CN107108425B - 用于合成烷氧基取代的苯甲醛的有效工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及从相应的烷氧基取代的苯得到烷氧基取代的苯甲醛的合成过程。烷氧基取代的苯甲醛是具有较广商业价值的产品，并被用作香料和香精应用以及医药成分中的终端产品和中间体。例如，3，4‑亚甲二氧基苯甲醛(也被称之为天芥菜精或胡椒醛)被广泛用作以上应用中的终端产品和中间体。其它例子包括作为活性医药中间体合成中的中间体的3，4‑二甲氧基苯甲醛、3，4，5‑三甲氧基苯甲醛和3，4‑亚乙二氧基苯。

Description

用于合成烷氧基取代的苯甲醛的有效工艺
技术领域
本文公开的是一种用于从式II的相应烷氧基取代的苯合成高产率的、基本上纯的式I的烷氧基取代的苯甲醛的有效、经济并有工业优势的直通工艺。
Figure GDA0002533635630000011
其中，R1，R2和R3彼此独立，
R2代表烷氧基-OR，其中，R为取代或未取代的C1-C4烷基、或取代或未取代C3-C6环烷基，或者R1和R2共同形成由-O-(CH2)n-O-所示的亚烷基二氧基，其中n为1、2、3或4,
R1代表H、R或-OR,其中，R为取代或未取代的C1-C4烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基，或者R1和R2共同形成由-O-(CH2)n-O-所示的亚烷基二氧基，其中n为1、2、3或4,
并且，R3为在芳环上除了1、3和4之外的任意位置上的取代基并代表H、R、-OR,其中，R为取代或未取代的C1-C4烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基,或者R3代表选自Cl、Br和I的卤素、或选自CN、NO2、NH2和-CONH2的含氮基团。
本文中直通化学工艺定义为优选在单一溶剂介质中原位(in-situ)进行的一系列反应，其不需要溶剂回收和/或中间阶段的分离/纯化来产生高产率的、基本上纯的所需产品。
当R1和R2一起形成亚甲二氧基并且R3为H时，式I的化合物代表天芥菜精，也称之为胡椒醛或3,4-亚甲二氧基苯甲醛，由式IV的化合物所示。式IV的化合物是通过使用式III的亚甲二氧基苯作为起始物质制备而得。
Figure GDA0002533635630000021
本文公开的工艺可使用单一有机溶剂作为反应介质，并且无需溶剂去除和/或任何中间阶段的分离/纯化，从而使工艺放大操作期间的单元操作和营运损耗最少化。因此，在这些简化工艺条件下，可以从式II的相应烷氧基取代的苯开始得到高产率的、基本上纯的式I的烷氧基取代的苯甲醛。例如，当选择比如甲苯的芳香烃作为溶剂时，式III的亚甲二氧基苯在直通化学工艺中被转化为基本上纯的(纯度大于95％)式IV的天芥菜精，其产率约为80％并且无溶剂回收和/或中间阶段的分离/纯化。
背景技术
式I的烷氧基取代的苯甲醛是一类重要的化合物，其在化工、农药、医药和化妆品行业均有各种应用，并且其还在其它已知化合物的制备中被用作中间体。例如，也被称之为天芥菜精或胡椒醛的式IV的3,4-亚甲二氧基苯甲醛被用于香精和香料应用中，并且还作为药物分子(比如TadalafilTM)以及农药制备中的中间体。其它例子包括3，4-二甲氧基苯甲醛、3，4，5-三甲氧基苯甲醛以及3，4-亚乙二氧基苯则用作活性医药中间体合成中的中间体。产品所需的纯度取决于具体应用，但优选使物质具有基本纯(纯度大于95％)的纯度。
