. 용액으로부터 대부분의 THF를 제거한 후, 수성 혼합물을 5개의 1-L CH2Cl2:MeOH (9:1)로 추출했다. CH2Cl2 층을 합치고, 농축시켜 진한 오일을 수득했다. 이 조 물질(crude material)을 200 g의 실리카 겔 상에서 정제하고, 10% MeOH/CH2Cl2 내지 MeOH/CH2Cl2 중 2N NH3 20%로 용리시켰다. 대부분의 비스-에스테르를 포함하는 분획(MeOH/CH2Cl2 중 20% 2N NH3를 이용한 용리에 의한, TLC Rf = 0.3으로 판단함)을 합치고 회전 증발기에서 감압 하에 농축시키고, 농축 동안 백색 침전을 관찰했다. 슬러리를 담은 플라스크를 회전 증발기로부터 꺼내고, 자석 교반기를 장착하고 3시간에 걸쳐 실온까지 냉각시키면서 교반했고, 그 동안 슬러리가 짙어졌다. 고체를 여과시키고, 진공 오븐에서 45℃로 16시간 동안 건조시켜 황백색(off-white) 고체로서 3.55 g의 비스-에스테르를 생성했다(20% 수율). HPLC 분석 (방법 A): 99.0 % (AUC), tR = 16.3 분. 이 반응을 반복하고, 식 III의 화합물의 합쳐진 롯트(lot) (6.7 g)를 100 mL의 MeOH (15 vol) 중에 슬러리화시켰다. 수득된 슬러리를 30분 동안 40℃까지 가열하고 그 후 1시간에 걸쳐 실온까지 냉각되게 했다. 황백색 고체를 여과시키고, 진공 오븐에서 40℃로 16시간 동안 건조시켜 6.15 g의 식 III의 화합물을 생성했다 (92% 수율). 생성물의 1H NMR 분석은 할당된 구조와 일치했다. HPLC 분석 (방법 A): 99.0 % (AUC), tR = 16.3 분.
실시예
2
디포스페이트
디히드로겐
디에스테르
, 식
IV
의 제조
실시예 2 내지 5에서, "식 IV"는
Z는 
이고, n=0이며 및 M=O-이미다졸리움 염인 것인 화합물을 의미한다.
자석 교반기, 질소 유입구/유출구 및 열전대(thermocouple)가 장착된 250-mL, 삼목 둥근-바닥 플라스크에 하기 식 IIa의 화합물 (5.0 g, 11.1 mmol), 카르보디이미다졸 (890 mg, 5.55 mmol, 0.5 equiv.) 및 DMF (100 mL, 20 vol)를 충진시켰다.
식 IIa
수득된 현탁액을 50℃까지 가열하고 그 온도에서 4시간 동안 유지시켰고, 이때, HPLC 분석 (XBridge, C18)은 반응이 완료되었다는 것을 표시했다. 반응액을 50℃에서 여과시키고, 진공 오븐에서 50℃로 24시간 동안 건조시켜 황백색 고체로서 5.15 g의 이미다졸리움 염(즉, 식 IV의 화합물)을 생성했다 (98% 수율). 생성물의 1H NMR 분석은 할당된 구조와 일치했다. HPLC 분석 (방법 A): 94.5 % (AUC), tR = 14.6 분.
표 1. 방법 A (
Waters
XBridge
C18
컬럼
)
A = 물 중 25 mM 중탄산 암모늄 87%/13% 아세토니트릴
B = 아세토니트릴
파장 = 300 nm
실시예
3
약역학
결정
6-7주령(~20 g)의 Balb/c 암컷 마우스를 무작위로 그룹당 3마리의 동물의 처리 그룹으로 분류했다. 각 테스트 화합물의 약역학을 평가했다. 테스트 화합물 (10 mg/kg)을 꼬리 정맥을 통해 또는 경구로 연구 대상 마우스에 투여했다. 5 (정맥내로 투여된 화합물만), 15, 30분 및 1, 4, 6, 8, 12 및 24시간에 심장 천자에 의해 혈액을 채취했다 (각 시점당 n = 3). 식 Ia, III (실시예 1에 정의된 바와 같음), 및 IV (실시예 2에 정의된 바와 같음)의 화합물 각각의 혈장 농도를 검증된 HPLC/UV 방법의 이용을 통해 분석했다. 데이터는 도 1 및 도 2에 도시된다.
