ES2924626T3 - Un proceso eficaz y respetuoso con el medioambiente para la clorometilación de bencenos sustituidos - Google Patents

Un proceso eficaz y respetuoso con el medioambiente para la clorometilación de bencenos sustituidos Download PDF

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Abstract

En el presente documento se describe un proceso eficaz, respetuoso con el medio ambiente y comercialmente viable para la preparación del compuesto clorometilado de fórmula I en forma sustancialmente pura y de alto rendimiento, a partir del compuesto de fórmula II. El proceso incluye poner en contacto el compuesto de fórmula II con un agente de clorometilación generado in situ por reacción de un precursor de formaldehído y cloruro de hidrógeno, en un disolvente/medio de contacto adecuado y en presencia de una cantidad catalítica de cadena corta/bajo peso molecular. ácido carboxílico de fórmula III. I II III donde, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la descripción. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Un proceso eficaz y respetuoso con el medioambiente para la clorometilación de bencenos sustituidos
Campo técnico de la invención
La presente invención pertenece al campo técnico de la síntesis orgánica. En particular, la presente invención versa sobre un proceso eficaz, respetuoso con el medioambiente y comercialmente viable para la clorometilación de bencenos sustituidos.
Antecedentes de la invención
La clorometilación es un procedimiento para sustituir directamente un grupo clorometilo en una estructura aromática con la eliminación de una molécula de agua. Su importancia en la química sintética radica en la versatilidad del grupo clorometilo que ha de ser convertido en una amplia gama de grupos funcionales distintos.
La clorometilación de Blanc de anillos aromáticos es un procedimiento versátil para la síntesis de diversos compuestos químicos finos o especializados en diversas aplicaciones, como productos farmacéuticos, agroquímicos, colorantes, aromatizantes y fragancias, polímeros, etcétera.
La reacción de clorometilación clásica se ilustra aquí en el siguiente esquema:
Figure imgf000002_0001
El mecanismo de la clorometilación y las especies reactivas implicadas han sido aclarados por Olah y otros [J. Org. Chem., 1981,46, pp. 571-577].
Los reactivos más comúnmente usados en la reacción de clorometilación son el paraformaldehído (u otro precursor polimérico adecuado de formaldehído, como el 1,3,5-trioxano y similares) y el cloruro de hidrógeno. Las condiciones varían según el tipo de compuesto que ha de ser clorometilado. Además de la eficacia de la reacción, el hecho de que tanto el paraformaldehído como el cloruro de hidrógeno sean ambos materiales disponibles a granel relativamente económicos hace que la reacción de clorometilación sea de gran importancia industrial para la síntesis de varios productos industrialmente importantes, como la heliotropina y el piperonilbutóxido.
El grupo clorometilo, tras su introducción en el anillo arénico, puede ser funcionalizado ulteriormente en otros grupos como CH2OH, CH2OR, CH2OAc, CHO, CH2CN, CH2CO2H, CH2NH2, CH2NRR' y similares, de modo que se produzca fácilmente una serie de nuevos derivados (representados en el Esquema 1), y este tipo de reacción ha sido documentada a menudo como una etapa temprana en una síntesis multietapa de compuestos químicos especializados; por ejemplo, en la fabricación de moléculas farmacéuticamente activas.
Figure imgf000002_0002
Por ejemplo, el documento GB786382 da a conocer un procedimiento de clorometilación que emplea cloruro de hidrógeno y formaldehído o paraformaldehído.
El documento GB1026365 da a conocer un procedimiento de clorometilación que emplea paraformaldehído, ácido acético, ácido clorhídrico seguido por purga de cloruro de hidrógeno para generar una presión de aproximadamente 304 kPa. Sin embargo, la reacción lleva mucho tiempo y tiene la desventaja adicional de que es preciso efectuarla a alta temperatura.
El documento US2945894 da a conocer un procedimiento de clorometilación que emplea paraformaldehído, ácido clorhídrico concentrado, cloruro de cinc anhidro y cloruro de sodio. Sin embargo, este procedimiento tiene el inconveniente de que genera una gran cantidad de aguas residuales durante el tratamiento de extracción.
Los documentos US2485680 y US2485681 describen la clorometilación del dihidrosafrol mezclándolo y agitándolo con formaldehído al 40% y ácido clorhídrico concentrado a ~20°C durante 36 horas. Sin embargo, en estas condiciones, el producto clorometilado va normalmente acompañado de impurezas formadas en reacciones secundarias.
El documento US2878266 mejoró el proceso anterior poniendo en contacto dihidrosafrol al 90%, paraformaldehído, ácido clorhídrico al 35% y cloruro de calcio a elevada temperatura para obtener el producto clorometilado. Sin embargo, las drásticas condiciones empleadas, unidas a la emisión de aguas residuales, hacen que este procedimiento sea poco atractivo para la clorometilación de compuestos de benceno sustituido que no son estables a temperaturas más altas en entornos ácidos, como el benceno sustituido con alcoxi, metilendioxi y etilendioxi, etcétera.
El documento US2846480 describe un proceso de clorometilación de alquilbencenos en presencia de ácido sulfúrico, formaldehído o su precursor, metanol y tricloruro de fósforo. Sin embargo, los productos clorometilados se obtienen tras un tratamiento de extracción tedioso y generan enormes cantidades de aguas residuales.
El documento WO2016/103058A1 da a conocer un proceso de síntesis de benzaldehídos sustituidos con alcoxi mediante la preparación intermedia de sus derivados clorometilados a partir de los correspondientes bencenos sustituidos con alcoxi usando paraformaldehído y ácido clorhídrico concentrado. Sin embargo, aunque el procedimiento descrito es un procedimiento directo para obtener los alcoxibenzaldehídos deseados en forma sustancialmente pura y con rendimientos satisfactorios, sigue sin estar resuelto el problema de la generación de aguas residuales.
El documento CA684032 da a conocer un procedimiento para la clorometilación de orto y paradiclorobencenos que comprende benceno sustituido, ácido sulfúrico concentrado, paraformaldehído y cloruro de calcio poniéndolos en contacto en un intervalo de temperatura de 0-90°C. Sin embargo, tales procedimientos, que implican condiciones drásticas, no serían adecuados para clorometilar sustratos que contengan un anillo de alcoxi/alquilendioxi benceno, además de generar cantidades muy grandes de aguas residuales.
El documento GB 1067988 da a conocer un proceso de clorometilación que comprende la reacción de un benceno sustituido con cloruro de hidrógeno anhidro y paraformaldehído en presencia de un exceso triple de ZnCh anhidro y un emulsionante. Sin embargo, este proceso requiere el uso de cloruro de litio como cocatalizador y ácido acético glacial como medio de reacción y adolece de dificultades de manipulación y separación del producto.