现有技术中公开的制备天芥菜精(胡椒醛)的传统工艺包括异构化以及氧化Octoea Cym barum(公开于美国专利No.2916499)的精油中含有的黄樟素。然而，该工艺的缺点在于：由于原料依赖自然资源使得其供应及价格不稳定。因此，优选基于合成原料的工艺。
现有技术中已经公开了合成烷氧基取代的苯甲醛的多种化学方法。
日本专利申请号156867/77公开了一种天芥菜精的制备工艺，包括使用N-甲基甲酰苯胺使亚甲二氧基苯甲酰化。但是，回收了50-60％的1,2-亚甲二氧基苯，并且能源消耗非常高，因此作为工业化工艺没有优势。
期刊J.Gen.Chem第8期975页(1938年)以及英国专利No.1538214公开了用于制备天芥菜精的氯甲基化工艺，包括使亚甲二氧基苯氯甲基化得到3，4-亚甲二氧基苄基氯化物，继而3，4-亚甲二氧基苄基氯化物与2-硝基丙烷的碱金属盐反应得到天芥菜精。基于亚甲二氧基苯，终端产物的产率为55-60％，并形成了大量的焦油状物质作为副产物。
比利时专利文献BE877911A1公开了一种工艺，该工艺先将亚甲二氧基苯转化为扁桃酸，继而扁桃酸又被转化为相应的苯甲醛。其产率非常低。
美国专利文献US4942240A公开了一种制备苯甲醛及其类似物的工艺，包括在贵金属基催化剂存在下使芳族卤化物与氢和一氧化碳的混合物反应。
美国专利文献US4605749A公开了一种制备芳醛的工艺，其中使用相应的芳基卤化物作为起始物质。其公开的工艺包括在超大气压下在存在供氢体、碱和催化剂条件下使芳基卤化物与一氧化碳反应。
美国专利文献US4335263A公开了一种制备芳醛的工艺，其中，通过氧化苄基卤化物而将得到的作为中间体的取代的苄基卤化物转化为相应的苯甲醛。其所公开的工艺包括用于制备亚甲二氧基苄基卤化物的多个步骤，得到的终端产物基于亚甲二氧基苄基溴化物的产率(w/w)为55.8％。其中没有提到天芥菜精的纯度和产率。
日本专利文献JP3282338B2公开了一种制备天芥菜精的工艺，其中，在有机溶剂和水的两相系统中在相转移催化剂存在下用次卤酸将亚甲二氧基苄基氯化物氧化。
日本专利文献JP62005977A也公开了一种使用如氢氧化钠的电解质通过电解亚甲二氧基苄基氯化物来制备天芥菜精的工艺。
美国专利文献US8,618,335公开了一种在钨或钼的金属化合物以及季铵盐或有机鏻盐存在条件下使相应的芳族甲基醇与过氧化物反应制备芳醛的工艺。
日本专利文献JP54135770公开了一种制备天芥菜精的工艺，包括使亚甲二氧基苯与甲醛和HCl反应得到亚甲二氧基苄基氯化物，分离出亚甲二氧基苄基氯化物并使其在用氯仿作为溶剂条件下与六亚甲基四胺反应得到一种盐，也称之为络合物。过滤分离出该盐，并将其溶解在乙酸中之后与氨反应得到天芥菜精。但其中没有提到由此得到产物的纯度。该专利中公开的工艺包含多个操作，比如每个反应步骤之后的溶剂回收以及中间体的分离/纯化，并且还需要使用多种溶剂以及使用工业上不安全的氯仿作为反应介质。该专利也没有提到最终分离出的产物的纯度。
国际专利文献WO2008023836公开了一种制备天芥菜精的工艺，包括使亚甲二氧基苯与甲醛和HCl水溶液在甲苯中反应得到胡椒基氯化物(基于内部在线GC标准的产率为85％)，但没有提到分离出的物质的产率。然后，蒸馏去除溶剂，并将所述胡椒基氯化物与六亚甲基四胺在第二反应介质乙酸中以每1.0摩尔胡椒基氯化物对应0.25摩尔六亚甲基四胺的摩尔比反应得到式A的络合物，式A的络合物随后分解得到胡椒醛。得到的胡椒醛用醋酸乙酯进行萃取分离。该公开的工艺涉及使用多种溶剂以及中间阶段的分离/纯化。而且，也没有提到所得到最终产物的纯度。
