KR20170035800A - 경구 투약 제형 - Google Patents

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롤프 다니엘스
안자 호프만
마르쿠스 루돌프 괴츠
요르크 틸로 피셔
커스틴 홀름그렌
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시므라이즈 아게
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Abstract

본 발명은 구강으로의 활성 물질 전달분야에 속하고 점막 점착성 활성 조성물 및 구강 안으로 활성 물질을 전달할 수 있는, 대응하는 점막 점착성 투약 제형, 특히 프로바이오틱 물질 전달을 위한 구강붕해정에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조성물의 생산 방법 및 점막 점착성 투약 제형, 특히 구강붕해정으로의 상기 조성물의 가공 방법과 연관이 있다. 본 발명은 더 나아가 투약 제형의 점막 점착 시험 시스템 및 방법과 연관이 있다.

Description

경구 투약 제형{ORAL DOSAGE FORM}
본 발명은 구강으로의 활성 물질 전달분야에 속하고 점막 점착성 (mucoadhesive) 활성 조성물 및 구강 안으로 활성 물질을 전달할 수 있는, 대응하는 점막 점착성 투약 제형, 특히 프로바이오틱 물질 전달을 위한 구강내 분산성 정제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조성물의 생산 방법 및 점막 점착성 투약 제형, 특히 구강내 분산성 정제로의 상기 조성물의 가공 방법과 연관이 있다. 본 발명은 더 나아가 투약 제형의 점막 점착 시험 시스템 및 방법과 연관이 있다.
경구 전달은 인간 및 동물의 소화 (GI) 관으로 활성 물질을 방출할 의도의 활성 물질 연하 (swallowing) 의 방법이다. 소화관은 주로 위, 소장 및 대장을 포함한다. 약학적/헬스 케어 산업에서 경구 전달은 비 경구 투약 제형과 연관된 감염의 위험을 감소시킬 뿐만 아니라, 저 비용, 투여시 용이성 및 고통의 회피와 같은 요소들 때문에 활성 물질 투여의 가장 일반적으로 사용된 방법이고 선호되는 루트 (route) 이다. 더 나아가, 상대적으로 큰 사용 가능한 액량, 흡수를 위해 사용 가능한 증가된 점막의 면적 및 위점막으로 공급되는 다량의 혈액은 많은 약물의 흡수를 돕는다.
그러나, 많은 활성 물질의 부족한 용해도 (solubility), 부족한 안정성, 및 부족한 생물학적 사용 가능성은 소화관을 통한 치료상 수준을 달성하는 것을 어렵게 한다. 경구 전달은 산성의 위액 환경 및 소화관을 보호하는 점액의 지속적인 분비를 포함하는, 수 많은 어려움을 극복해야만 한다.
경구 전달과 연관된 전술한 문제점을 극복하고 활성 물질의 보다 효과적이고 편리한 투약을 실현하기 위해, 많은 연구들은 구강 점막 내에서의 새로운 전달 시스템의 발전에 초점을 맞춰왔다.
활성 성분이 위 또는 창자 상피를 통한 활성제의 흡수를 위해 환자/소비자의 소화관으로 전달되는 기술된 전통적인 구강 투약 제형과 달리, 구강 투약 제형/설하 투약 제형은 함유된 활성 물질이 입안에 완전히 방출될 때까지 입 안 또는 혀 아래에 홀딩되도록 의도된다.
구강 투약 제형 및/또는 설하 투약 제형을 통한 투여의 주요 문제는 생리학적 활성 물질 그리고 약학적 활성 물질, 특히 구강점막과 빠르게 상호작용할 수 없는 식품뿐만 아니라 식용 화장품이 구강 안 타액의 지속적인 분비 때문에 상당부분 세척될 수도 있다는 것이 명백하다. 적절한 구강 투약 제형 및/또는 설하 투약 제형은 구강 점막과 함유된 활성 물질의 상호 작용을 위해 충분한 시간 동안 구강 점막과의 접촉을 유지해야 한다. 그러므로 구강 내의 체류 시간을 연장하고, 구강 점막상 활성 물질의 지속성을 증가시키기 위해 투약 제형에 점막 점착제를 첨가할 필요가 있다. 관련된 기술들은 다음의 출원에서 공개되었다.
US 2014/0234212 A1 (MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY) 은 점막 점착성 폴리매트릭 매트릭스 (polymetric matrix), 점막 점착성 폴리매트릭 매트릭스에서 확산하는 나노입자 및 불투과성 백킹층 (backing layer) 을 포함하고, 활성 물질이 나노입자 내에 채워진 경구 전달 디바이스가 개시된다. 출원에 따르면, 경구 전달 디바이스는 점막층 상에 위치되어야 하고, 구강 상피에 점막 점착을 통해 부착 되어야 하고, 점막 점착성의 나노입자가 점막 안으로 관통하고 채워진 활성 물질을 제어된 방식으로 방출한다. 적용된 나노입자 생산 방법은 모두 활성 물질 및 대응하는 폴리머를 포함하는 용액에서 수행된다.
US 2013/0337022 A1 (UNIVERSITY OF THE WITWATERSRAND) 는 점막층, 불용성 층 및 활성 물질이 채워진 중간층을 포함하는 약학적 투약 제형에 주목하고, 활성 물질은 마이크로 및/또는 나노 구조의 형태 및 직접 용해, 현탁액 또는 중간층에 혼합되는 에멀젼 형태이다. 투약 제형의 점막 점착은 모의 위막으로부터 투여막을 분리하는데 필요한 장력을 측정함으로써 Texture Analyser로 평가하였다.
US 20110028431 A1 (ZERBE ET AL) 는 점막 점착성 폴리머, 약학적 활성 물질, 붕해제 및 또 다른 성분을 블랜딩 (blending) 하고, 수득된 블랜드 (blend) 를 압축함으로써 생산된 직접 압축 제형에 관한 것이다. 수득된 압축 제형은 또한 고형 경구 투약 제형으로 제조될 수 있다. 이 투약 제형을 적용함으로써 구강 점막을 통한 활성 물질의 흡수는 향상되었고 활성 물질의 섭취는 감소되었다.
US 2010/0063110 A1 (MEYER ET AL) 은 1 분 내지 10 분 이내에 입안에서 붕해될 수 있고 구강 점막에 부착할 수 있는, 알칼리성 물질을 포함하는 구강 붕해성 필름을 게재한다. 이 필름의 점막 점착성은 인장 강도 시험기로 시험하였다.
US 2009/0110717 A1 (SINGH ET AL) 는 활성 물질의 투여를 위한 두 개의 구획을 포함하는 점막 디스크에 관한 것이고 바람직하게 활성 물질은 내측 구획 안에 있으며, 점막 성분은 외측 구획에 있다. 적용 중에 내측 구획 및 일부 외측 구획은 점막을 통한 활성 물질 전달을 위해 점막에 부착된다. 활성 물질의 목표된 효과가 달성된 후, 디스크는 쉽게 박리될 수 있다.
본 명세서에서, 프로바이오틱스 (probiotics) 는 특히 가장 일반적으로 사용되는 활성 물질의 하나로 소개될 것이다. 프로바이오틱스는 (1) 플로라 (flora) 의 정상화 (예를 들어, PPM을 억제, 장 점막의 무결성을 제공, 배변 조절, IBS, 등); (2) 면역 (예를 들어, 면역 강화, 알레르기 증상 완화 식품, IBD 제어, 등); (3) 대사 효과 (예를 들어, 소화 개선을 위한 비타민 생산, 유당 불내증 최소화, 낮은 콜레스테롤, 담즙산 비접합 촉진, 등) 및 어떠한 질병 유발 없이 호스트의 장내 미생물의 밸런스를 향상시키는 많은 이점을 제공함으로써 호스트에게 유익하게 영향을 미칠 수 있는 생존 무독성 가소화 미생물이다.
프로바이오틱스는 저장될 때 안정적인 제형으로 전달되어야 한다. 박테리아의 군체수 및 생존도는 신뢰할 수 있어야 하고, 그들은 그들이 소장 및 대장에 도달하기 전에 상부 소화관 내의 산 및 담즙 환경에서 생존해야 한다. 프로바이오틱스의 품질 및 함량이 규제되지 않았기 때문에, 그들의 유효성과 안정성을 정확하게 평가하는 것은 어렵다. 프로바이오틱스 전달 시스템은 전통적으로, 약학적 제제, 및 비 전통적인 주로 상용 식품 기반, 제품으로 분류될 수 있다. 두 시스템의 큰 차이에도 불구하고, 프로바이오틱의 흡착부위는 주로 소화관에 위치한다.