El documento CA530586 ha documentado el uso de una mezcla anhidra de cloruro de cinc y un ácido carboxílico de bajo peso molecular como ácido acético o propiónico para promover la clorometilación de hidrocarburos aromáticos que contienen sustituyentes alquílicos de cadena más larga. La proporción documentada preferida entre cloruro de cinc y ácido carboxílico en la mezcla catalítica es un mol de cloruro de cinc por de dos a cuatro moles de ácido carboxílico. Se ha documentado que una proporción entre cloruro de cinc y ácido carboxílico inferior a 1:1,5 produce una conversión incompleta, a no ser que se usen cantidades excesivas de la mezcla catalítica, lo que da lugar a la generación de un exceso de aguas residuales.
Tohru, Kishida y otros, observaron que los ácidos orgánicos fuertes como CChCO2H, CHChCO2H, CF3CO2H, CH3SO3H, CF3SO3H, y PTSA presentes aproximadamente en un 2 a un 10% molar, catalizaban eficazmente la clorometilación del m-xileno con ácido clorhídrico ytrioxano en condiciones bifásicas [Ind. Eng. Chem. Res., 2009, 48 (4), pp. 1831-1839]. Sin embargo, el uso de tales ácidos fuertes daría lugar a la formación de subproductos durante la clorometilación de alcoxi/alquilendioxi bencenos, además de generar cantidades muy grandes de aguas residuales. El documento CA803559 da a conocer en su Ejemplo 1 un proceso para la clorometilación del mesitileno usando paraformaldehído, cloruro de cinc, cloruro de litio y HCl anhidro en ácido acético glacial.
A partir de un análisis de la técnica anterior, se observa que la reacción de clorometilación se realiza normalmente usando un exceso de ácido clorhídrico concentrado y un precursor de formaldehído como el paraformaldehído o trioxano en un medio de reacción clorado. Se ha documentado que, en ausencia de catalizador/promotor, las reacciones suelen ser lentas, pero que la reacción se efectúa con mayor facilidad en presencia de un catalizador ácido de Lewis, como cloruro de cinc, cloruro de aluminio, cloruro de estaño, cloruro de arsénico, trifluoruro de boro, etc. (documentos US 2219873, US2447479, US2525777, US2569803, US2596092, US2676987, US2541408 y US2859253) y/o ácidos minerales fuertes como el ácido sulfúrico. Sin embargo, los catalizadores y los medios de reacción usados para este fin son normalmente tóxicos y/o corrosivos, volátiles y peligrosos para el medioambiente. Además, la reacción de clorometilación en estas condiciones es acompañada a menudo de reacciones secundarias, especialmente cuando el compuesto de benceno sustituido no es estable a temperaturas más altas en entornos muy ácidos. Además, los procedimientos dados a conocer en la técnica anterior también requieren tratamientos de extracción tediosos y generan una gran cantidad de aguas residuales.
En un procedimiento documentado anteriormente, la clorometilación se efectúa haciendo reaccionar paraformaldehído y cloruro de hidrógeno en ácido acético; sin embargo, este procedimiento requiere un calentamiento en un recipiente cerrado durante un tiempo mayor; la desventaja asociada con este proceso es que se efectúa lentamente, requiriendo un tiempo de aproximadamente 75 horas a 100 horas, y puede no ser adecuado para la clorometilación de sustratos aromáticos que no sean solubles en ácido acético o que sean inestables en entornos ácidos.
Además, los reactivos se usan normalmente en un exceso significativo para completar la reacción, lo que da lugar a la formación de derivados di o triclorometílicos, diarilmetanos, etc., que deben ser separados mediante técnicas como la destilación, etc. Alternativamente, cuando se usa un exceso del compuesto de benceno sustituido para reducir la formación de estos subproductos, debe separarse el sustrato sobrante para obtener el producto clorometilado deseado con un perfil de mejor calidad.
Hay muchos factores que llevan a la formación de estos subproductos no deseados.
1) Temperatura: Las temperaturas más altas tienden a aumentar la formación de subproductos.
2) Elección de catalizador/promotor: Uso de ácidos fuertes como ácidos sulfónicos y ácidos acéticos sustituidos con halógenos para clorometilar anillos aromáticos en condiciones bifásicas. Se sabe que el uso de cloruro de aluminio favorece la formación de productos de diarilmetano.
3) Relación molar y concentración de reactivos: En caso de que se use un exceso del sustrato de benceno sustituido, puede alcanzarse un punto en el que se forme más producto de diarilmetano que producto clorometilado si se permite que la reacción siga avanzando. Todos estos factores muestran cuán importante es seleccionar las condiciones de reacción correctas y el catalizador para maximizar la producción del producto clorometilado.
La técnica anterior descrita en el presente documento no divulga un procedimiento satisfactorio para la clorometilación de bencenos sustituidos con alcoxi/alquilendioxi carentes de los problemas relativos a la generación excesiva de subproductos que puede necesitar la separación/purificación intermedia, a la facilidad del tratamiento de extracción/separación, a la minimización de las aguas residuales tóxicas y a la adecuación a las crecientes normativas medioambientales. En vista de lo anterior, existe una gran necesidad de desarrollar un proceso de preparación de compuestos de benceno clorometilado que sea eficaz, industrialmente viable y respetuoso con el medioambiente.
La presente invención satisface las necesidades existentes, así como otras, y generalmente supera las deficiencias halladas en la técnica anterior.
Objetos de la presente invención
El objeto primario de la presente invención es proporcionar un proceso eficaz, industrialmente viable y respetuoso con el medioambiente para la clorometilación de bencenos sustituidos, evitando la exposición del sustrato de benceno sustituido a temperaturas elevadas en condiciones ácidas, obteniendo con ello los compuestos diana de cloruro metílico de arilo con gran pureza y rendimiento.
Un objeto adicional de la presente invención es dar a conocer un proceso para la clorometilación de bencenos sustituidos que elimina el uso de catalizadores ácidos de Lewis y/o ácidos fuertes como el ácido halosulfónico y el ácido sulfúrico, eliminando o minimizando con ello la generación de aguas residuales normalmente asociadas con los procesos convencionales de clorometilación.
Otro objeto adicional de la presente invención es proporcionar un proceso en el que el cloruro metílico de arilo resultante puede ser funcionalizado ulteriormente en el o los productos deseados sin aislamiento y/o con un tratamiento de extracción mínimo.
Diversos objetos, características, aspectos y ventajas del contenido inventivo resultarán más evidentes por la siguiente descripción detallada de realizaciones preferidas.
Sumario
Algunos aspectos de la presente invención versan sobre un proceso eficaz, respetuoso con el medioambiente y comercialmente viable para la preparación de un compuesto clorometilado de fórmula I (también denominado cloruro metílico de arilo) en forma sustancialmente pura y con alto rendimiento, a partir del correspondiente compuesto de fórmula II. El proceso comprende la puesta en contacto del compuesto de fórmula II con un agente de clorometilación generado in situ por reacción de un precursor de formaldehído y cloruro de hidrógeno, en un disolvente/medio de contacto adecuado y en presencia de una cantidad catalítica de un ácido carboxílico de cadena corta/bajo peso molecular,
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en donde Ri, R2 y R3 son independientes entre sí,
R1 representa H, R u -OR, siendo R un grupo alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido o un grupo cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
R2 representa un grupo hidroxi -OH o un grupo alcoxi -OR, siendo R un grupo alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido o un grupo cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
o R1 y R2 forman conjuntamente un grupo alquilendioxi representado por -O-(CH2)n-O-, siendo n 1, 2 o 3;
R3 es un sustituyente en cualquier posición del anillo aromático distinta de las posiciones 1, 3 y 4 y representa H, R, -OR, siendo R un grupo alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido o SH.