所有上述的现有技术中公开的工艺需要多个单元操作，比如溶剂回收和/或中间体的分离/纯化，或者就是不适于放大化的工业生产。因此需要发展一种制备烷氧基取代的苯甲醛的改进工艺，以此，相比现有技术，最少化单元操作的数量并提供较好的产率和更好的产品纯度、以及最少化溶剂的使用，并适用于烷氧基取代的苯甲醛的工业放大化生产。
发明内容
发明目的及内容：
本发明的发明人在此公开一种从式II的相应烷氧基取代的苯化合物制备高产率的、基本上纯的烷氧基取代的苯甲醛的有效、选择性工艺，包括在直通工艺中使用单一溶剂，并且没有溶剂回收以及任何中间阶段的分离和/或纯化。
本发明的第一方面在于提供一种从式II的相应烷氧基取代的苯制备高产率的、基本上纯的式I的烷氧基取代的苯甲醛的改进型直通工艺，其中，取代基Rl、R2和R3同于以上所述。
Figure GDA0002533635630000051
本发明的第二方面在于在直通工艺中使用单一溶剂并且在中间阶段不需要回收溶剂，从而减少工艺放大时单元操作的数量、最小化运营损耗并且提升效率。
本发明的第三方面在于其无需任何中间阶段的分离和/或纯化，从而减少单元操作、最小化运营损耗并且提升效率。
本发明的第四方面在提供一种改进的、经济的并且工业可行的制备产率约为80％、纯度约高于95％的式IV的天芥菜精的直通化学工艺。
本发明的第五方面在于提供一种改进的、经济的并且工业可行的从式III的亚甲二氧基苯制备产率约为80％、纯度高于95％的式IV的天芥菜精的直通化学工艺，包括所有反应步骤使用单一溶剂并且不需要任何中间阶段的分离和/或纯化。
本发明的第六方面在于提供了一种改进的、经济的并且工业可行的制备式V的3，4-二甲氧基苯甲醛(也称之为藜芦醛)的直通化学工艺，包括所有步骤使用单一溶剂并且不需要任何中间步骤分离和/或纯化，从而得到高产率的、基本上纯的最终产物。
Figure GDA0002533635630000052
本申请的第七方面在于提供一种改进的、经济的并且工业可行的制备式VI的3，4，5-三甲氧基苯甲醛的直通化学工艺，包括所有步骤使用单一溶剂并且不需要任何中间步骤分离和/或纯化，从而得到高产率的、基本上纯的最终产物。
Figure GDA0002533635630000061
相比现有技术的优点：
本文公开的工艺相比现有技术具有以下显著优点：
1.一种经济且工业可行的从式II的相应烷氧基取代的苯制备高产率的、基本上纯的式I的烷氧基取代的苯甲醛的直通化学工艺，其无需分离式VII的相应苄基卤化物和所述苄基卤化物与六亚甲基四胺反应形成的式VIII的络合物。
Figure GDA0002533635630000062
R1、R2和R3与前述式I的化合物中的R1、R2和R3相同，X选自卤基Cl、Br和I。
2.整个工艺中使用单一溶剂，并且在整个工艺中直到所需的最终产物的分离之前都无需去除溶剂。
3.无需例如溶剂回收、中间阶段的分离和/或纯化等单元操作，比如溶剂回收、中间阶段的分离和/或纯化，从而使工艺更加经济、工业放大上操作性更好，并且得到高产率、基本上纯的产品。
4.使用亚甲二氧基苯作为起始物质制备出了医药以及香料级品质的天芥菜精，其纯度大于95％、产率大于80％。
发明内容：
本文公开了一种用于从式II的相应化合物开始合成高产率的、基本上纯的式I的烷氧基取代的苯甲醛的有效、经济并有工业优势的直通工艺。
Figure GDA0002533635630000071
其中Rl、R2和R3同于本文以上所述。
当R1和R2一起形成亚甲二氧基并且R3为H时，式I的化合物代表代表天芥菜精，也称之为胡椒醛或3,4-亚甲二氧基苯甲醛，如式IV的化合物所示。式IV的化合物是通过使用式III的亚甲二氧基苯作为起始物质制备而得。
Figure GDA0002533635630000072