예를 들어, WO 2014152338 A1 에는 피험자의 회장 및 몸 중심부 대장을 타겟으로 하는 프로바이오틱 제형 전달을 위한 경구 전달 시스템이 개시되고, 이 시스템은 첫 번째 장용 코팅으로 코팅된 생분해성 제 1 캡슐에 포함된 프로바이오틱 제형을 포함하는 코어 (core) 및 코팅된 제 1 캡슐을 포함하도록 크기가 결정된 제 2 캡슐을 포함하고, 제 2 캡슐은 회장 안에서 제 1 캡슐을 방출하고 일단 방출된 제 1 캡슐은 내부에 포함된 프로바이오틱 제형의 방출과 함께 몸 중심부 대장 안에서 용해된다.
그러나 프로바이오틱스의 특정 온도/특정 습도 민감성 및 그들의 생리학 활성 및 생존도에 따른 효능 때문에, 생박테리아의 생산은 제조 가공에 걸쳐 전문성 및 엄격한 품질관리를 요구한다. 전세계적으로, 오직 일부의 회사만이 생프로바이오틱스를 순수하고, 살아있고, 안정적이고 일관된 프로바이오틱스 제형으로 생산하고 가공하는 산업적 능력을 갖고 있다. 특히 구강 내에서 오래 지속적인 전달을 위한 프로바이오틱스 제형, 관련된 정보 및 연구 개발을 보고하는 회사는 거의 없다.
따라서, 인체 내에 영향을 끼치는 플로라를 통한 인간의 건강에 대한 프로바이오틱스의 알려진 중요한 이점을 기반으로 한, 본 발명의 근본적인 주요 과제는 점막 활성 조성물 및 대응하는 점막 투약 제형, 특히 프로바이오틱 물질 전달을 위한 구강내 분산성 정제를 제공하는 것이고, 구강내 분산성 정제는 구강으로 프로바이오틱스의 적용을 확장하고, 따라서 구강 내에서 항염증, 항균, 부착의 촉진 및 마이크로비타 (microbita) 에 영향을 미치는 효과와 같은 다양한 효과로 치은염 및 치주염을 방지 또는 카운터링 (countering) 한다. 본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제는 상기 과립을 생산하고 과립을 점막 점착성 투약 제형으로, 특히 구강내 분산성 정제로 가공하는 것이다. 게다가 본 발명의 다른 근본적인 과제는 투약 제형의 점막 점착을 평가하고 안정성 및 신뢰성 있는 결과를 얻기 위한, 투약 제형의 점막 점착 시험을 위한, 시스템 및 방법을 공급하는 것이다.
본 발명에 따른 점막 점착성 프로바이오틱 구강내 분산성 정제의 안정성 데이터는 도 1에 제공된다.
도 1은 본 발명에 따른 점막 점착성 프로바이오틱 구강내 분산성 정제의 안정성 데이터를 도시한다.
도 2는 본 발명에 따른 제형의 점막 점착 시험을 위한 시스템을 도시한다.
본 발명의 목적은 직접 구강 안에 생프로바이오틱스 배양균을 적용하고 구강 건강에 프로바이오틱스의 효과가 실현되도록 구강 점막으로의 충분한 양의 프로바이오틱스 부착을 유지하는 것이다. 따라서 본 발명은 점막 점착성 활성 과립 및 활성 물질을 구강 점막 안으로 전달할 수 있는 이 과립으로부터 가공된 대응하는 투약 제형, 특히 프로바이오틱 물질 전달을 위한 구강내 분산성 정제를 제공한다. 상기 구강내 분산성 정제는 짧은 시간 안에 완전히 붕해될 수 있고 점막 점착을 갖는 성분의 도움으로 구강 점막에 고정될 수 있는 활성 및 약화된 프로바이오틱스를 방출할 수 있다.
(i) 본 발명의 점막 점착성 활성 조성물은
(ii) 점막 점착성 폴리머, 및
(iii) 고형 활성제를 포함한다.
놀랍게도 본 발명의 점막 점착성 활성 물질은 순수 활성제와 비교하여 상당한 생물학적 활성 및 보다 나은 적용가능성을 갖는 것이 관찰되었다. 게다가 청구된 조성물은 또한 활성원료로서 정제 또는 캡슐과 같은 다양한 점막 점착성 구강 투약 제형으로 쉽게 가공될 수 있는, 산업을 위한 잠재성을 제공한다. 본 발명에 따른 점막 점착성 프로바이오틱 구강내 분산성 정제의 안정성 데이터는 도 1에 제공된다.
본 발명에서 고형 활성제는 바람직하게 소염제, 코르티코스테로이드 (corticosteroid), 지사제, 오피오이드 (opioid), 면역억제제, 항생제, 구토 방지제, 항진균제, 항바이러스제, 항말라리아제, 항TB약물제, 항레트로바이러스제, 항고혈압제, 단백질, 펩티드, 화학요법제, 진단제, 프리바이오틱, 멀티비타민, 미네랄, 미량 원소 등이 있다.
보다 바람직하게, 본 발명에서 사용하는 고형 활성제는 유용 미생물 (프로바이오틱스) 및 이들의 유도체이다. 점막 점착성 폴리머의 도움으로 구강 점막에 프로바이오틱스의 부착을 실현한 것이 최초라는 것이 주목되어야 한다.
프로바이오틱스 및 이들의 유도체
본 발명의 프로바이오틱스는 호스트에 유용한 특성을 지닌 생미생물로서 이해된다. FAO/WHO 규정에 따라, 이들은 “적절한 투여량으로 호스트에게 건강상 이점을 제공하는 생미생물”이다. 프로바이오틱스는 일반적으로 특별한 생배양균이 첨가된, 예를 들어, 요구르트, 콩 요구르트 또는 또 다른 프로바이오틱 식품들인, 발효 식품의 구성성분으로 섭취된다. 더 나아가, 동결건조 형태의 미생물을 포함하는 정제, 캡슐, 분말 및 봉지 (sachet) 또한 사용 가능하다.
본 발명에 따라 적용된 바람직한 프로바이오틱스는 다음과 같이 열거된다;
락토바실러스 플란타럼 (Lactobacillus plantarum) 299V
락토바실러스 플란타럼 힐 (Lactobacillus plantarum Heal) 9 (DSM 15312)
락토바실러스 플란타럼 힐 52A (힐19)(DSM 15313)
락토바실러스 플란타럼 힐 99 (DSM 15316)
락토바실러스 퍼멘턴 (Lactobacillus fermentum) 35 D (데이터베이스 번호 사용 불가)
락토바실러스 퍼멘턴 GOS 51 (데이터베이스 번호 사용 불가)
락토바실러스 플란타럼 GOS 42 (데이터베이스 번호 사용 불가)
락토바실러스 파라카제이 (Lactobacillus paracasei) GOS 63 (데이터베이스 번호 사용 불가)
프로바이오틱스에 더하여, 열처리 프로바이오틱스, 이것의 단편 예를 들어 에피토프와 같은 프로바이오틱스 유도체는 본 발명의 의미에서 활성제로 조제될 수 있다.
점막 점착성 폴리머
“점막 점착성/점막 점착”은 인체의 점막의 막에 부착하는 능력을 갖는 재료의 속성이다. 본 발명에 사용되는 점막 점착성 폴리머는 바람직하게 친수성 폴리머 및 천연고무를 포함한다. 바람직한 친수성 폴리머의 예는 하이드록시에틸 셀룰로오스 (hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 셀룰로오스 (hydroxypropyl cellulose), 메틸 셀룰로오스 (methyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (hydroxypropyl methylcellulose), 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스 (hydroxyethyl methylcellulose), 에틸하이드록시에틸 셀룰로오스 (ethylhydroxyethyl cellulose), 카복시메틸 셀룰로오스 (carboxymethyl cellulose) 과 같은 셀룰로오스의 폴리머 및 이들의 염 및 이들의 2개 이상의 혼합물; 폴리비닐 아세테이트 (polyvinyl acetate), 폴리비닐 알코올 (polyvinyl alcohol), 폴리비닐 피롤리돈 (polyvinyl pyrrolidone) 과 같은 비닐 폴리머; 및 폴리아크릴 산 (polyacrylic acid) 과 같은 아크릴산 폴리머 (acrylic acid polymers) 및 코폴리머 (copolymers) 및 이들의 염, 폴리카보필 (polycarbophil) 등이다. 천연고무는 천연유래의 폴리사카라이드이다. 일부 천연고무의 예는 카라기난 (carrageenan), 곤약 (konjac), 소듐 (sodium) 및 칼슘 알지네이트 (calcium alginate), 아가로스 (agarose), 구아 (guar), 펙틴 (pectin), 트라가칸트 (tragacanth), 아카시아 (acacia), 아라빅 (arabic), 덱스트란 (dextran), 젤란 (gellan), 잔탄 (xanthan), 스클레로글루칸 (scleroglucan), 히알루론 산 (hyaluronic acid), 키토산 (chitosan), 훼뉴그릭 고무 (fenugreek gum), 로커스트 빈 고무 (locust bean gum) 등이 있다. 상기 점막 점착성 폴리머들의 조합들 또한 사용될 수도 있다. 다른 점막 점착성 폴리머들 또는 점막 점착성 폴리머들의 조합들 또한 사용될 수도 있다.