En diversas realizaciones, el proceso comprende la puesta en contacto del benceno sustituido de fórmula II con el agente de clorometilación generado in situ por reacción de un precursor de formaldehído y cloruro de hidrógeno, en un disolvente/medio de contacto adecuado, y en presencia de una cantidad catalítica de un ácido carboxílico de cadena corta de fórmula III, que actúa como promotor de dicha reacción,
Figure imgf000005_0002
III
en donde R4 representa un grupo alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono.
La aportación inventiva de la presente invención radica en el hecho de que el proceso comprende la generación del agente de clorometilación in situ a partir de un precursor de formaldehído y gas cloruro de hidrógeno en un disolvente/medio de contacto adecuado, al cual se hace reaccionar a continuación con el benceno sustituido de fórmula II en presencia de una cantidad catalítica de un ácido carboxílico de cadena corta/bajo peso molecular para promover la reacción de clorometilación, eliminando con ello el uso de cualquier ácido de Lewis, como cloruro de aluminio, cloruro de cinc y similares, o de ácidos fuertes, como el ácido sulfúrico, el ácido sulfónico y similares, u otras sales como el cloruro de calcio, el cloruro de sodio y similares, documentados en la técnica anterior, lo cual comporta el beneficio de reducir significativamente las aguas residuales generadas y de hacer que el proceso sea respetuoso con el medioambiente.
La referida reacción de clorometilación se caracteriza, además, por el hecho de que el cloruro de hidrógeno sobrante puede ser fácilmente neutralizado al final de la reacción, teniendo como resultado un tratamiento simplificado de extracción con una mínima generación de aguas residuales, y el cloruro metílico de arilo resultante con un mínimo tratamiento de extracción puede ser funcionalizado ulteriormente en uno o más productos deseados.
Según realizaciones de la presente invención, las condiciones de reacción como la temperatura de reacción, la elección de disolvente/medio de contacto y el ácido carboxílico de fórmula III en cantidad catalítica usado como promotor de la reacción, pueden ser optimizadas para obtener una gran producción del correspondiente producto clorometilado de fórmula I.
En un aspecto, la presente invención aporta un procedimiento mejorado para llevar a cabo una reacción de clorometilación en el benceno sustituido compuesto de fórmula II empleando catalizadores relativamente poco corrosivos para minimizar la generación de aguas residuales en el tratamiento de extracción.
En otro aspecto, la presente invención va dirigida al uso de ácido carboxílico de bajo peso molecular en una proporción que no llega a ser estequiométrica, como catalizador/promotor para la reacción de clorometilación.
En diversas realizaciones, la presente invención implica la adición continua de gas cloruro de hidrógeno a la masa de reacción que comprende el compuesto de fórmula II y el agente de clorometilación generado in situ, para estabilizar el agente de clorometilación en presencia de agua generada en la reacción de clorometilación.
Otro aspecto de la presente invención va dirigido a la simplificación del tratamiento de extracción y a la minimización de las aguas residuales normalmente asociadas con el proceso de clorometilación de Blanc.
Descripción detallada de la presente invención
A no ser que el contexto requiera algo distinto, en toda la memoria descriptiva que sigue, la palabra “comprender” y variaciones de la misma, como “comprende” y “comprendiendo”, ha de interpretarse en sentido abierto, inclusivo, es decir, como “incluir, sin limitación”.
La referencia en toda esta memoria descriptiva a “una realización” significa que un rasgo, una estructura o una característica particular descrito en conexión con la realización está incluido en al menos una realización. Así, la aparición de la frase “en una realización” en diversos lugares en toda esta memoria descriptiva no se refiere necesariamente siempre a la misma realización. Además, los rasgos, las estructuras o las características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.
Según se usan en la presente descripción y en todas las reivindicaciones que siguen, el significado de “un”, una”, “el” y “ la” incluyen referencias plurales, a no ser que el contexto dicte claramente algo distinto. Además, como se usa en la presente descripción, el significado de “en” incluye “dentro” y “sobre”, a no ser que el contexto dicte claramente algo distinto.
En algunas realizaciones, ha de entenderse que los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como la concentración, condiciones de proceso, etcétera, usados para describir y reivindicar ciertas realizaciones de la invención está modificados en algunos casos por el término “aproximadamente”. En consecuencia, en algunas realizaciones, los parámetros numéricos definidos en la descripción escrita son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se busque obtener mediante una realización particular. En algunas realizaciones, los parámetros numéricos deberían ser interpretados a la luz del número de dígitos significativos documentados y aplicando técnicas ordinarias de redondeo. A pesar de que los intervalos y los parámetros numéricos que definen el alcance general de algunas realizaciones de la invención son aproximaciones, los valores numéricos definidos en los ejemplos específicos se documentan con toda la precisión posible.
Todos los procedimientos descritos en el presente documento se pueden realizar en un orden adecuado, a no ser que aquí se indique algo distinto o ello se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquier ejemplo y de todos ellos, o de expresiones ejemplares (por ejemplo, “tal como”) proporcionados con respecto a ciertas realizaciones en el presente documento está pensado meramente para ilustrar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención por lo demás reivindicada. No debe interpretarse que ninguna expresión de la memoria descriptiva indique que ningún elemento no reivindicado sea esencial para la puesta en práctica de la invención.
Los encabezados y el resumen de la invención proporcionados en el presente documento buscan únicamente la conveniencia y no interpretan el alcance o el significado de las realizaciones.
En el presente documento se usan términos diversos. En la medida en que un término usado en una reivindicación no se defina a continuación, se le debería dar la definición más amplia que las personas expertas en la técnica pertinente han dado al término, según se refleje en publicaciones impresas y en patentes emitidas en el momento de la presentación.
Los términos “primero”, “segundo” y similares, no denotan en el presente documento ningún orden, cantidad o importancia, sino que se usan, más bien, para distinguir un elemento de otro, y los términos “un” y “una” no denotan en el presente documento una limitación de cantidad, sino que denotan, más bien, la presencia de al menos uno de los elementos referenciados.
La expresión “poner en contacto”, usada anterior y posteriormente, significa hacer reaccionar, mezcla, combinar y similares.