在此公开的工艺可在单一溶剂中进行，并且无需溶剂去除和/或任何中间阶段的分离/纯化，从而使工艺放大操作期间的单元操作最少化并减少营运损耗，从而产生高产率的、基本上纯的式I的烷氧基取代的苯甲醛。
通过适当选择溶剂，式II的化合物被转化为高产率的、基本上纯的相应烷氧基取代的苯甲醛。
例如，当选择比如甲苯的芳香烃作为溶剂时，式III的亚甲二氧基苯在直通化学工艺中被转化为基本上纯的(纯度大于95％)式IV的天芥菜精，其具有约为80％的高产率。本文中直通化学工艺定义为优选在单一溶剂介质中原位(in-situ)进行的一系列反应，其不需要溶剂回收和/或中间阶段的分离/纯化来产生高产率的、基本上纯的所需产品。
具体实施方式
除非另有说明，本文中所有的比例和百分数均为重量百分比。除非另有说明，本文中术语“一”包括一种或多种组分，指代反应物、原料或溶剂。除非另有说明，本发明还包括本文中阐述的反应或工艺步骤，或本发明由或主要由本文中阐述的反应或工艺步骤组成。
具体参考本发明的优选实施例。本发明可以多种形式实施但并不受限于本文中阐述的实施例。此外，本领域技术人员应理解，本发明可作为方法、系统或工艺实施。
还应理解的是，本文公开的技术仅用于描述特定实施例，而不意在进行限制。
术语“约”意思是±10％。
术语“基本纯的”意思是纯度大于95％。
本发明涉及一种制备式I的烷氧基取代的醛的工业可接受的、改进的工艺。通过避免中间体的分离和/或纯化，本发明不仅减少了工艺步骤、最少化单元操作而且还最小化产率损失，从而产生出高产率的、基本纯的式I的烷氧基取代的醛。
本文公开的一个实施例提供了一种制备式I的烷氧基取代的苯甲醛的直通化学工艺，其中，R1、R2和R3与上文描述的R1、R2和R3相同；
该直通化学工艺包括：
使式II的起始物质化合物与甲醛和酸HX(其中X为Cl、Br或I)在有机溶剂中接触，得到式VII的化合物；
Figure GDA0002533635630000081
该制备式VII的化合物的工艺被称之为卤甲基化；
以上获得的含有式VII的化合物的反应物料，在没有分离和/或纯化的条件下，在约50℃-100℃、优选在约80℃的条件下与六亚甲基四胺接触，得到式IX的络合物；
Figure GDA0002533635630000091
向以上得到的未分离出式IX的络合物的反应物料中添加酸、碱或盐，所述酸、碱或盐选自包括乙酸水溶液、乙酸水溶液和无机酸(选自包括磷酸、硫酸、盐酸、硝酸及其混合物的群组)的混合物、有机酸(选自包括乙酸、氯乙酸等的群组)的混合物、乙酸水溶液和碱金属盐(选自包括乙酸钠、磷酸钠等及其混合物的群组)的混合物、以及以上的组合的群组，其中，初始酸浓度的范围为约20％-70％，从而得到双相反应物料；
在反应过程中，将以上得到的该双相反应物料的pH保持在约2-6的酸性范围内，然后消化该双相反应物料，具体包括在约50℃-110℃下加热、优选在约80℃-90℃下加热约5-15小时，优选加热约8小时，从而使式IX的化合物分解产生式I的相应烷氧基取代的苯甲醛；
接着，通过倾析法将含有式I的烷氧基取代的苯甲醛的有机溶剂相与水相分离。如有需要，可将水相用相同的有机溶剂做进一步的萃取。合并有机溶剂萃取物，分离出溶剂，并通过标准纯化工艺(优选采用蒸馏柱)将产物纯化至所需的纯度。
在此，将式IX的络合物转化为相应的式I的烷氧基取代的苯甲醛的工艺被称之为式IX的络合物的分解。
在一个实施例中，描述的制备式I的化合物的直通工艺的反应步骤在有机溶剂中进行。对使用的有机溶剂的性质没有特别限定，只要其对涉及的反应或试剂没有不利影响即可。适合的溶剂的例子包括选自包括苯、甲苯、二甲苯及其混合物的群组的芳烃。