본 발명에서 가장 바람직한 점막 점착성 폴리머는 Carbopol 971P NF (폴리아크릴 산), Tylopur 615 (하이프로멜로오스 (hypromellose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (hydroxypropyl methylcellulose), HPMC), Metolose 65SH50 (하이프로멜로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, HPMC), 및 키토산을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서 점막 점착성 폴리머와 고형 활성제 사이의 사용된 비율은 약 10:1 내지 약 1:50이고, 바람직하게 약 2:1 내지 1:20이며, 보다 바람직하게 약 1:1 내지 약 1:10 이다.
또 다른 바람직한 실시예에서 사용된 고형 활성제는 먼저 과립화될 수 있고, 이어서 점막 점착성 폴리머와 혼합될 수 있다. 수득된 고형 활성제의 과립은 50 ㎛ 내지 1000 ㎛의 직경을 가진다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서 본 발명의 점막 점착성 활성 조성물은 50 ㎛ 내지 1000 ㎛의 직경을 갖는 과립으로 가공될 수 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 점막 점착성 투약 제형, 특히 구강 내로 프로바이오틱 물질 전달을 위한 구강내 분산성 정제다.
본 발명에 따른 구강내 분산성 정제는,
(i) 본 발명에 따른 점막 점착성 활성 조성물, 및
(ii) 적어도 하나의 붕해제를 포함하는 부형제를 포함하고,
(iii) 정제를 형성하도록 혼합되고 압축된다.
본 발명의 구강내 분산성 정제는 유럽 약전 (European Pharmacopoeia) 에 관하여 기술된 방법 “정제 및 캡슐의 붕해” (2.9.1) 에 의해 측정된 3 분 안에 완전히 붕해된다. FDA로부터의 “구강으로 붕해되는 정제 산업에 대한 지침”에는 30 초 미만의 붕해 시간이 권장된다. 방출된 점막 점착성 프로바이오틱스 과립은 구강 점막에 부착할 수 있다.
구강내 분산성 정제
구강내 분산성 정제 (ODT: orodispersible tablet) 은 또한 구강으로 붕해되는 정제, 구강 용해 정제, 급속 용해 정제 (rapid-dissolving tablets), 빠른 붕해정제, 빠른 용융 정제, 및 빠른 용해 정제 (fast-dissolving tablets) 로 불린다. 최근, 유럽 약전은 용어 구강내 분산성 정제를 사용하고 있다. ODT는 구강, 예를 들어 전체적으로 삼켜지기 보다는 3 분과 같은 짧은 시간 안에 혀에서 용해되도록 설계된 전통적인 정제와는 다르다. ODT는 구강 안에서 직접 활성 성분의 전달, 및 구강 점막 안에 위치한 활성 부위에 영향을 주는 대안적인 투약 제형을 제공한다.
부형제
본 발명에서 부형제는, 제조 공정에서 포함되거나 완성된 약학적 제품 투약 제형에 포함되는, 생리 및 약리학적 활성 구성성분, 식품뿐만 아니라 식용 화장품 이외에 비활성 구성성분으로 정의될 수도 있다. 약물이 작용하도록 계획된 몸체에 활성부위로 활성 구성성분 수송하는 것 이외에, 부형제는 제조 가공에서 중요한 역할을 한다. 그들은 또한 동화 공정에서 활성 성분이 너무 일찍 방출되는 것을 방지하는데 있어서 중요할 수도 있다. 다른 것들은 약물이 유효성분을 방출하기에 충분히 빠른 입자로 붕해되는 것을 돕고 또 다른 것들은 제품의 안정성을 보호하고 그래서 사용시 최대의 효과가 있을 것이다. 또한, 일부 부형제는 의약품의 식별을 돕기 위해 사용된다. 최종적으로, 역시 중요한, 일부 부형제는 단순히 제품이 맛있고 보다 나아 보이게 하도록 사용된다. 이것은 환자, 특히 어린이 순응도를 향상시킨다. 그러나 기술적으로 치료적 의미로부터, “비활성” 약학적 부형제는 현대 의약품의 중요하고 필수적인 구성 성분이다. 많은 제품에서, 부형제는 전체 투약 제형의 대부분을 차지한다.
본 발명에서 사용되는 부형제는 적어도 하나의 붕해제를 포함한다.
붕해제
붕해제는 유체 환경에 놓일 때 압축된 물질의 해체를 돕기 위해 정제 또는 캡슐이 첨가되는 부형제이다. 이는 활성 물질의 빠른 방출이 요구되는 제품의 즉시 방출을 위해 특히 중요다. 구강 투약 제형, 특히 본 발명의 구강내 분산성 정제는 크로스카멜로스 소듐 (croscarmellose sodium), 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스 (calcium carboxymethyl cellulose), 크로스포비돈 (crospovidone), (저 치환된) 하이드록시프로필셀룰로오스 (hydroxypropylcellulose), 스타치 (starch), 소듐 스타치 글리코레이트 (sodium starch glycolate), 아르기닌 산 (alginic acid), 칼슘 아르기네이트 (calcium alginate), 벤토나이트 (bentonite), 셀룰로오스, 구아 갈락토만난 (guar galactomannan) 등과 같은 붕해제 (붕해제제) 를, 생리학적 및 약리학적 활성 물질, 식품뿐만 아니라 식용 화장품의 방출을 최적화하고, 소비자의 불쾌감 또는 불편을 최소화하고, 또는 방출 효율성 및 감소된 통증 및/또는 불편의 목표된 균형을 성취하는 바람직하고 효율적인 붕해 레이트를 당성하기에 충분한 양으로 포함한다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서 구강내 분산성 정제를 생산하는 붕해제로서 크로스포비돈 (예를 들어, Kollidon CL-SF) 이 사용된다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서 점막 점착성 활성 조성물은 구강내 분산성 정제의 중량에 기초하여 약 0.1 wt.% 내지 약 80 wt.%의 양으로 존재하고, 바람직하게 약 10 wt.% 내지 약 40 wt.%의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서 붕해제는 구강내 분산성 정제의 중량에 기초하여 약 1 wt.% 내지 약 15 wt.%의 양으로 존재하고, 바람직하게 약 2 wt.% 내지 약 5 wt.%의 양으로 존재한다.
다른 바람직한 실시예에서 본 발명의 수득된 구강내 분산성 정제는 약 3 분 안에, 바람직하게 약 30 초 이하로 완벽하게 붕해된다.
바람직한 일 실시예에서 점막 점착성 활성 조성물은 고형 활성제, 특히 과립 형태로 프로바이오틱스를 포함한다. 사용된 성분의 과립화는 일반적으로 수득된 구강내 분산성 정제의 붕해시간에 부정적인 영향을 갖는다는 것이 종래 당업자에게 명백하다. 따라서 당업자는 구강내 분산성 정제의 효과적인 약물 방출 실현하기 위해서 점막 점착성 폴리머와 함께 활성제의 과립화를 피할 것이다. 그러나 놀랍게도 활성제, 특히 프로바이오틱스를 하이프로멜로오스, 폴리 아크릴산 또는 키토산과 같은 점막 점착성 폴리머와 함께 과립화함으로써 수득된 구강내 분산성 정제의 붕해 시간이 하이프로멜로오스에 대해 감소될 수 있고 폴리 아크릴산에 대해 크게 감소될 수 있는 것이 밝혀졌다. 따라서 프로바이오틱스 및 점막 점착성 폴리머의 과립화는 비과립화된 점막 점착성 폴리머를 갖는 정제에 비하여 정 붕해가 과속화된다. 여전히 과립화된 키토산을 포함하는 정제는 빠르게 붕해된다.
또한 또 다른 바람직한 실시예에서 점막 점착성 활성 조성물은 직약 50 ㎛ 내지 1000 ㎛, 바람직하게 75 ㎛ 내지 700 ㎛의 직경을 갖는 과립으로 가공된다.
유럽 약전은 “완벽한 붕해”를 시험 디바이스의 스크린에 남은, 불용성 코팅 또는 캡슐 껍데기의 일부를 제외하고 유닛 (unit) 의 모든 잔여물이 감지할 수 있게 단단한 코어 (firm core) 를 갖지 않는 연질 덩어리인 상태로 규정하였다.