표 2. 식 IV ( 실시예 2에 정의된 바와 같음) 및 식 III ( 실시예 1에 정의된 바와 같음)의 전구약물이 마우스에 투여된 경우, 전구약물과 활성 성분에 대한 약역 학 데이터의 요약.
표 3.
전구약물
식
IV
가 10
mg
/
kg
으로 경구로 또는 정맥 내로 투여된 경우, 모
전구약물
식
IV
(
실시예
2에 정의된 바와 같음) 및 활성
항박테리아제
식
Ia
에 대한
약역학
데이터(모든 농도는
ng
/
ml
).
ND: 화합물의 양이 검출 한계 미만이므로 검출되지 않음(Not Detected)
표 4.
전구약물
식
III
(
실시예
1에 정의된 바와 같음)이 10
mg
/
kg
으로 정맥 내로 투여된 경우, 모
전구약물
식
III
(
실시예
1에 정의된 바와 같음) 및 활성 항
박테리아제
식
Ia
에 대한
약역학
데이터(모든 농도는
ng
/
ml
).
ND: 화합물의 양이 검출 한계 미만이므로 검출되지 않음(Not Detected)
실시예
4
최저 억제 농도 결정
CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute)에 의해 허가된 방법 (M7-A7)에 따라 액체배지 미량희석법(broth microdilution)에 의해 최저 억제 농도를 결정하고, 세포 생존도를 가시화하기 위해 Alamar Blue를 이용하여 해석했다. 각 화합물의 희석물을 스태필로콕코스 아우레우스(S. aureus) Smith 종 또는 S. aureus + 20% 마우스 혈청을 대상으로 테스트했다.
표 5.
MIC
결과 (㎍/
ml
)
실시예
5
효능 테스트: 마우스 패혈증 모델
6-7 주령(~20g)의 Balb/c 암컷 마우스를 무작위로 각 그룹당 10마리로 처리 그룹으로 분류했다. 스태필로콕코스 아우레우스 Smith 종 ATCC# 13709를 BHI 배지 중에서 37℃에서 밤새 배양했다. 세포들을 1:10으로 역-희석(시키고, 5시간 동안 증식시켰다. 마우스를 감염시키기 위해 이용된 접종물(inoculum)을 5% Hog Gastric Mucin/PBS 중 배양물을 1x106 cfu/ml의 농도까지 희석시키는 것에 의해 준비했다. 100 ㎕의 배양액/뮤신(mucin)을 확보하여 배양물의 연속 희석 및 플레이팅에 의해 출발 cfu/ml를 정량했다. 마우스를 약물 투여 직전에 500 ㎕의 접종물로 감염시켰다. 감염 후 15분 내에 약물을 투여했다.
마우스에 모든 마우스의 계산된 평균 체중(~20g)에 근거하여, 표 6 및 7에 기재된 농도로 각각의 테스트 화합물을 정맥내 투여했다. 감염 후 48시간 경과시, 생존 마우스를 계수했다.
표 6.
Balb
/c, 암컷 마우스의 생존율,
정맥내
투여, 식
III
(
실시예
1에 정의된 바와 같음)의 200 ㎕ 투여량, 각 그룹당 10 마리의 마우스를 처리함.
표 6의 데이터는 생존율이 감염 대조군과 유사하기 때문에 식 III이 항생제로서 효과가 없다는 것을 나타내고, 따라서, 모든 포스페이트-함유 화합물이 효과적인 것은 아니라는 것을 보여준다.
표 7.
Balb
/c, 암컷 마우스의 생존율,
정맥내
투여, 식
IV
(
실시예
2에 정의된 바와 같음)의 200 ㎕ 투여량, 각 그룹당 10 마리의 마우스를 처리함.