En una realización general de la presente invención, el compuesto de fórmula II es puesto en contacto con un agente de clorometilación generado in situ a partir de un precursor de formaldehído y cloruro de hidrógeno, en un disolvente/medio de contacto adecuado y en presencia de una cantidad catalítica de un ácido carboxílico de bajo peso molecular de fórmula III hasta que se logre la conversión requerida del benceno sustituido de fórmula II en el producto deseado de fórmula I,
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Ri representa H, R u -OR, siendo R un grupo alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido o un grupo cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
R2 representa un grupo hidroxi -OH o un grupo alcoxi -OR, siendo R un grupo alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido o un grupo cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
o R1 y R2 forman conjuntamente un grupo alquilendioxi representado por -O-(CH2)n-O-, siendo n 1, 2 o 3;
R3 es un sustituyente en cualquier posición del anillo aromático distinta de las posiciones 1, 3 y 4 y representa H, R, -OR, siendo R un grupo alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido o SH; y
R4 representa un grupo alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono.
En muchas realizaciones, el procedimiento de clorometilación dado a conocer en el presente documento también se puede llevar a cabo con adición continua de gas cloruro de hidrógeno, que actúa estabilizando el agente de clorometilación en presencia de agua generada en la reacción de clorometilación. En ciertas realizaciones preferidas, el ácido carboxílico de bajo peso molecular de fórmula III representa ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido pentanoico o ácido hexanoico. La cantidad catalítica del ácido carboxílico de fórmula III está en un intervalo entre el 0,5% y el 10% en peso del compuesto de fórmula II.
En diversas realizaciones, el precursor de formaldehído que puede usarse para la generación in situ del agente de clorometilación puede seleccionarse entre paraformaldehído y metaformaldehído (1,3,5-trioxano).
En diversas realizaciones, el disolvente/medio de contacto puede ser seleccionado en función de su capacidad de retener los reactivos y el catalizador/promotor en una sola fase para facilitar la reacción. Un disolvente/medio de contacto adecuado para la reacción del compuesto de fórmula II con el agente de clorometilación generado in situ puede seleccionarse del grupo constituido por hidrocarburos clorados, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos cíclicos y mezclas de los mismos.
En una realización particularmente preferida, el disolvente/medio de contacto es tolueno.
Una vez que se logra la conversión requerida del benceno sustituido de fórmula II, el cloruro de hidrógeno sobrante, si lo hay, puede eliminarse sustancialmente mediante procedimientos convencionales como la purga del medio de reacción con gas nitrógeno y/o aplicando vacío, y cualquier cloruro de hidrógeno restante puede ser neutralizado ulteriormente, si se requiere, para aislar el compuesto clorometilado de fórmula I con alta producción y gran pureza. En realizaciones alternativas, el compuesto clorometilado de fórmula I así obtenido puede ser usado directamente en etapas de reacción adicionales sin aislamiento.
La realización general referida puede representarse como sigue a continuación:
1 ) poner en contacto paraformaldehído u otro precursor adecuado de formaldehído con gas cloruro de hidrógeno en un disolvente/medio de contacto adecuado a una temperatura que facilite la formación in situ del agente de clorometilación. Cuando el disolvente/medio de contacto usado fue tolueno, esta temperatura estuvo normalmente en el intervalo de 30°C a 60°C, y preferiblemente en el intervalo de 40°C a 50°C;
2 ) ajustar la temperatura de la anterior mezcla a la temperatura de reacción requerida para la reacción de clorometilación;
3) poner en contacto el benceno sustituido compuesto de fórmula II con el agente de clorometilación generado in situ en un disolvente/medio de contacto adecuado a una temperatura de reacción requerida, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido carboxílico de bajo peso molecular de fórmula III que actúa como catalizador/promotor;
4) opcionalmente, añadir un exceso de gas cloruro de hidrógeno durante la reacción de clorometilación, si se requiere estabilizar el agente de clorometilación en presencia de agua generada en la reacción de clorometilación; 5) monitorizar el avance de la reacción mediante procedimientos convencionales, como GC, IR, etc., hasta que se logre la conversión deseada;
6 ) eliminar sustancialmente el cloruro de hidrógeno sobrante de la mezcla de reacción mediante procedimientos convencionales, como la purga del medio de reacción con gas nitrógeno y/o la aplicación de vacío, si hace falta; y
7) aislar el derivado clorometílico de fórmula I con gran rendimiento y alta pureza tras técnicas convencionales de tratamiento de extracción tales como la neutralización del resto de cloruro de hidrógeno, el tratamiento acuoso de extracción, etc., o directamente usando el derivado clorometílico de fórmula I para una reacción ulterior sin aislamiento.
Se entenderá que puede variarse el procedimiento detallado de estas realizaciones. Así, pueden variarse la temperatura de la reacción de clorometilación y/o la proporción entre el compuesto de fórmula II y la especie de clorometilación y/o la cantidad de catalizador de ácido carboxílico dependiendo de la conversión deseada que haya de lograrse, y, en vez de paraformaldehído, pueden usarse otros precursores poliméricos de formaldehído, como el 1,3,5-trioxano (metaformaldehído).
En una realización específica de la presente invención, puede usarse este procedimiento de forma ventajosa para hacer reaccionar el compuesto de fórmula II, formando Ri y R2 conjuntamente un grupo alquilendioxi representado por -O-(CH2)n-O-, siendo n 1, 2 o 3, siendo el grupo alquilendioxi muy susceptible a descomposición a temperaturas más altas en condiciones ácidas, para obtener el correspondiente compuesto clorometilado de fórmula I en gran cantidad y pureza elevada.
Figure imgf000008_0001
En una realización adicional de la presente invención, formando Ri y R2 conjuntamente un grupo alquilendioxi representado por -O-(CH2)n-O-, siendo n 1, y siendo R3 un sustituyente en la 5a posición del anillo aromático y representando H, el benceno sustituido compuesto de fórmula II es metilendioxibenceno (1,3-benzodioxol) y se usa el correspondiente derivado clorometilado de fórmula I (es decir, 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol) como compuesto intermedio en la fabricación de heliotropina, que tiene uso generalizado en aplicaciones de fragancias y aromas, siendo también un material clave de partida para compuestos intermedios farmacéuticos.
Figure imgf000008_0002
En otra realización adicional de la presente invención, formando Ri y R2 conjuntamente un grupo alquilendioxi representado por -O-(CH2)n-O-, siendo n 1, y siendo R3 un sustituyente en la 5a posición del anillo aromático y representando el grupo propilo, el benceno sustituido compuesto de fórmula II es dihidrosafrol, y se usa el correspondiente derivado clorometilado de fórmula I (5-(clorometil)-6-propil-1,3-benzodioxol) como compuesto intermedio en la fabricación de piperonilbutóxido, que encuentra amplia aplicación como sinérgico en insecticidas.
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En otra realización adicional de la presente invención, siendo Ri y R3 = H, y R2 = - OCH3, el benceno sustituido compuesto de fórmula II es anisol, y puede usarse el correspondiente derivado clorometilado de fórmula I (es decir, 4-clorometil anisol) como compuesto intermedio en la fabricación de anisaldehído.