붕해시간은 구강내 분산성 정제에서 매우 중요한 파라미터 (parameter) 이다. 정제의 붕해시간은 표준 방법인 유럽 약전 ((정제 붕해) (Ph.Eur. 2.9.1.)) 에 기술된 방법에 따라 측정되었다. 정확하게, 붕해 시간을 측정하기 위해, 한 번에 하나의 정제만이 측정되었다. 물의 온도는 35 ℃ 내지 39 ℃ 였다. 비이커의 물을 완전히 바꾸기 전에, 사이클 당 최대 3 정제가 검사되었다. 6 정의 샘플의 크기는 모든 배치 (batch) 로부터 측정되었다. 동결건조물에 대해 그리고 Ph.Eur. 에 따라 정제들이 낮은 비중으로 인해 부유하는 경향을 보였기 때문에, 정제들을 밸러스트 (ballast) 하기 위해 디스크가 사용되었다.
실제적인 관점에서, 본 발명의 경구 붕해정제는 엄격한 과학적 관점으로부터 만들어진 단서와 함께 지시된 시간 안에 완벽하게 인 비트로 (in vitro) 확산되고 즉, 명백하게, 타액에 용해되지 않는 정제의 성분은 용해되지 않고 대신 확산되고 고형 상태를 유지할 것이다.
붕해제 외에 본 발명에 따른 구강내 분산성 정제에서 사용되는 부형제는 충진제 및 윤활제를 더 포함할 수 있다.
충진제
희석제 또는 충진제는 최종 정제의 화학적 및 물리적 특성에 상당히 영향을 줄 수 있는 불활성 성분이고 따라서 방출 프로파일 (profile) 에 영향을 준다. 또한, 결합제 및 충진제는 충분한 경도를 달성하기 위해 직접 압축에 의해 ODT를 준비하는 것이 필요하다. 셀룰로오스 생성물은 이러한 목적을 위한 대표적인 물질이다. 특정 미결정 셀룰로오스는 팽창 및 위킹 (wicking) 효과를 수반하는, ODT의 빠른 붕해를 도와 유리할 수 있다. 또한 본 발명의 압축 및 경구 투약 제형에 채용될 수도 있는 다른 충진제는 락토오스 (lactose), 글루코오스 (glucose), 수크로오스 (sucrose), 덱스트로스 (dextrose), 아이소말트 (isomalt) 와 같은 수용성 당 및 락토오스 만니톨 (lactose mannitol), 솔비톨 (sorbitol), 자일리톨 (xylitol) 및 에리트리톨 (erythritol) 과 같은 당 알코올을 포함한다. 다른 수용성 당 및 당 알코올 또한 채용될 수도 있고 수용성 당 및 수용성 알코올의 조합 또한 사용될 수도 있다. 채용될 수 있는 다른 충진제는 제한 없이, 칼슘 설페이트 (calcium sulfate), 칼슘 카보네이트 (calcium carbonate), 이염기 칼슘 포스페이트 (dibasic calcium phosphate), 스테아르 산 (stearic acid), 스타치, 및 미결정 셀룰로오스를 포함한다. 충진제는 본 발명의 구강내 분산성 정제에서 구강내 분산성 정제의 약 10 wt.% 내지 90 wt.%의 양으로 존재할 수도 있다.
윤활제
동작의 지속을 보증할 뿐만 아니라 성분이 서로 응집되는 것을 방지하도록 제조 장비의 표면과 활성 고형물의 표면 사이의 마찰을 감소시키기 위해 블랜딩, 롤러 압축, 정제 제조, 및 캡슐 충진, 윤활과 같은 약학적 동작은 필수적이다. 약학적 윤활제는 투약 제형의 가공 속성을 개선시키기 위해 매우 적은 량 (보통 0.25 % 내지 5.0 %, w/w) 으로 정제 제형에 첨가된 제제이다. 본 발명의 압축 및 경구 투약 제형에서 채용될 수도 있는 윤활제는 칼슘 스테아레이트 (calcium stearate), 마그네슘 스테아레이트 (magnesium stearate), 글리세롤 다이베헤네이트 (glycerol dibehenate), 글리세롤 디스테아레이트 (glycerol distearate), 소듐 스테아릴 푸마레이트 (sodium stearyl fumarate), 올레산 (oleic acid), 수소화된 캐스터 오일 (hydrogenated castor oil), 수크로오스 지방산 에스테르 (sucrose fatty acid esters), 스테아르 산, 아디프 산 (adipic acid), 푸마르산 (fumaric acid), 폴리에틸렌글리콜 (polyethyleneglycol), 소듐 벤조에이트 (sodium benzoate), 소듐 도데실 황산 (sodium dodecyl sulfate), 폴록사머 (poloxamers), 등을 포함한다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서 사용된 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트 이다 (sodium stearyl fumarate) (Pruv®)이다.
본 발명의 점막 점착성 투약 제형은 필요에 따라, 아스파탐 (aspartame) 과 같은 천연 및/또는 인공 감미료, 멘톨과 같은 맛 마스킹제 (taste-masking agent) 및/또는 향미제, 및 착색제 (예를 들어, 적색 산화철 염료 (red iron oxide dye)) 를 포함하는 다른 선택 가능한 성분을 더 포함할 수도 있다. 정제 또는 다른 경구 투약 제형으로의 압축 및/또는 핸들링을 용이하게 하도록 산화 방지제, 안정제, 용해제, 방부제, 착색제 및 다른 가공 보조제가 또한 필요 또는 목표된 바에 따라 채용될 수도 있다.
점막 점착제
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 점막 점착성 활성 과립의 생산의 방법, 보다 구체적으로 점막 점착성 활성 과립의 생산 방법이고, 이 방법은
(i) 습윤 블랜드를 수득하도록 고형 활성제 및 점막 점착성 폴리머를 결합제 용액과 혼합하는 단계;
(ii) 습윤 과립들을 수득하도록 단계 (i) 의 습윤 블랜드를 과립화하는 단계;
(iii) 점막 점착성 활성 과립을 수득하도록 단계 (ii) 의 습윤 과립을 건조하고 체질 (sieving) 하는 단계를 포함한다.
본 방법에 사용되는 고형 활성제는 바람직하게 프로바이오틱스이다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 프로바이오틱 물질은 500 ㎛ 보다 작은 직경, 바람직하게 400 ㎛ 보다 작은 직경, 보다 바람직하게 300 ㎛ 보다 작은 직경을 갖는다.
본 방법에서 사용되는 점막 점착성 폴리머는 Carbopol 971P NF (폴리아크릴 산), Tylopur 615 (하이프로멜로오스 (hypromellose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (hydroxypropyl methylcellulose), HPMC), Metolose 65SH50 (하이프로멜로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, HPMC), 및 키토산을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서 점막 점착성 폴리머와 고형 활성제의 사용 비율은 약 10:1 내지 약 1:50, 바람직하게 약 2:1 내지 약 1:20, 보다 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:10 이다.
결합제
결합제는 활성성분 및 비활성 성분을 함께 홀딩하기 위해 (고체 경구 투약 제형의) 약학적 제형에 사용되는 제제이다. 본 발명에서 결합제는 특히 점막 점착성 폴리머와 함께, 고형 활성제 특히 프로바이오틱스에 결합하기 위해 사용된다. 결합제의 대표적인 예들은 아카시아 고무, 젤라틴 (gelatin), 폴리비닐피로리돈 (polyvinylpyrrolidone) 및 코포비돈 (copovidone), 폴리비닐 알코올, (페이스트 및 사전 젤라틴화된) 스타치, 소듐 알긴산 (sodium alginate), 알긴산 유도체, 솔비톨, 글루코오스 및 다른 당, 트래거캔스 (tragacanth) 및 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (hydroxypropylmethylcellulose), 소듐 카복시메틸셀룰루오스 (sodium carboxymethylcellulose) 및 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 수용성 셀룰로오스 유도체, 말토덱스트린 (maltodextrin), 폴리 메타크릴레이트 코폴리머 (poly methacrylate copolymers), 예를 들면 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 (a㎜onio methacrylate copolymer), 메타크릴 산 메틸메타크릴레이트 코폴리머 (methacrylic acid methyl methacrylate copolymer), 부틸화 메타크릴레이트 코폴리머 염 (basic butylated methacrylate copolymer), 메타크릴 산 에틸 아크릴레이트 코폴리머 (methacrylic acid ethyl acrylate copolymer), 셀라세페이트 (cellacefate), 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트 (hypromellose acetate succinate), 하이프로멜로오스 프탈레이트 (hypromellose phthalate), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (polyvinyl acetate phthalate), 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 코폴리머 (polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer), 셸락 (shellac) 이다. 더 나아가 점막 점착성 폴리머는 또한 결합제로 사용될 수 있다.