在此，用于制备式VII的化合物的式HX所示的酸选自HCl、HBr和HI。
在此，“接触”意思是反应、添加、回流、混合、搅拌等。
本文的另一实施例提供一种制备式IV的天芥菜精的原位工艺，包括：
Figure GDA0002533635630000101
起始物质的卤甲基化，包括使式III的起始物质化合物与甲醛和酸HX(其中X为Cl、Br或I)在有机溶剂中相接触，从而得到式X的化合物；
Figure GDA0002533635630000102
将以上得到的含有式X的化合物的反应物料在没有分离出式X的化合物的条件下与六亚甲基四胺在约50-100℃、优选在约80-90℃、更优选在约80℃下相接触，从而得到式XI的络合物；
向上述得到的反应物料中，在未分离出式XI的络合物条件下，加入酸、碱或盐，所述酸、碱或盐选自包括乙酸水溶液、乙酸水溶液和无机酸(选自包括磷酸、硫酸、盐酸、硝酸及其混合物的群组)的混合物、有机酸(选自包括乙酸、氯乙酸等的群组)的混合物、乙酸水溶液和碱金属盐(选自包括乙酸钠、磷酸钠等及其混合物的群组)的混合物、以及以上的组合的群组，其中，初始酸浓度的范围为约20％-70％，从而得到双相反应物料；
在反应过程中，将以上得到的双相反应物料的pH保持在约2-6的酸性范围内，然后原位消化该双相反应物料，具体包括在约50℃-100℃下加热、优选在约80℃下加热约5-15小时，优选加热约8小时，从而使式XI的化合物分解产生产率约为80％、纯度大于95％的基本上纯的式IV的烷氧基取代的苯甲醛。
在此，将式XI的络合物转化为式IV的芳族苯甲醛(也称之为天芥菜精、3，4-亚甲二氧基苯甲醛或胡椒醛)的工艺被称之为式XI的络合物的分解。
在一个实施例中，所描述的制备式IV的化合物的原位工艺的步骤在有机溶剂中进行。对所采用的有机溶剂的性质没有特别限定，只要其对涉及的反应或试剂没有不利影响即可。适合的溶剂的例子包括选自包括苯、甲苯、二甲苯及其混合物的群组的芳香烃。本方案中所用的有机溶剂优选为甲苯。
在此使用的用于制备式X的化合物的式HX表示的酸选自HCl、HBr和HI。优选，本方案中使用的酸为HCl。
在本文公开的又一实施例中，公开一种用于制备式V的化合物的原位工艺，包括：
Figure GDA0002533635630000111
起始物质的卤甲基化，包括使式XII的起始物质化合物与甲醛和酸HX(其中X为Cl、Br或I)在有机溶剂中相接触，从而得到式XIII的化合物；
Figure GDA0002533635630000112
将以上得到的含有式XIII的化合物的反应物料在没有分离出式XIII的化合物的条件下与六亚甲基四胺在约50℃-100℃、更优选在约80℃下相接触，从而得到式XIV的络合物；
向上述得到的反应物料中，在未分离出式XIV的络合物条件下，加入酸、碱或盐，所述酸、碱或盐选自包括乙酸水溶液、乙酸水溶液和无机酸(选自包括磷酸、硫酸、盐酸、硝酸及其混合物的群组)的混合物、有机酸(选自包括乙酸、氯乙酸等的群组)的混合物、乙酸水溶液和碱金属盐(选自包括乙酸钠、磷酸钠等及其混合物的群组)的混合物、以及以上的组合的群组，其中，初始酸浓度的范围为约20％-70％，从而得到双相反应物料；
在反应过程，将以上得到的双相反应物料的pH保持在约2-6的酸性范围内，然后原位消化该双相反应物料，具体包括在约40℃-100℃下加热、优选在约80℃下加热约5-15小时，优选加热约8小时，从而使式XIV的化合物分解产生式V的相应烷氧基取代的苯甲醛。分离出有机溶剂相，并可选地用相同的有机溶剂对水相进行萃取。合并有机溶剂萃取物，分离出溶剂，并在蒸馏柱中将产物纯化至所需的纯度。
在此将式XIV的络合物转化为式V的烷氧基取代的苯甲醛的工艺被称之为式XIV的络合物的分解。