Figure imgf000008_0004
Ejemplos
La presente divulgación se explica adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, ha de entenderse que estos ejemplos son meramente ilustrativos y no han de ser interpretados como limitaciones al alcance de la invención. A los expertos en la técnica les resultarán evidentes diversos cambios y modificaciones a las realizaciones dadas a conocer. Tales cambios y modificaciones pueden realizarse sin apartarse del alcance de la invención.
Ejemplo 1: Preparación de 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol
Se cargaron tolueno (122 g) y paraformaldehído (30 g) en un matraz de reacción de 500 ml y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 40°C con agitación y se mantuvo a esta temperatura con agitación con paso simultáneo de gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 1 hora, hasta que se obtuvo una solución transparente. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta aproximadamente 0°C y se cargaron ácido acético (3,0 g) y metilendioxibenceno (122 g) en el reactor con agitación. Acto seguido, la masa de reacción se mantuvo entre 0°C y 5°C durante 12 horas con agitación con adición continua de gas cloruro de hidrógeno. La adición de cloruro de hidrógeno se detuvo y la masa de reacción se purgó con gas nitrógeno durante una hora. La masa de reacción se lavó con agua, y la capa orgánica obtenida contenía 5-(clorometil)- 1,3-benzodioxol ~ 75,9% y metilendioxibenceno sin reaccionar ~ 19,2% y formación de impurezas ~ 5% por GC (excluyendo el disolvente).
Ejemplo 2: Preparación de 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol
Se cargaron tolueno (122 g) y paraformaldehído (30 g) en un matraz de reacción de 500 ml y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 40°C con agitación y se mantuvo a esta temperatura con agitación con paso simultáneo de gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 1 hora, hasta que se obtuvo una solución transparente. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta aproximadamente 0°C y se cargaron ácido acético (6,0 g) y metilendioxibenceno (122 g) en el reactor con agitación. Acto seguido, la masa de reacción se mantuvo entre 0°C y 5°C durante 12 horas con agitación con adición continua de gas cloruro de hidrógeno. La adición de cloruro de hidrógeno se detuvo y la masa de reacción se purgó con gas nitrógeno durante una hora. La masa de reacción se lavó con agua y la capa orgánica obtenida contenía 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol ~ 83,5% y metilendioxibenceno sin reaccionar ~ 9,9% y formación de impurezas ~ 6% por GC (excluyendo el disolvente).
Ejemplo 3: Preparación de 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol
Se cargaron tolueno (122 g) y paraformaldehído (45 g) en un matraz de reacción de 500 ml y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 40°C con agitación y se mantuvo a esta temperatura con agitación con paso simultáneo de gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 1 hora, hasta que se obtuvo una solución transparente. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta aproximadamente 5°C y se cargaron ácido acético (12,0 g) y metilendioxibenceno (122 g) en el reactor con agitación. Acto seguido, la masa de reacción se mantuvo entre 5°C y 10°C durante 6 horas con agitación con adición continua de gas cloruro de hidrógeno. La adición de cloruro de hidrógeno se detuvo y la masa de reacción se purgó con gas nitrógeno durante una hora. La masa de reacción se lavó con agua y la capa orgánica obtenida contenía 5-(clorometil)- 1,3-benzodioxol ~ 77,6% y metilendioxibenceno sin reaccionar ~ 18,9% y formación de impurezas ~ 4% por GC (excluyendo el disolvente).
Ejemplo 4: Preparación de 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol
Se cargaron tolueno (122 g) y paraformaldehído (30 g) en un matraz de reacción de 500 ml y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 40°C con agitación y se mantuvo a esta temperatura con agitación con paso simultáneo de gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 1 hora, hasta que se obtuvo una solución transparente. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta aproximadamente 0°C y se cargaron ácido propiónico (7,4 g) y metilendioxibenceno (122 g) en el reactor con agitación. Acto seguido, la masa de reacción se mantuvo entre 0°C y 5°C durante 12 horas con agitación con adición continua de gas cloruro de hidrógeno. La adición de cloruro de hidrógeno se detuvo y la masa de reacción se purgó con gas nitrógeno durante una hora. La masa de reacción se lavó con agua y la capa orgánica obtenida contenía 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol ~ 85,2% y metilendioxibenceno sin reaccionar ~ 11,6% y formación de impurezas ~ 3% por GC (excluyendo el disolvente).
Ejemplo 5: Preparación de 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol
Se cargaron tolueno (122 g) y paraformaldehído (30 g) en un matraz de reacción de 500 ml y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 40°C con agitación y se mantuvo a esta temperatura con agitación con paso simultáneo de gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 1 hora, hasta que se obtuvo una solución transparente. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta aproximadamente 0°C y se cargaron ácido hexanoico (6,0 g) y metilendioxibenceno (122 g) en el reactor con agitación. Acto seguido, la masa de reacción se mantuvo entre 0°C y 5°C durante 11 horas con agitación con adición continua de gas cloruro de hidrógeno. La adición de cloruro de hidrógeno se detuvo y la masa de reacción se purgó con gas nitrógeno durante una hora. La masa de reacción se lavó con agua y la capa orgánica obtenida contenía 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol ~ 75,3% y metilendioxibenceno sin reaccionar ~ 18,5% y formación de impurezas ~ 6% por GC (excluyendo el disolvente).
Ejemplo 6: Preparación de 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol (sin catalizador de ácido carboxílico)
Se cargaron tolueno (122 g) y paraformaldehído (30 g) en un matraz de reacción de 500 ml y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 40°C con agitación y se mantuvo a esta temperatura con agitación con paso simultáneo de gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 1 hora, hasta que se obtuvo una solución transparente. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta aproximadamente 0°C y se cargó metilendioxibenceno (122 g) en el reactor con agitación. Acto seguido, la masa de reacción se mantuvo entre 0°C y 5°C durante 12 horas con agitación con adición continua de gas cloruro de hidrógeno. La adición de cloruro de hidrógeno se detuvo y la masa de reacción se purgó con gas nitrógeno durante una hora. La masa de reacción se lavó con agua y la capa orgánica obtenida contenía 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol ~ 73,2% y metilendioxibenceno sin reaccionar ~ 19,6% y formación de impurezas ~ 7% por GC (excluyendo el disolvente).
Ejemplo 7: Preparación de 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol
Se cargaron tolueno (122 g) y paraformaldehído (30 g) en un matraz de reacción de 500 ml y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 40°C con agitación y se mantuvo a esta temperatura con agitación con paso simultáneo de gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 1 hora, hasta que se obtuvo una solución transparente. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta aproximadamente 0°C y se cargaron ácido fórmico (6,0 g) y metilendioxibenceno (122 g) en el reactor con agitación. Acto seguido, la masa de reacción se mantuvo entre 0°C y 5°C durante 10 horas con agitación con adición continua de gas cloruro de hidrógeno. La adición de cloruro de hidrógeno se detuvo y la masa de reacción se purgó con gas nitrógeno durante una hora. La masa de reacción se lavó con agua y la capa orgánica obtenida contenía 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol ~ 52,2% y metilendioxibenceno sin reaccionar ~ 33,3% y formación de impurezas ~ 15% por GC (excluyendo el disolvente).