과립화된 락토바실러스를 사용하여 생성된 정제의 붕해는 순수한 박테리아 보다 명백하게 빠르게 붕해된다. 이 효과는 사용되는 균주에 독립적이다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 결합제는 아니오닉 메타크릴 산 에틸 아크릴레이트 코폴리머 (anionic methacrylic acid ethyl acrylate copolymer) 이다.
본 발명의 일 실시예에서 결합제는 건조함으로써 제거될 수 있도록 휘발성이고, 비 독성이어야 하는 용매에 용해될 수도 있다. 대표적인 용매는 물, 에탄올 및 이소프로판올 (isopropanol) 단독 또는 조합을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에서 결합제는 고형 활성제에 대하여 0.5 wt.% 내지 20 wt.%의 양, 바람직하게 2 wt.% 내지 15 wt.%의 양으로 적용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서 고형 활성제는 건조 블랜드를 수득하기 위해 건조 조건 하에서, 예를 들어 건조 가방 (desiccant bags) 을 사용하여 점막 점착성 폴리머와 먼저 혼합될 수도 있다.
또 다른 본 발명의 바람직한 실시예에서 수득된 건조 블랜드는 약 15 ℃ 내지 25 ℃, 바람직하게 질소의 일정한 흐름을 수반하는 20 ℃ 로 조절된다. 그 다음 교반 하에 결합제 용액은 건조 블랜드에 첨가된다.
본 발명의 더 바람직한 실시예에서 습윤 과립은 3500 ㎛ 보다 큰 직경, 바람직하게 1000 ㎛ 보다 큰 직경, 보다 바람직하게 700 ㎛ 보다 큰 직경을 갖는 큰 과립을 제거하도록 건조 이전에 체질될 수도 있다.
게다가 본 발명의 바람직한 실시예에서 습윤 과립의 건조는 건조기 (desiccator) 안에서 압축 공기를 플러싱 (flushing) 함으로써 수행된다.
본 발명의 방법을 따라 생산되는 점막 점착성 활성 과립은 바람직하게 0.1 보다 작은 수분 활성도 (aw) 를 갖는다. 본 발명에서 수분 활성도는 동일 온도에서 순수 수분 (pure water) 의 증기압에 대한 재료 안에 수분 증기압의 비율로 정의된다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서 건조 과립은 1000 ㎛ 보다 큰 직경, 바람직하게 500 ㎛ 보다 큰 직경, 보다 바람직하게 250 ㎛ 보다 큰 직경을 갖는 큰 과립을 제거하도록 최종적으로 체질될 수 있다.
가공
본 발명의 또 다른 목적은
(i) 혼합물을 수득하도록, 본 발명의 점막 점착성 활성 조성물 및 적어도 하나의 붕해제를 포함하는 부형제를 혼합하는 단계;
(ii) 구강 붕해정제를 수득하도록 (i)단계의 혼합물을 압축하는 단계를 포함하는 구강내 분산성 정제 가공방법이다.
바람직한 일 실시예에서 점막 점착성 활성 과립은 약 50 ㎛ 내지 약 1000 ㎛의 직경, 바람직하게 약 75 ㎛ 내지 약 700 ㎛의 직경, 보다 바람직하게 약 100 ㎛ 내지 약 600 ㎛의 직경, 훨씬 보다 바람직하게 약 500 ㎛의 직경을 갖는다.
또 다른 바람직한 실시예에서 부형제는 500 ㎛ 보다 작은 직경, 바람직하게 400 ㎛ 보다 작은 직경, 보다 바람직하게 200 ㎛ 보다 작은 직경을 갖는 작은 특정한 부형제를 수득하도록 먼저 체질된다.
본 발명의 방법을 통해 생산된 구강내 분산성 정제는 바람직하게 20 ㎎ 내지 1000 ㎎의 양을 갖는다.
그리고 본 발명의 방법을 통해 생산된 구강내 분산성 정제는 바람직하게 5 ㎜ 내지 18 ㎜의 직경, 보다 바람직하게 10 ㎜의 직경을 갖는다.
본 발명의 또 다른 목적은 점막 점착성 제형의 시험 및 점막 점착을 정량화하기 위한 시스템을 제공하고, 보다 구체적으로 제형의 점막 점착 시험을 위한 시스템은
(i) 바닥 부 (1), 파라 필름 (2), 금속 디스크 (3) 및 고정 링 (4) 를 포함하는 금속 셀; 및
(ii) 내측에 지지 부 (5) 및 기공 (7) 을 갖는 상부 커버 (6) 를 포함하는 제 1 용기를 포함하고, 지지 부 (5) 의 높이는 제 1 컨테이너 (B) 의 절반 높이보다 크고 지지 부 (5) 의 상면은 금속 셀 (A) 을 지지하기 충분할 정도로 크고;
(iii) 금속 셀 (A) 은 지지 부 (5) 의 상면 위에 놓이고, 기공 (7) 은 금속 셀 (A) 바로 위에 있다.
바람직한 일 실시예에서 시스템은 또한 기공 (9) 을 갖는 상부 커버 (8) 및 펌프 (D) 를 포함하고, 기공 (7) 및 기공 (9) 을 통과하는 파이프 (10) 를 통해 제 1 컨테이너 (B) 와 연결되는 제 2 컨테이너 (C) 를 더 포함한다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 실시예에서 워터 배스 (water bath) (E) 가 약 37 ℃의 적절한 온도로 제 1 컨테이너 (B) 및 제 2 컨테이너 (C) 가 유지하도록 구성된다.
본 발명의 또 다른 목적은 투약 제형의 점막 점착 시험의 방법이고, 이 방법은 본 발명의 시스템에서 수행되고 다음 단계들:
(i) 금속 셀 (A) 의 바닥 부 (1) 와 파라 필름 (2) 사이에 고정 링 (4) 을 사용하여 점막 (M) 의 조각을 고정하고, 인공 타액으로 점막을 습윤하고 그리고 점막 (M) 에 점막 점착성 제형 (F) 을 놓는 단계;
(ii) 인공 타액을 기공 (7) 을 통해서 제 1 컨테이너 (B) 내의 점막 점착성 제형 (F) 에 적하 (drop) 하는 단계;
(iii) 점막에 부착된 생존 박테리아의 수를 결정하기 위해 금속 셀 (A) 로 부터 점막 (M) 및 파라 필름 (2) 을 제거하고 희석제를 사용하여 점막 (M) 및 파라 필름 (2) 을 세척하는 단계;
(iv) 인공 타액을 사용하여 세척된 생존 박테리아의 수를 결정하기 위해 금속 셀 (A) 의 나머지 부분을 희석제로 세척하고 제 1 컨테이너 (B) 안에 첨가된 인공 타액과 결합하는 단계를 포함한다.
본 발명에서 사용된 점막은 바람직하게 1 ㎜ 내지 5 ㎜의 두께 및 금속 셀 (A) 의 직경과 비슷한 직경을 갖는 돼지 점막의 조각이다.
시험된 점막 점착성 제형, 또는 4분의 1과 같은 이의 일부는 보통 약 10 ㎎ 내지 200 ㎎의 양을 갖는다.
본 발명에 사용된 인공 타액은 천연 타액을 모방하여 만들어졌고, 그러나 침샘 활성은 자극하지 않는다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서 인공 타액은 제 2 컨테이너 (C) 에서 제 1 컨테이너 (B) 내의 점막 점착성 제형 (F) 으로 파이프 (10) 을 통해서 펌핑되고, 인공 타액의 펌핑 유량은 0.05 ㎖/min 내지 1.0 ㎖/min, 바람직하게 0.1 ㎖/min 내지 0.5 ㎖/min 이고 펌핑은 30 분 내지 120 분 동안, 바람직하게 60 분 동안 지속된다.
본 발명에서 점막에 부착 또는 인공 타액과 함께 세척되는 생존 박테리아의 수는 집락형성단위 (CFU: colony-forming unit) 에 의해 결정된다. CFU는 샘플에서 생존 박테리아 또는 진균 세포의 수의 대략적인 추정치이다.
본 발명의 시험 방법을 사용하여 이로 제한되는 것은 아니지만, 정제, 당의정제, 캡슐, 과립, 분말 및 츄잉껌, 스틱과 같은 고형 제형, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 스프레이, 거품과 같은 액체 제형 및 연고, 겔, 페이스트와 같은 반-고형 제형을 포함하여 일련의 제형의 점막 점착이 측정될 수 있다.
바람직하게 본 발명에 따라 시험되는 조성물 또는 제품은 치약, 치아 겔, 치아 분말, 치아 세정액, 치아 세정 거품, 구강 세정제, 구강 스프레이, 치실, 츄잉껌 및 알약 (lozenge) 으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수도 있다.