표 7에 표시된 데이터는 10 및 5 mg/kg의 투여량에서 24시간 및 48시간 후 100% 생존율(즉, 10/10)을 보여준다. 이론에 의해 한정되지 않으면서, 식 IV 중 추가적인 포스페이트의 존재가 식 III 대비 Z 모이어티 간의 공간을 증가시켜서, 포스페이트가 보다 용이하게 절단될 수 있게 하는 것으로 사료된다. 따라서, Z 모이어티 사이에 추가적인 포스페이트기의 존재가 디포스페이트와 유사하게 작용할 것으로 예상된다.
표 8.
Balb
/c, 암컷 마우스의 생존율 비교, 식
IV
(
실시예
2에 정의된 바와 같음) 및 식
Ia
의
디소디움
포스페이트
염(
TR
-701)의
정맥내
투여, 200 ㎕ 투여량, 각 그룹당 10 마리의 마우스를 처리함.
실시예 5의 효능 테스트 설명에서 같은 동일한 절차를 이용했다. 표 8의 데이터는 생존율이 놀랍게도 표 8에 표시된 바와 같이, 5 및 2.5 mg/kg의 투여량에서 TR-701 (식 Ia의 디소디움 포스페이트 염) 대비, 식 IV(실시예 2에 정의된 바와 같음)의 정맥내 투여에 의해 증가되었다는 것을 보여준다.
Claims (17)
- 하기 식 IV의 구조를 갖는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 투여 제형(dosage form) 또는 약제학적 조성물:
식 IV
식 중에서, n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 Z는 절단 후 생체 내에서 항생 활성을 갖는 옥사졸리디논-함유 모이어티이며,
M은 독립적으로 OR1 또는 NR1R2이고;
R1 및 R2는 H, 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는, 선택적으로 치환된 탄화수소 잔기(hydrocarbyl residue), 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제1항에 있어서, 각각의 Z는
이고,
식 중에서, *는 Z의 P로의 결합 부위(point of attachment)이며;
R1a 및 R1b는 H 및 F로부터 독립적으로 선택되고, R1a 및 R1b 중 하나 이상은 F인 조건을 만족하며,
Het는 N, O, 또는 S 원자 중 하나 이상을 포함하는, 선택적으로 치환된 5원- 또는 6원 헤테로고리인 것인 투여 제형 또는 약제학적 조성물. - 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조를 가지며,
식 IV (n=0)
식 중에서, M은 OR1이고 R1은 약제학적으로 허용가능한 양이온인 것인 투여 제형 또는 약제학적 조성물. - 제3항에 있어서, 상기 R1은 질소-함유 양이온인 것인 투여 제형 또는 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 R1은 이미다졸리움 양이온인 것인 투여 제형 또는 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 각각의 Z는
인 것인 투여 제형 또는 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 각각의 Z는
인 것인 투여 제형 또는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 투여 제형 또는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 더 포함하는 것인 투여 제형 또는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 각각의 Z는 R 입체화학(stereochemistry)을 갖는 것인 투여 제형 또는 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 각각의 Z는
식 Ia 인 것인 투여 제형 또는 약제학적 조성물. - 제2항에 있어서,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 투여 제형 또는 약제학적 조성물. - 제11항에 있어서, 상기 Het는 테트라졸릴인 것인 투여 제형 또는 약제학적 조성물.
- 식 Z-H의 화합물을 인산화제(phosphorylating agent)로 처리하는 단계를 포함하는, 제1항의 투여 제형 또는 약제학적 조성물 중의 화합물을 제조하는 방법.
- P'은 모노- 또는 디히드로겐 포스페이트기인 것인 화합물 Z-P'의 탈수제로 처리하는 단계를 포함하는, 제1항의 투여 제형 또는 약제학적 조성물 중의 화합물을 제조하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 인산화제는 POCl3인 것인 방법.
- 필요로 하는 개체에게 제1항의 투여 제형 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 필요로 하는 개체에게 제12항의 투여 제형 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
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