Ejemplo 8: Preparación de 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol
Se cargaron tolueno (122 g) y paraformaldehído (15 g) en un matraz de reacción de 500 ml y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 40°C con agitación y se mantuvo a esta temperatura con agitación con paso simultáneo de gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 1 hora, hasta que se obtuvo una solución transparente. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta aproximadamente 5°C y se cargaron ácido acético (6,0 g) y metilendioxibenceno (122 g) en el reactor con agitación. Acto seguido, la masa de reacción se mantuvo entre 5°C y 6°C durante 6 horas con agitación con adición continua de gas cloruro de hidrógeno. La adición de cloruro de hidrógeno se detuvo y la masa de reacción se purgó con gas nitrógeno durante una hora. La masa de reacción se lavó con agua y la capa orgánica obtenida contenía 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol ~ 40,8% y metilendioxibenceno sin reaccionar ~ 56,6% y formación de impurezas ~ 3% por GC (excluyendo el disolvente).
Ejemplo 9: Preparación de 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol
Se cargaron tolueno (122 g) y paraformaldehído (30 g) en un matraz de reacción de 500 ml y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 40°C con agitación y se mantuvo a esta temperatura con agitación con paso simultáneo de gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 1 hora, hasta que se obtuvo una solución transparente. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta aproximadamente 5°C y se cargaron ácido acético (6,0 g) y metilendioxibenceno (122 g) en el reactor con agitación. Acto seguido, la masa de reacción se mantuvo entre 5°C y 10°C durante 8 horas con agitación con adición continua de gas cloruro de hidrógeno. La adición de cloruro de hidrógeno se detuvo y la masa de reacción se purgó con gas nitrógeno durante una hora. La masa de reacción se lavó con agua y la capa orgánica obtenida contenía 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol ~ 74,4% y metilendioxibenceno sin reaccionar ~ 20% y formación de impurezas ~ 5% por GC (excluyendo el disolvente).
Ejemplo 10: Preparación de heliotropina
Se cargaron tolueno (122 g) y paraformaldehído (45 g) en un matraz de reacción de 500 ml y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 40°C con agitación y se mantuvo a esta temperatura con agitación con paso simultáneo de gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 1 hora, hasta que se obtuvo una solución transparente. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta aproximadamente 5°C y se cargaron ácido acético (6,0 g) y metilendioxibenceno (122 g) en el reactor con agitación. Acto seguido, la masa de reacción se mantuvo entre 5°C y 6°C durante 6 horas con agitación con adición continua de gas cloruro de hidrógeno. La adición de cloruro de hidrógeno se detuvo y la masa de reacción se purgó con gas nitrógeno durante una hora. Al final de la reacción, la capa orgánica contenía 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol ~ 82,1% y metilendioxibenceno sin reaccionar ~ 13,5% y formación de impurezas ~ 4% por GC (excluyendo el disolvente). Se añadieron 150 g de hexamina con agitación y se aumentó la temperatura de la masa de reacción hasta aproximadamente 80°C y se mantuvo a esta temperatura con agitación durante aproximadamente 4 horas, hasta que el contenido del derivado clorometílico fue inferior al 0,5% por análisis de GC. Se añadieron 360 g de ácido acético acuoso al 50% al complejo de hexamina resultante y la masa de reacción se digirió a aproximadamente 90°C durante aproximadamente 6 horas. Tras la finalización de la reacción, la masa de reacción fue diluida con agua para separar la capa orgánica, y ulteriormente se extrajeron de la capa acuosa el producto y metilendioxibenceno sin reaccionar usando tolueno. Se destiló la capa orgánica junto con los extractos de tolueno para separar una fracción que contenía 19g de metilendioxibenceno sin reaccionar y 91g de heliotropina (pureza según GC > 98%, rendimiento 88,3% p/p con respecto al metilendioxibenceno consumido).
Ejemplo 11: Preparación de heliotropina
Se cargaron tolueno (122 g) y paraformaldehído (60 g) en un matraz de reacción de 500 ml y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 40°C con agitación y se mantuvo a esta temperatura con agitación con paso simultáneo de gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 1 hora, hasta que se obtuvo una solución transparente. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta aproximadamente 5°C y se cargaron ácido acético (6,0 g) y metilendioxibenceno (122 g) en el reactor con agitación. Acto seguido, la masa de reacción se mantuvo entre 5°C y 10°C durante 6 horas con agitación con adición continua de gas cloruro de hidrógeno. La adición de cloruro de hidrógeno se detuvo y la masa de reacción se purgó con gas nitrógeno durante una hora. Al final de la reacción, la capa orgánica contenía 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol ~ 87,7% y metilendioxibenceno sin reaccionar ~ 6,7% y formación de impurezas ~ 5% por GC (excluyendo el disolvente). Se añadieron 150 g de hexamina con agitación y se aumentó la temperatura de la masa de reacción hasta aproximadamente 80°C y se mantuvo a esta temperatura con agitación durante aproximadamente 4 horas, hasta que el contenido del derivado clorometílico fue inferior al 0,5% por análisis de GC. Se añadieron 360 g de ácido acético acuoso al 50% al complejo de hexamina resultante y la masa de reacción se digirió a aproximadamente 90°C durante aproximadamente 6 horas. Tras la finalización de la reacción, la masa de reacción fue diluida con agua para separar la capa orgánica, y ulteriormente se extrajeron de la capa acuosa el producto y metilendioxibenceno sin reaccionar usando tolueno. Se destiló la capa orgánica junto con los extractos de tolueno para separar una fracción que contenía 16g de metilendioxibenceno sin reaccionar y 91g de heliotropina (pureza según GC > 98%, rendimiento 85,8% p/p con respecto al metilendioxibenceno consumido).
Ejemplo 12: Preparación de piperonilbutóxido
Se cargaron tolueno (122 g) y paraformaldehído (45 g) en un matraz de reacción de 500 ml y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 40°C con agitación y se mantuvo a esta temperatura con agitación con paso simultáneo de gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 1 hora, hasta que se obtuvo una solución transparente. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta aproximadamente 15°C y se cargaron ácido acético (6,0 g) y dihidrosafrol (164 g) en el reactor con agitación. Acto seguido, la masa de reacción se mantuvo entre 15°C y 20°C durante 6 horas con agitación con adición continua de gas cloruro de hidrógeno. La adición de cloruro de hidrógeno se detuvo y la masa de reacción se purgó con gas nitrógeno durante una hora. La adición de cloruro de hidrógeno se detuvo y la masa de reacción se purgó con gas nitrógeno durante una hora. La masa de reacción se lavó con agua y la capa orgánica obtenida contenía 5-(clorometil)-6-propil-1,3-benzodioxol ~ 79,0% y dihidrosafrol sin reaccionar ~ 11,0% (excluyendo el disolvente). Se hizo reaccionar este con butil carbitol (178 g) e hidróxido sódico (60,0 g) a 30°C durante 5 horas con agitación. Tras la finalización de la reacción, la masa de reacción fue diluida con agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se destiló para separar una fracción que contenía 20g de dihidrosafrol sin reaccionar y 230g de piperonil butóxido (pureza según GC >96%, rendimiento 159,7% p/p con respecto al dihidrosafrol consumido).