在一个实施例中，所描述的制备式V的化合物的直通化学工艺的反应步骤在有机溶剂中进行。对所采用的有机溶剂的性质没有特别限定，只要其对涉及的反应或试剂没有不利影响即可。适合的溶剂的例子包括选自包括苯、甲苯、二甲苯及其混合物的群组的芳烃。本方案中所用的有机溶剂优选为甲苯。
在此使用的用于制备式VIII的化合物的式HX表示的酸选自HCl、HBr和HI。优选，本方案中使用的酸为HCl。
在本文的另一实施例中，公开了一种用于制备式VI的化合物的工艺，包括：
Figure GDA0002533635630000121
起始物质的卤甲基化，包括使式XV的起始物质化合物与甲醛和酸HX(其中X为Cl、Br或I)在有机溶剂中相接触，从而得到式XVI的化合物；
Figure GDA0002533635630000131
将上述得到的含有式XVI的化合物的反应物料在没有分离出式XVI的化合物的条件下与六亚甲基四胺在约50℃-100℃、更优选在约80℃下相接触，从而得到式XVII的络合物；
向以上得到的反应物料中，在未分离出式XVII的络合物条件下，加入酸或碱或盐，所述酸或碱或盐选自包括乙酸水溶液、乙酸水溶液和无机酸(选自包括磷酸、硫酸、盐酸、硝酸及其混合物的群组)的混合物、有机酸(选自包括乙酸、氯乙酸等的群组)的混合物、乙酸水溶液和碱金属盐(选自包括乙酸钠、磷酸钠等及其混合物的群组)的混合物、以及以上的组合的群组，其中，初始酸浓度的范围为约20％-70％，从而得到双相反应物料；
在反应过程，将以上得到的双相反应物料的pH保持在约2-6的酸性范围内，然后原位消化该双相反应物料，具体包括在约40℃-100℃下加热、优选在约80℃下加热约5-15小时，优选加热约8小时，从而使式XVII的化合物分解产生式VI的相应芳族苯甲醛。分离出有机溶剂相，并可选地用相同的有机溶剂对水相进行萃取。合并有机溶剂萃取物，分离出溶剂，并在蒸馏柱中将产物纯化至所需的纯度。
在此将式XVII的络合物转化为式VI的烷氧基取代的苯甲醛的工艺被称之为式XVII的络合物的分解。
在一个实施例中，所描述的制备式VA的化合物的直通工艺的反应步骤在有机溶剂中进行。对所采用的有机溶剂的性质没有特别限定，只要其对涉及的反应或试剂没有不利影响即可。适合的溶剂的例子包括选自包括由苯、甲苯、二甲苯及其混合物的群组的芳烃。本方案中所用的有机溶剂优选为甲苯。
在此使用的用于制备式VIII的化合物的式HX表示的酸选自HCl、HBr和HI。优选，本方案中使用的酸为HCl。
以下非限制性实例用于进一步示例说明本发明。显然，对于本领域技术人员来说，还可以对本公开的物质、方法和反应条件做出许多改变、替换和变形。所有这些改变、替换和变形都旨在包含于本发明的精神和范围内。应理解的是，本发明并不限于此。
工作实例：
通过以下工作实例对本发明作进一步的描述。采用气相色谱进行分析，使用Phenomenex(USA)制造的ZB-1毛细管柱，厚0.25微米×30m。
实例1：胡椒醛的合成
将180g低聚甲醛、730g 30％盐酸、1.0kg甲苯和488g亚甲二氧基苯投入3升的玻璃反应器中。在约-10℃下将氯化氢气体迅速通过反应介质，持续5-10小时。氯甲基衍生物的GC含量在这个阶段约为90％。排出水部分，将含有MDB-Cl的有机部分用560g六胺在约80℃下消化直至GC分析得到的氯甲基衍生物的GC含量小于0.5％。向得到六胺络合物中加入1.3kg 50％乙酸水溶液，将反应物料在约80℃下消化6-8小时。排出水部分。回收甲苯，并且蒸馏粗产物从而分离出25g含有未反应的亚甲二氧基苯的馏分和309g纯度大于95％的胡椒醛。