이러한 조성물 또는 제품은 실리케이트 (silicates), 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 알루미늄 옥사이드 (aluminum oxide) 및/또는 하이드록실 아파타이트 (hydroxyl apatite) 와 같은 연마재 시스템 시스템 (연마재 및/또는 연마 성분), 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트 (sodium lauryl sulfate), 소듐 라우릴 살코시네이트 (sodium lauryl sarcosinate) 및/또는 코카미도프로필 메타인 (cocamidopropyl betaine) 와 같은 계면 활성제, 글리세롤 및/또는 솔비톨과 같은 습윤제, 증점제, 예를 들어 카복시 메틸 셀룰로오스 (carboxy methyl cellulose), 폴리 에틸렌 글리콜 (poly ethylene glycols), 카라기닌 (carrageenans) 및/또는 라포나이트® (Laponite®), 사카린 (saccharine), 아로마 (aroma) 와 같은 감미료 및 풍미가 좋지 않은 맛 인상에 대한 맛 보정제, 맛 변형 물질 (예를 들어 이노시톨 포스페이트 (inositol phosphate, nucleotides), 예를 들어 구아노신 모노포스페이트 (guanosine monophosphate), 아데노신 모노포스페이트 (adenosine monophosphate) 또는 다른 물질, 예를 들어 소듐 글루타메이트 (sodium glutamate) 또는 2-페녹시 프로피온 산 (2-phenoxy propionic acid)), 맨톨 유도제 (예를 들어 L-메틸 락테이트 (L-mentyl lactate), L-메틸 알킬 카보네이트 (L-menthyl alkyl carbonate), 멘톤 케탈 (menthone ketals)), 아이실린 (icilin) 및 아이실린 유도제와 같은 냉각제, 안정제 및 활성제 예를 들어 소듐 플루오라이드 (sodium fluoride), 소듐 모노플루오르 포스페이트 (sodium monofluoro phosphate), 틴 다이플루오라이드 (tin difluoride), 4가 암모늄 플루오라이드 (quarternary a㎜onium fluorides), 징크 시트레이트 (zinc citrate), 징크 설페이트 (zinc sulfate), 틴 파이로포스페이트 (tin pyrophosphate), 틴 다이클로라이드 (tin dichloride), 다른 파이로포스페이트들의 혼합물, 트리클로산 (triclosane), 세틸 피리디늄 클로라이드 (cetyl pyridinium chloride), 알루미늄 락테이트 (aluminum lactate), 포타슘 시트레이트 (potassium citrate), 포타슘 나이트레이트 (potassium nitrate), 포타슘 클로라이드 (potassium chloride), 스트론튬 클로라이드 (strontium chloride), 하이드로겐 퍼옥사이드 (hydrogen peroxide), 아로마 물질, 소듐 바이카보네이트 (sodium bicarbonate) 및/또는 향 보정제를 포함할 수도 있다.
츄잉껌 또는 구강 케어 츄잉껌은 엘라스토머를 포함하는 츄잉껌 베이스, 예를 들어 폴리비닐 아세테이트 (PVA), 폴리에틸렌 (저분자 또는 고분자), 폴리아이소 부탄 (polyiso butane, PIB), 폴리부타디엔 (polybutadiene), 아이소부테인 (isobutene)/아이소프렌 코폴리머 (isoprene copolymers), 폴리비닐 에틸 에티르 (polyvinyl ethyl ether, PVE), 폴리비닐 부틸 에테르 (polyvinyl butyl ether), 비닐 에스테르 및 비닐 에테르의 코폴리머, 스티렌 (styrene)/부타디엔 코폴리머 (butadiene copolymers) (SBR) 또는 예를 들어 비닐 아세테이트/비닐 라우레이트, 비닐 아세테이트/비닐 스테레이트 또는 에틸렌/비닐 아세테이트에 기초하는 비닐 알라스토머 및, 예를 들어 EP 0 242 325, US 4,518,615, US 5,093,136, US 5,266,336 US 5,601,858 또는 US 6,986,709에 기술된 예와 같은 언급된 알라스토머의 조합을 포함할 수도 있다. 추가적으로 츄잉껌 베이스는 또한 성분, 예를 들어 충진제 (미네랄), 예를 들어 칼슘 카보네이트, 티타늄 다이옥사이드 (titanium dioxide), 실리콘 다이옥사이드 (silicone dioxide), 탤컴 (talcum), 알루미늄 옥사이드, 다이칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 마그네슘 하이드록사이드 및 이들의 혼합물, 가소제 (예를 들어 라노린, 스테아르 산, 소듐 스테아레이트, 에틸 아세테이트, 다이아세틴 (글리세롤 다이아세테이트), 트리아세틴 (글리세롤 트리아세테이트) 및 트리에틸 시트레이트), 유화제 (예를 들어 레시틴과 같은 포스파타이드 및 지방산의 모노 글리세라이드 및 다이글리세라이드, 예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트), 산화방지제, 왁스 (예를 들어 파라핀 왁스 (paraffine waxes), 칸데릴라 왁스 (candelilla waxes), 카나우바 왁스 (carnauba waxes), 미세 결정질 왁스 및 폴리에틸렌 왁스), 지방 또는 지방 유 (예를 들어 경화 (수소화된) 식물 또는 동물의 지방) 및 모노글리세라이드, 다이글리세라이드 또는 트리글리세라이드를 포함할 수도 있다.
본 발명에 따른 시험 시스템 및 방법을 사용함으로써, 다양한 제형의 점막 점착제가 쉽고, 안정적이고, 낮은 비용으로 결정될 수 있고 수득된 결과는 정확성 및 우수한 반복성을 갖는다.
본 발명의 또 다른 목적은 제형의 점막 점착제 시험을 위한 본 발명의 시스템의 방법의 용법이다.
예 1
점막 점착성 구강내 분산성 정제의 제제는 점막 점착성 (Metolose 65SH50) 프로바이오틱 (락토바실러스 플란타럼 229V) 과립을 포함한다.
점막 점착성 프로바이오틱 과립의 제제. 먼저 락토바실러스 플란타럼 229v (LP299V®) 은 200 ㎛ 보다 큰 직경을 갖는 입자 제거를 위해 체질되었다. 이어서 건조 균질 혼합물을 수득하기 위해 체질된 LP299V® 및 Metolose 65SH50는 터블러 믹서 (Turbula-Mixer) 에 첨가되고 5 분 동안 건조 가방의 추가와 함께 30 r/min 에서 혼합되고 이어서 건조 균질 혼합물은 소마콘 랩믹서 (Somakon Labmixer) 로 옮겨지고 건조 질소의 흐름 하에 20 ℃ 로 조절된다. 5 ㎖ 유드라지트 (Eudragit) L 아이소프로판올 용액 (12.5 %) 은 280 r/min 교반 하에 혼합물에 첨가되었고 이어서 또한 나머지 유드라지트 L 아이소프로판올 용액이 330 r/min 교반 하에 첨가되기 전에 습윤 혼합물은 스크레퍼 (scrapper) 를 사용하여 1분 동안 교반되었다. 370 r/min 교반 이후에 스크레퍼를 사용하여 2분 동안 습윤 과립이 형성되었고 710 ㎛ 체를 통하여 체질되었고, 이어서 건조기 안에 넣어지고 과립의 수분활성도가 0.1 미만에 도달할 때까지 압축 공기로 플러싱되었다. 수득된 건조 과립은 점막 점착성 프로바이오틱 과립을 수득하기 위해 500 ㎛ 체를 통하여 체질되었다.
점막 점착성 구강내 분산성 정제의 제제
먼저 Syloid® 244 FP 및 AL-1FP Silicas (1:1) 의 혼합물, 감미료 Optamint® 레몬-라임 및 Avicel®PH 112는 별도로 315 ㎛ 체를 통해 체질되었고 Pearlitol® 100 SD 및 Kollidon®CL-SF와 혼합되었다. 이어서 건조 균질 혼합물을 수득하기 위해 혼합물은 터블러 믹서 내로 체질된 Pruv®에 더하여 단계 (1) 에서 획득된 점막 점착성 과립에 첨가되고, 10 분 동안 건조가방을 추가하여 30 r/min 로 혼합되었다. 정제 압축 전에 단일 펀치 기계의 정제 스템프를 둘러싸는 하우징 (housing) 은 습도 (humanity) 15 % 미만까지 압축된 공기와 함께 플러싱되었다. 이어서 최종 혼합물 200 ㎎ 은 금형에 추가되었고 이 혼합물은 점막 점착성 구강내 분산성 정제 Ex1을 수득하기 위해 압축되었다. 정제의 특성 데이터는 표 5에 종합되었다. 재료 각각의 양은 표 1에 열거되어 있다.