Ejemplo 13: Preparación de clorometil anisol
Se cargaron hexano (122 g) y paraformaldehído (45 g) en un matraz de reacción de 500 ml y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 40°C con agitación y se mantuvo a esta temperatura con agitación con paso simultáneo de gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 1 hora, hasta que se obtuvo una solución transparente. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta aproximadamente 15°C y se cargaron ácido acético (6,0 g) y anisol (108 g) en el reactor con agitación. Acto seguido, la masa de reacción se mantuvo entre 15°C y 20°C durante 5 horas con agitación con adición continua de gas cloruro de hidrógeno. La adición de cloruro de hidrógeno se detuvo y la masa de reacción se purgó con gas nitrógeno durante una hora. La masa de reacción se lavó con agua y la capa orgánica obtenida contenía 4-(clorometil)-anisol ~ 58,5%, 2-(clorometil)-anisol ~ 19,8% y anisol sin reaccionar ~ 2,3%.
Ejemplo 14: Preparación de clorometil anisol
Se cargaron ciclohexano (122 g) y paraformaldehído (45 g) en un matraz de reacción de 500 ml y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 40°C con agitación y se mantuvo a esta temperatura con agitación con paso simultáneo de gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 1 hora, hasta que se obtuvo una solución transparente. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta aproximadamente 15°C y se cargaron ácido acético (6,0 g) y anisol (108 g) en el reactor con agitación. Acto seguido, la masa de reacción se mantuvo entre 15°C y 20°C durante 5 horas con agitación con adición continua de gas cloruro de hidrógeno. La adición de cloruro de hidrógeno se detuvo y la masa de reacción se purgó con gas nitrógeno durante una hora. La masa de reacción se lavó con agua y la capa orgánica obtenida contenía 4-(clorometil)-anisol ~ 60,5%, 2-(clorometil)-anisol ~ 20,8% y anisol sin reaccionar ~ 6,8%.
Ejemplo 15: Preparación de 4-anisaldehído
Se cargaron tolueno (122 g) y paraformaldehído (45 g) en un matraz de reacción de 500 ml y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 40°C con agitación y se mantuvo a esta temperatura con agitación con paso simultáneo de gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 1 hora, hasta que se obtuvo una solución transparente. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta aproximadamente 15°C y se cargaron ácido acético (6,0 g) y anisol (108 g) en el reactor con agitación. Acto seguido, la masa de reacción se mantuvo entre 15°C y 20°C durante 5 horas con agitación con adición continua de gas cloruro de hidrógeno. La adición de cloruro de hidrógeno se detuvo y la masa de reacción se purgó con gas nitrógeno durante una hora. Al final de la reacción, la capa orgánica contenía 4-(clorometil)-anisol ~ 64,1%, 2-(clorometil)-anisol ~ 20,3% y anisol sin reaccionar ~ 5,2%. Se añadieron 150 g de hexamina con agitación y se aumentó la temperatura de la masa de reacción hasta aproximadamente 80°C y se mantuvo a esta temperatura con agitación durante aproximadamente 4 horas, hasta que el contenido del derivado clorometílico fue inferior al 0,5% por análisis de GC. Se añadieron 360 g de ácido acético acuoso al 50% al complejo de hexamina resultante y la masa de reacción se digirió a aproximadamente 90°C durante aproximadamente 6 horas. Tras la finalización de la reacción, la masa de reacción fue diluida con agua para separar la capa orgánica, y ulteriormente se extrajeron de la capa acuosa el producto y anisol sin reaccionar usando tolueno. Se destiló la capa orgánica junto con los extractos de tolueno para separar una fracción que contenía 10g de anisol sin reaccionar y 75g de anisaldehído (pureza según GC > 98% (suma de ambos isómeros), rendimiento 76,5% p/p con respecto al anisol consumido).
Ejemplo 16: Preparación de 4-(clorometil)-1,2-dimetoxibenceno
Se cargaron tolueno (122 g) y paraformaldehído (30 g) en un matraz de reacción de 500 ml y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 40°C con agitación y se mantuvo a esta temperatura con agitación con paso simultáneo de gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 1 hora, hasta que se obtuvo una solución transparente. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta aproximadamente 15°C y se cargaron ácido acético (6,0 g) y 1,2-dimetoxibenceno (138 g) en el reactor con agitación. Acto seguido, la masa de reacción se mantuvo entre 15°C y 20°C durante 6 horas con agitación con adición continua de gas cloruro de hidrógeno. La adición de cloruro de hidrógeno se detuvo y la masa de reacción se purgó con gas nitrógeno durante una hora. La masa de reacción se lavó con agua y la capa orgánica obtenida contenía 4-(clorometil)-1,2-dimetoxibenceno ~ 57,0% y 1,2-dimetoxibenceno sin reaccionar ~ 27,1%.
Los anteriores Ejemplos se resumen además en la Tabla 1 a continuación:
Tabla 1
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Ventaja técnica de la presente invención
Los inventores de la presente invención han proporcionado en el presente documento una solución a las deficiencias de la técnica anterior al desarrollar un proceso eficaz para realizar dicha reacción que comprende la generación in situ del agente de clorometilación en un disolvente adecuado mediante la reacción de cloruro de hidrógeno con un precursor de formaldehído, y efectuar la reacción de clorometilación en presencia de una cantidad catalítica de ácido carboxílico de bajo peso molecular, que actúa como catalizador/promotor de la reacción.
Los inventores de la presente invención han proporcionado una solución en la que el agente de clorometilación es generado in situ haciendo pasar gas cloruro de hidrógeno por una mezcla de paraformaldehído y el disolvente/medio de contacto a una temperatura normalmente en el intervalo de 30°C a 50°C, y la masa de reacción es ajustada entonces a la temperatura de reacción para realizar la reacción de clorometilación, que es normalmente más baja que el anterior intervalo de temperatura, antes de la adición del benceno sustituido compuesto de fórmula II. De esta forma, los inventores de la presente invención han proporcionado un procedimiento para limitar la exposición del compuesto de benceno sustituido a temperaturas más altas, minimizando con ello la formación de subproductos y obteniendo el compuesto diana de cloruro metílico de arilo de fórmula I con gran rendimiento y pureza.