实例2：胡椒醛的合成:
180g将低聚甲醛、730g 30％盐酸、1kg甲苯和488g亚甲二氧基苯投入3升的玻璃反应器中。在约-10℃下将氯化氢气体迅速通过反应介质，持续5-10小时。氯甲基衍生物的GC含量在这个阶段为90％。排出水部分，将含有MDB-Cl的有机部分用670g六胺在约80℃下消化直至GC分析得到的氯甲基衍生物的含量小于0.5％。向得到六胺络合物中加入1.3kg50％乙酸水溶液，将反应物料在约80℃下消化6-8小时。排出水部分。回收溶剂，并且蒸馏粗产物从而分离出25g含有未反应的亚甲二氧基苯的馏分和380g纯度大于95％(GC分析)的胡椒醛。
实例3：胡椒醛的合成
将180g低聚甲醛、730g 30％盐酸、1kg甲苯和488g亚甲二氧基苯投入3升的玻璃反应器中。在约-10℃下将氯化氢气体迅速通过反应介质，持续5-10小时。氯甲基衍生物的GC含量在这个阶段约为90％。排出水部分，将含有MDB-Cl的有机部分用750g六胺在约80℃下消化直至GC分析得到的氯甲基衍生物的含量小于0.5％。向得到六胺络合物中加入1.5kg50％乙酸水溶液并在约80℃下消化6-8小时。排出水部分。回收溶剂，并蒸馏粗产物从而分离出25g含有未反应的亚甲二氧基苯的馏分和365g纯度大于95％(GC分析)的胡椒醛。
实例4：胡椒醛的合成：
将180g低聚甲醛、730g 30％盐酸、1kg甲苯和488g亚甲二氧基苯投入3升的玻璃反应器中。在约-10℃下将氯化氢气体迅速通过反应介质，持续5-10小时。氯甲基衍生物的GC含量在这个阶段约为90％。排出水部分，将含有MDB-Cl的有机部分用1.0kg六胺在约80℃下消化直至GC分析得到的氯甲基衍生物的含量小于0.5％。向得到六胺络合物中加入1.7kg50％乙酸水溶液，将反应物料在约80℃下消化6-8小时。排出水部分。回收溶剂，并蒸馏粗产物从而分离出25g含有未反应的亚甲二氧基苯的馏分和370g纯度大于95％(GC分析)的胡椒醛。
实例5：生产3，4，5-三甲氧基苯甲醛的步骤
Figure GDA0002533635630000151
将45g低聚甲醛、182g 30％盐酸、168g 1，2，3-三甲氧基苯和1680g甲苯投入3升的玻璃反应器中。在约10℃下将氯化氢气体迅速通过反应介质，直到通过GC分析得到相应氯化苄(式VII)约为90％。排出水部分，并将有机部分用168g六胺在约90℃下消化直至GC分析得到氯化苄(式VII)含量小于1.0％。向得到六胺络合物中加入360g 50％乙酸水溶液，将反应物料在约80℃下消化6-8小时。排出水部分，浓缩有机部分，并蒸馏粗产物，从而得到130g纯度大于95％(GC分析)的3，4，5-三甲氧基苯甲醛。
实例6：生产3，4-二甲氧基苯甲醛的步骤：
Figure GDA0002533635630000152
将45g低聚甲醛、182g 30％盐酸、138g的1，2-二甲氧基苯和1380g甲苯投入3升的玻璃反应器中。在约10℃下将氯化氢气体迅速通过反应介质，直至通过GC分析相应氯化苄(式VII)约为90％。排出水部分，并将有机部分用168g六胺在约90℃下消化直至通过GC分析氯化苄(式VII)含量小于1.0％。向得到的六胺络合物中加入360g 50％乙酸水溶液，将反应物料在约80℃下消化6-8小时。排出水部分，浓缩有机部分，并蒸馏粗产物，从而得到110g纯度大于95％(GC分析)的3，4-二甲氧基苯甲醛。
本领域技术人员可采用本发明的原则，尤其是根据以上教导，对本发明做出修改，从而得到不偏离本发明精神和特点的其它实施例。因此，所描述的实施例从各个方面考虑都应视为仅仅用于示例说明而非进行限制。因此，本发明的范围是由所附的权利要求书而不是由以上说明书来表示。尽管本发明的描述参照了特定实施例，但是对于本领域技术人员来说显而易见的结构、顺序、材料等的更改也应落入由申请人通过权利要求书所限定的范围之内。