정제의 조성
화합물 양 (㎎)
락토바실러스 플란타럼 299V 35
Metolose 65 SH 50 10
Syloid®244 FP 및 AL-1FP Silicas의 (1:1) 혼합물 20
감미료 Optamint® 레몬-라임 1
Pruv® 1
Avicel®PH 112 90
Pearlitol® 100 SD 31.5
Kollidon®CL-SF 10
비교예 C1
먼저 LP299V®는 건조 가방을 사용하여 30 r/min 로 터블러 믹서 안에서 10분 동안 Metolose 65SH50과 혼합되었다 (사전-혼합). Syloid® 244 FP 및 AL-1FP Silicas의 (1:1) 혼합물, 감미료 Optamint® 레몬-라임 및 Avicel®PH 112은 315 ㎛ 체를 통해서 각각 체질되었고 Pearlitol® 100 SD 및 Kollidon®CL-SF와 혼합되었다. 박테리아와 함께 사전-혼합물이 첨가되었고 동일한 조건 하에 터블러 믹서내에서 또 다른 10 분 동안 혼합되었다. 최종적으로 체질된 Pruv®가 첨가되었고 5분 동안 혼합되었다. 예 1에서와 같이 최종 혼합물은 비교예 점막 점착성 구강내 분산성 정제 Cp1으로 가압되었다. 이 정제의 특징 데이터는 표 4에 종합되어 있다.
예 2
점막 점착성 구강내 분산성 정제의 제제는 점막 점착성 (Metolose 65SH50) 프로바이오틱 (락토바실러스 파라카제이 8700:2) 을 포함한다.
이 제제 과정은 예 1과 동일하지만 과립화 이전에 박테리아 분말의 체질이 없다. 재료 각각의 양은 표 2에 열거되어 있다.
정제의 조성
화합물 양 (㎎)
락토바실러스 플란타럼 299V 35
Metolose 65 SH 50 10
Syloid®244 FP 및 AL-1FP Silicas의 (1:1) 혼합물 20
감미료 Optamint® 레몬-라임 1
Pruv® 1
Avicel®PH 112 90
Pearlitol® 100 SD 31.5
Kollidon®CL-SF 10
예 2에서 점막 점착성 구강내 분산성 정제 Ex2가 수득되고 정제의 특징 데이터는 표 4에 종합되어 있다.
비교예 C2
이 제제 과정은 비교예 1과 동일하다. 그리고 재료 각각의 양은 표 2에 열거되어 있다. 비교예 2에서 점막 점착성 구강내 분산성 정제 Cp2가 수득되고 정제의 특징 데이터는 표 4에 종합되어 있다.
예 3
점막 점착성 구강내 분산성 정제의 제제는 점막 점착성 (키토산 식품 등급) 프로바이오틱 (락토바실러스 파라카제이 8700:2) 과립을 포함한다.
이 제제 과정은 예 1과 동일하지만 과립화 이전에 박테리아 분말의 체질이 없다. 재료 각각의 양은 표 3에 열거되어 있다.
정제의 조성
화합물 양 (㎎)
락토바실러스 플란타럼 299V 35
키토산 식품 등급 26
Syloid®244 FP 및 AL-1FP Silicas의 (1:1) 혼합물 20
감미료 Optamint® 레몬-라임 1
Pruv® 1
Avicel®PH 112 73.7
Pearlitol® 100 SD 31.5
Kollidon®CL-SF 10
예 3에서 점막 점착성 구강내 분산성 정제 Ex3이 수득되고 정제의 특징 데이터는 표 4에 종합되어 있다.
비교예 C3
이 제제 과정은 비교예 1과 동일하다. 그리고 재료 각각의 양은 표 3에 열거되어 있다. 비교예 3에서 점막 점착성 구강내 분산성 정제 Cp3이 수득되고 정제의 특징 데이터는 표 4에 종합되어 있다.
특징
샘플의 파쇄도는 유럽 약전 8.2, 캡쳐 (capture) 2.9.7에 따라 시험되었다.
샘플의 파괴 강도는 유럽 약전 8.2, 캡쳐 (capture) 2.9.8에 따라 시험되었다.
샘플의 붕해 시간은 유럽 약전 8.2, 캡쳐 (capture) 2.9.1에 따라 시험되었다.
단일-투여 제제의 질량의 균일도는 유럽 약전 8.2, 캡쳐 (capture) 2.9.5에 따라 시험되었다.
대응하는 데이터는 표 4에 열거되어 있다.
특징 데이터
번호 평균
질량 		질량의
균일도 		파쇄도 [%] 파괴 강도
[N] 		수분
활성도 		붕해 시간
[s]
Ex1 200.7 확인됨 0.78 51.38 0.023 18.07
Cp1 200.4 확인됨 0.78 44.0 0.038 42.8
Ex2 199.5 확인됨 0.96 47.8 0.064 12.56
Cp2 200.5 확인됨 0.99 49.3 0.038 45.52
Ex3 202.2 확인됨 0.82 47.1 0.049 20.32
Cp3 201.2 확인됨 0.65 54.4 0.052 26.7
표 4의 데이터는 본 발명에 따른 예 1, 예 2 및 예 3에서 수득된 정제가 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 3에서 보다 붕해시간이 짧다는 것을 보여준다. 이 결과는 본 발명에 따라 생산된, 다시 말해서 먼저 점막 점착성 활성 과립이 생산되고 또한 구강내 분산성 정제로 가공된 구강내 분산성 정제가 종래의 정에 비하여 보다 나은 특징을 갖는다는 것을 입증한다.
예 4
점막 점착성 구강내 분산성 정제의 제제는 동결건조에 의해 점막 점착성 (Carbopol 971P NF) 프로바이오틱 (락토바실러스 플란타럼 HEAL9) 을 포함한다.
락토바실러스 플란타럼 HEAL9를 제외하고 모든 부형제는 균질 현탁액에 함께 혼합되었다. 그 이후 해동 프로바이오틱이 첨가되었고 균일하게 부형제를 확산시키기 위해 10 분 동안 교반되었다. 500 μl의 제형은 각각 블리스터 웰 (blister well) 안으로 피펫되었고 (pipetted) 22 시간 내지 24 시간 동안 동결 건조되었다. 하나의 정제 (동결 건조물) 을 위한 재료 각각의 양은 표 5에 열거되어 있다.
정제의 조성
화합물 양 (㎎)
락토바실러스 플란타럼 HEAL9 펠렛 57.8
Carbopol ® 971P NF 4.5
만니톨 24.9
Glucidex 6® D 8.9
Gelita® Sol P 4.1
고순도 물 411.5
비교예 C4
점막 점착성 구강내 분산성 정제의 제제는 동결건조에 의한 프로바이오틱 (락토바실러스 플란타럼 HEAL9) 을 포함한다. 이 제제 과정은 예 4와 동일하고 재료 각각의 양은 표 6에 열거되어 있고, 그러나 Carbopol은 물로 교환되었다.
예 5
수득된 점막 점착성 구강내 분산성 정제의 점막 점착 시험
수득된 점막 점착성 구강내 분산성 정제의 점막 점착은 다음과 같이 시스템에서 시험되었다.
(i) 약 2 ㎜의 두께 및 2.5 cm의 직경을 갖는 급속 냉동된 돼지 점막의 조각이 준비되고 금속 셀 (A)의 바닥 부 (1) 에 넣어지고, 이어서 파라 필름 (2) 및 금속 디스크 (3) 가 순차적으로 점막 상에 놓인다. 고정 링 (4) 을 사용하여 점막은 금속 셀 (A) 에 고정되고 점막의 표면은 2 방울 또는 3 방울의 인공 타액으로 습윤된다. 금속 셀 (A) 는 제 1 컨테이너 (B) 의 지지 부 (5) 의 상부 표면에 놓이고, 이어서 예 및 비교예들로부터 수득된 정제의 4분의 1 (약 10 ㎎ 내지 50 ㎎) 은 핀셋을 사용하여 점막으로 가압된다
(ii) 제 1 컨테이너 (B) 의 상부 커버 (6) 는 닫히고 인공 타액은 0.1 ㎖/min 또는 0.5 ㎖/min의 레이트로 제 2 컨테이너 (C) 에서 정제로 펌핑된다. 이 펌핑은 60 분 후에 정지되고 금속 셀 (A) 는 제 1 컨테이너 (B) 로 부터 제거된다.
(iii) 고정 링 (4) 는 해제되고 금속 디스크 (3) 와 함께 제 1 컨테이너 (B) 에 다시 놓인다. 이어서 점막 및 파라 필름 (2) 은 핀셋을 사용하여 바닥 부 (1) 에서 제거되고 첫 번째 멸균 유리 비이커에 넣어지고 반면에 바닥 부 (1) 는 또한 다시 제 1 컨테이너 (B) 에 다시 놓인다. 100 ㎎ 희석제 (8.5 g/l 소듐 클로라이드, 1 g/l 펩톤, 10 ㎖/l Tween 80) 은 유리 비이커 내로 첨가되었고 수득된 용액 A는 30 분 동안 500 rpm으로 자기 교반되었다.