Los inventores de la presente invención han observado que la clorometilación de benceno sustituido mediante la reacción con el agente de clorometilación generado in situ es acelerada en presencia de ácido carboxílico de cadena corta/bajo peso molecular presente en cantidades catalíticas. Aunque la técnica anterior da a conocer el uso de una mezcla anhidra de cloruro de cinc que, en combinación con ácido carboxílico de bajo peso molecular, como el ácido acético o propiónico, es sumamente activa en la promoción de la clorometilación, la proporción usada entre cloruro de cinc y ácido carboxílico era muy alta, normalmente en el intervalo de 1:2 a 4 moles de cloruro de cinc con respecto al ácido carboxílico). Además, ninguna técnica anterior enseña el uso independiente de ácidos carboxílicos como el ácido acético, presentes en cantidades catalíticas que actúen como catalizador/promotor para acelerar la reacción de clorometilación en ausencia del ácido de Lewis.
Los inventores de la presente invención también han observado que, tras la finalización de la reacción de clorometilación, el cloruro de hidrógeno sobrante puede ser sustancialmente eliminado mediante procedimientos convencionales, como la purga del medio de reacción con gas nitrógeno y/o la aplicación de vacío, y que el cloruro de hidrógeno restante puede ser neutralizado ulteriormente, si se requiere, dando lugar a un tratamiento de extracción limpio y simple con una mínima generación de aguas residuales, y el cloruro metílico de arilo resultante, con un mínimo tratamiento de extracción, puede serfuncionalizado ulteriormente en el o los productos deseados.
Por ejemplo, después de realizar la clorometilación de metilendioxibenceno, el cloruro de hidrógeno sobrante puede eliminarse sustancialmente purgando el medio de reacción con gas nitrógeno, y la especie clorometílica puede ser convertida sin aislamiento en el compuesto diana heliotropina procediendo a la reacción de Sommelet sin tratamiento de extracción ni generación de agua residual líquida alguna en la etapa de clorometilación.
Las ventajas de la presente invención sobre la técnica anterior pueden resumirse como sigue:
1) El proceso de la presente invención usa una cantidad catalítica de ácido carboxílico de bajo peso molecular, y elimina el uso de ácidos de Lewis y/o de ácidos minerales como el ácido sulfúrico, minimizando con ello los problemas de aguas residuales y haciendo el proceso industrialmente viable y respetuoso con el medioambiente.
2) El proceso de la presente invención evita la reacción bifásica normalmente asociada con la reacción de Blanc al llevar a cabo la reacción en un disolvente/medio de contacto adecuado para la generación in situ del agente de clorometilación y la reacción subsiguiente con el sustrato de benceno sustituido.
3) El proceso de la presente invención puede llevarse a cabo sin los disolventes clorados normalmente usados para la reacción de clorometilación y sin el uso de los catalizadores convencionales de halometilación.
4) La reacción de clorometilación puede realizarse a temperaturas relativamente bajas, minimizando con ello la descomposición de los compuestos de benceno sustituido a altas temperaturas en condiciones ácidas, y obteniendo el compuesto diana de cloruro metílico de arilo de fórmula I con gran pureza y rendimiento.
5) El proceso de la presente invención permite un tratamiento de extracción fácil y gran pureza y rendimiento del producto clorometilado. El cloruro de hidrógeno sobrante puede ser sustancialmente eliminado mediante procedimientos convencionales, como la purga del medio de reacción con gas nitrógeno y/o la aplicación de vacío, y el cloruro de hidrógeno restante puede ser neutralizado ulteriormente, si se requiere, dando como resultado un tratamiento de extracción limpio y simple con una mínima generación de aguas residuales, y el cloruro metílico de arilo resultante, sin aislamiento y/o con un mínimo tratamiento de extracción, puede ser funcionalizado ulteriormente en el o los productos deseados.
En vista de lo anterior, la presente invención aporta un nuevo procedimiento para la clorometilación del benceno sustituido con gran pureza y rendimiento, a la vez que minimiza la generación de grandes cantidades de aguas residuales normalmente asociadas con esta reacción.
El procedimiento dado a conocer en la presente invención puede ser usado con ventaja para la fabricación industrial de varios productos industrialmente importantes, como la heliotropina (a partir de 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol), piperonilbutóxido (a partir de 5-(clorometil)-6-propil-1,3-benzodioxol) y anisaldehído (a partir de 4-clorometil anisol), entre otros.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso de preparación de un compuesto de fórmula I que comprende la puesta en contacto de un compuesto de fórmula II con un agente de clorometilación generado in situ por reacción de un precursor de formaldehído y cloruro de hidrógeno, en un disolvente y en presencia de una cantidad catalítica de un ácido carboxílico de fórmula III,
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en donde R1, R2 y R3 son independientes entre sí,
R1 representa H, R u -OR, siendo R un grupo alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido o un grupo cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
R2 representa un grupo hidroxi -OH o un grupo alcoxi -OR, siendo R un grupo alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido o un grupo cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido;
o R1 y R2 forman conjuntamente un grupo alquilendioxi representado por-O-(CH2)n-O-, siendo n 1,2 o 3;
R3 es un sustituyente en cualquier posición del anillo aromático distinta de las posiciones 1, 3 y 4 y representa H, R, -OR, siendo R un grupo alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido o SH; y
R4 representa un grupo alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono;
en donde la cantidad catalítica del ácido carboxílico de fórmula III está en un intervalo entre el 0,5% y el 10% en peso del compuesto de fórmula II.
2. El proceso reivindicado en la reivindicación 1 en donde el precursor de formaldehído es paraformaldehído.
3. El proceso reivindicado en la reivindicación 1 en donde el precursor de formaldehído es metaformaldehído.
4. El proceso reivindicado en la reivindicación 1 en donde el disolvente se selecciona del grupo constituido por hidrocarburos clorados, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos cíclicos y mezclas de los mismos.
5. El proceso reivindicado en la reivindicación 1 en donde el disolvente es tolueno.
6. El proceso reivindicado en la reivindicación 1 en donde el compuesto de fórmula II y el agente de clorometilación son puestos en contacto en presencia de gas cloruro de hidrógeno.
7. El proceso reivindicado en la reivindicación 1 en donde el ácido carboxílico es ácido acético.
8. El proceso reivindicado en la reivindicación 1 en donde el ácido carboxílico es ácido propiónico.
9. El proceso reivindicado en la reivindicación 1 en donde el compuesto de fórmula II es 1,3-benzodioxol y el correspondiente compuesto de fórmula I es 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol.
10. El proceso reivindicado en la reivindicación 9 en donde el 5-(clorometil)-1,3-benzodioxol es convertido ulteriormente en heliotropina.
11. El proceso reivindicado en la reivindicación 1 en donde el compuesto de fórmula II es dihidrosafrol y el correspondiente compuesto de fórmula I es 5-(clorometil)-6-propil-1,3-benzodioxol.
12. El proceso reivindicado en la reivindicación 11 en donde el 5-(clorometil)-6-propil-1,3-benzodioxol es convertido ulteriormente en piperonilbutóxido.
13. El proceso reivindicado en la reivindicación 1 en donde el compuesto de fórmula II es anisol y el correspondiente compuesto de fórmula I es 4-clorometil anisol.
14. El proceso reivindicado en la reivindicación 13 en donde el 4-clorometil anisol es convertido ulteriormente en anisaldehído.
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