Claims (6)

1.一种从式II的相应烷氧基苯制备式I的烷氧基取代的苯甲醛的工艺，
Figure FDA0002969156310000011
其中，R1、R2和R3彼此独立，
R2代表烷氧基-OR，其中，R为取代或未取代的C1-C4烷基、或取代或未取代C3-C6环烷基，或者R1和R2共同形成由-O-(CH2)n-O-所示的亚烷基二氧基，其中n为1、2、3或4，
R1代表H、R或-OR，其中，R为取代或未取代的C1-C4烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基，或者R1和R2共同形成由-O-(CH2)n-O-所示的亚烷基二氧基，其中n为1、2、3或4，
并且，R3为在芳环上除了1、3和4之外的其它任意位置上的取代基并代表H、R、-OR，其中，R为取代或未取代的C1-C4烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基，或者R3代表选自Cl、Br和I的卤素或选自CN、NO2、NH2和-CONH2的含氮基团，
以直通化学工艺，包括以下步骤：
a)使式II的化合物所示的起始物质卤甲基化，包括：使所述起始物质与甲醛和无机酸HX在有机溶剂中接触，从而得到式VII的化合物；
Figure FDA0002969156310000012
b)将产生的含有式VII的化合物的反应物料与六亚甲基四胺相接触，得到式VIII的络合物；
Figure FDA0002969156310000021
c)分解所述式VIII的络合物从而产生所述式I的化合物，包括：在双相反应中，将步骤b)的所述反应物料与酸、碱、盐或其混合物相接触，
其中，所述酸、碱、盐或其混合物选自包括乙酸水溶液、乙酸水溶液和无机酸的混合物、有机酸的混合物、乙酸水溶液和碱金属盐的混合物、以及以上的组合的群组，其中，所述无机酸选自包括磷酸、硫酸、盐酸、硝酸及其混合物的群组，所述有机酸选自包括乙酸、氯乙酸的群组，所述碱金属盐选自包括乙酸钠、磷酸钠及其混合物的群组，并且其中，初始酸浓度在为20％-70％的范围内；
d)分离出含有式I的化合物的步骤c)的所述双相反应物料的有机溶剂层；以及
e)分离纯度大于95％的式I的化合物，包括：从步骤d)的所述有机溶剂相中回收所述有机溶剂，接着通过标准纯化工艺纯化粗物料，
其中，所述有机溶剂是选自包括苯、甲苯、二甲苯及其混合物的群组的芳烃，并且步骤a)中使用的所述无机酸HX为HCI。
2.根据权利要求1所述的工艺，其中，所述有机溶剂为甲苯。
3.根据权利要求1所述的工艺，其中，所述起始物质为式III的化合物，并且所述相应的烷氧基取代的苯甲醛由式IV的化合物所示：
Figure FDA0002969156310000022
4.根据权利要求1所述的工艺，其中，所示起始物质是式XII的化合物，并且所述相应的烷氧基取代的苯甲醛由式V的化合物所示：
Figure FDA0002969156310000031
5.根据权利要求1所述的工艺，其中，所述起始物质为式XV的化合物，并且所述相应的烷氧基取代的苯甲醛由式VI的化合物所示:
Figure FDA0002969156310000032
6.根据权利要求1所述的工艺，其中，步骤b)和步骤c)中的反应温度为80℃±10％。
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