(iv) 제 1 컨테이너 (B) 의 인공 타액은 먼저 제 2 멸균 비이커 안으로 부어졌다. 이어서 500 ㎖ 의 희석제 (8.5 g/l 소듐 클로라이드, 1 g/l 펩톤) 는 컨테이너 (B) 및 금속 셀 (A) 의 나머지 부분을 세척하는데 사용되었고, 그리고 이어서 또한 제 2 멸균 유리 비이커 안으로 부어졌다. 희석제 (8.5 g/l 소듐 클로라이드, 1 g/l 펩톤) 의 첨가에 의하여 유리 비이커 내에 액체가 1000 g 까지 첨가되었다. 수득된 용액 B는 5 분 동안 200 rpm으로 자기 교반되었다.
(v) 유리 비이커 각각의 외부에서 일련의 희석 제제 및 젖산 박테리아 측정
사용된 인공 타액은 Matzker/Schreiber 1972 (CaCl2을 제외하고) 에 따라 준비되었고 이것의 조성물은 다음의 표 6에 열거되어 있다.
인공 타액
염기성 용액 구성성분 양 (g)
NaCl 0.84
KCl 1.2
K2HPO4·3H2O 0.34
H2O 1000
HCl (1M) pH 6.9로 조절
염기성 용액에 첨가
Α-아밀레이즈 20.6 ㎎
뮤신 10.0 ㎎
염기성 용액 100.0 g 조절
수득된 용액 A 및 용액 B 는 각각 점막에 부착된 생존 박테리아의 수 및 인공 타액으로 세척된 생존 박테리아의 수를 결정하기 위해 사용되었다. CFU는 다음의 공식으로 계산되었다.
CFU/g = (N 군체수 × 1E희석))/((M 정제 × 0.1)
결과는 표 7에 도시된다.
생존 박테리아
번호 용액 A의 CFU/g
(점막) 		용액 B의 CFU/g
(플러싱 제거된) 		점착
(%)
Ex1 9.3E+9 2.1E+10 35
Cp1 2.4E+10 1.1E+10 32
Ex2 7.8E+9 6.2E+9 46
Cp2 5.0E+9 1.1E+10 24
Ex3 8.9E+9 4.6E+9 46
Cp3 3.7E+9 1.1E+10 21
Ex4 7.5E+10 3.5E+10 53
Cp4 2.7E+10 1.8E+11 12
표 7의 데이터로 보여지듯, 활성 프로바이오틱스는 비교예 1, 비교예 2, 비교예 3 및 비교예 4에 비하여 쉽게 점막에 부착되는 예 1, 예 2, 예 3 및 예 4에서 수득된 정제를 구성한다. 점막 점착성 폴리머의 첨가는 점막 점착성 폴리머 없는 정제를 사용한 시험 이후에 프로바이오틱스의 10 % 만이 점막에 남기 때문에, 박테리아의 보다 높은 점막 점착의 결과를 발생시킨다. 예들 및 비교예 1, 비교예 2, 비교예 3은 점막 점착성 폴리머를 포함하기 때문에, 10 % 보다 높은 점막 점착을 보여준다. 점막 점착성 폴리머의 긍정적인 효과는 비교예 4 (점막 점착성 폴리머를 사용하지 않은) 와 대조적으로 예 4에서 명백해진다. 더 나아가 점막 점착성 폴리머와 함께 박테리아의 과립화는 단지 부형제의 혼합과 비교하여 (비교예 1 내지 비교예 3)보다 높은 점막 점착 결과 (예 1 내지 예 3) 를 발생시킨다.

Claims (15)

  1. (a) 점막 점착성 (mucoadhesive) 폴리머, 및
    (b) 고형 활성제를 포함하는, 점막 점착성 활성 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 고형 활성제는 프로바이오틱스 또는 이들의 유도체로부터 선택되는, 점막 점착성 활성 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 점막 점착성 폴리머는 폴리 아크릴 산 (poly acrylic acid), 하이프로멜로오스 (hypromellose) 또는 키토산 (chitosan) 을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 점막 점착성 활성 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 점막 점착성 폴리머 및 고형 활성제의 비율은 약 10:1 내지 약 1:50 인, 점막 점착성 활성 조성물.
  5. (a) 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 상기 점막 점착성 활성 조성물, 및
    (b) 적어도 하나의 붕해제를 포함하는 부형제들을 포함하고,
    (c) 정제 (tablet) 을 형성하도록 압축된, 구강내 분산성 정제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 점막 점착성 활성 조성물은 상기 정제의 0.1 wt.% 내지 80 wt.%의 양으로 존재하는, 구강내 분산성 정제.
  7. (a) 습윤 블랜드 (blend) 를 수득하도록 고형 활성제 및 점막 점착성 폴리머를 결합제 용액과 혼합하는 단계;
    (b) 습윤 과립들을 수득하도록 상기 단계 (a) 의 습윤 블랜드를 과립화하는 단계;
    (c) 상기 점막 점착성 활성 과립을 수득하도록 상기 단계 (b) 의 습윤 과립을 건조하고 체질 (sieving) 하는 단계를 포함하는, 점막 점착성 활성 과립의 생산 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 고형 활성제는 프로바이오틱스 또는 이들의 유도체인, 점막 점착성 활성 과립의 생산 방법.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 점막 점착성 폴리머와 상기 고형 활성제의 비율은 약 10:1 내지 약 1:50 인, 점막 점착성 활성 과립의 생산 방법.
  10. (a) 혼합물을 수득하도록 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 점막 점착성 활성 조성물 및 부형제들을 혼합하는 단계로서, 상기 부형제들은 적어도 하나의 붕해제를 포함하는, 상기 혼합하는 단계; 및
    (b) 구강내 분산성 정제를 수득하도록 상기 단계 (a) 의 혼합물 압축하는 단계를 포함하는, 구강내 분산성 정제의 가공 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 점막 점착성 활성 조성물은 50 ㎛ 내지 1000 ㎛의 직경을 갖는 과립으로 형성되는, 구강내 분산성 정제의 가공 방법.
  12. (a) 바닥 부 (1), 파라 필름 (2), 금속 디스크 (3) 및 고정 링 (4) 을 포함하는 금속 셀;
    (b) 내측에 지지 부 (5) 및 기공 (7) 을 갖는 상부 커버 (6) 를 포함하고, 상기 지지 부 (5) 의 상면은 상기 금속 셀 (A) 을 지지하기 충분할 정도로 큰, 제 1 컨테이너를 포함하고,
    상기 금속 셀 (A) 은 상기 지지 부 (5) 의 상기 상면 위에 놓여있고, 상기 기공 (7) 은 상기 금속 셀 (A) 바로 위에 있는, 제형의 점막 점착 시험을 위한 시스템.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 시스템은 또한 기공 (9) 을 갖는 상부 커버 (8) 및 펌프 (D) 를 포함하고, 상기 기공 (7) 및 기공 (9) 을 통과하는 파이프 (10) 를 통해 상기 제 1 컨테이너 (B) 와 연결되는 제 2 컨테이너 (C) 를 더 포함하는, 제형의 점막 점착 시험을 위한 시스템.
  14. 제형의 점막 점착 시험방법에 있어서,
    (a) 상기 금속 셀 (A) 의 상기 바닥 부 (1) 와 상기 파라 필름 (2) 사이에 상기 고정 링 (4) 을 사용하여 점막 (M) 의 조각을 고정하고, 인공 타액으로 점막을 습윤하고 그리고 상기 점막 (M) 에 점막 점착성 제형 (F) 을 놓는 단계;
    (b) 상기 인공 타액을 상기 기공 (7) 을 통해서 상기 제 1 컨테이너 (B) 내의 상기 점막 점착성 제형 (F) 에 적하 (drop) 하는 단계;
    (c) 상기 점막에 부착된 생존 박테리아의 수를 결정하기 위해 상기 금속 셀 (A) 로부터 상기 점막 (M) 및 상기 파라 필름 (2) 을 제거하고 희석제를 사용하여 상기 점막 (M) 및 상기 파라 필름 (2) 을 세척하는 단계;
    (d) 상기 인공 타액을 사용하여 세척된 생존 박테리아의 수를 결정하기 위해 상기 금속 셀 (A) 의 나머지 부분을 희석제로 세척하고 상기 제 1 컨테이너 (B) 내의 상기 첨가된 인공 타액과 결합하는 단계를 포함하고,
    제 12 항 또는 제 13 항에 기재된 시스템 상에서 실행되는, 제형의 점막 점착 시험방법.
  15. 제형의 점막 점착제 시험을 위한 제 12 항 또는 제 13 항에 기재된, 상기 시스템의 용법.
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