CN106986827A - 一种含1‑甲基‑3‑三氟甲基‑1h‑吡唑结构的酰基硫脲类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含1‑甲基‑3‑三氟甲基‑1h‑吡唑结构的酰基硫脲类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN106986827A CN201710299419.5A CN201710299419A CN106986827A CN 106986827 A CN106986827 A CN 106986827A CN 201710299419 A CN201710299419 A CN 201710299419A CN 106986827 A CN106986827 A CN 106986827A
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刘幸海
金涛
翟志文
沈钟华
谭成侠
翁建全
武宏科
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Abstract

本发明公开了一种含1‑甲基‑3‑三氟甲基‑1H‑吡唑的酰基硫脲类化合物及其制备方法和应用。它首先以三氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯以及甲基肼为原料合成1‑甲基‑(三氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑甲酸，而后酰氯化得到1‑甲基‑(三氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑甲酰氯，随后和硫氰化钾以及取代苯胺反应得到最终产物(I)。其原料简单易得，制备方法简单、后处理方便，产品收率高，而且该化合物为具有抗真菌活性，特别是针对黄瓜枯萎病，黄瓜细菌性角斑斑，黄瓜灰霉病和黄瓜褐斑病具有良好的杀菌效果，为新农药研发提供了基础。

Description

一种含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合 物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于酰基硫脲类化合物制备技术领域，具体涉及一种含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
杂环结构是合成药物，农药等物质的重要关键因素，这是由于杂环的高效，低毒和可以进行多样化取代的特点所决定的。它已经成为医药，农药的领域的一个研究热点。琥珀酸脱氢酶抑制剂作用于病原菌线粒体呼吸电子传递链上的蛋白复合体II，即琥珀酸脱氢酶或琥珀酸-泛醌还原酶，是被杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)新划分出来的一类作用机制和抗性机理相似的化合物。自从靶向琥珀酸脱氢酶的莠锈灵(carboxin)和氧化莠锈灵(oxycarboxin)问世后，这类抑制剂已成为生产上一类非常重要的杀菌剂品种，同时新颖结构的该类杀菌剂不断问世。如近年来开发的联苯吡菌胺、氟唑环菌胺、氟唑菌酰胺、吡唑萘菌胺、吡噻菌胺、呋吡菌胺、苯并烯氟菌唑等。该类杀菌剂分子结构变化比较大，且近年来发现的大多含吡唑环。另一方面，脲类化合物因具有除草、杀虫、杀菌、灭蚊、抗癌等多样性的生物活性而受到广泛关注。一些含酰基硫脲类化合物已经开发成功许多商品化的农药和医药。
本发明基于之前研究的基础上提供了一种具有杀菌活性的含1-甲基 -3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法与应用技术。
发明内容
本发明目的是提供一种具有杀菌活性的含1-甲基-3-三氟甲基-1H- 吡唑结构的酰基硫脲类化合物及其制备方法和应用。
所述的一种含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物，其特征在于其结构式如(I)所示：
其中:R为2-氟，3,4-二氟，2,6-二氟，2,3,4-三氟，2-三氟甲氧基，3-氟， 2-三氟甲基，2-氯，4-乙基，3-异丙基。
所述的含1-甲基3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)在乙酸酐的作用下三氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯进行回流反应，得到如式(1)所示的化合物1，即(E)-2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4- 三氟-3-氧代丁酸乙酯；
2)将步骤1)得到的化合物1在乙醇存在下与甲基肼反应得到如式 (2)所示的化合物2，即1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
3)将步骤2)得到的化合物2在乙醇中与氢氧化钠进行水解反应，再由HCl酸化得到如式(3)所示的化合物3，即1-甲基-3-(三氟甲基) -1H-吡唑-4-甲酸；
4)将步骤3)得到的化合物3与氯化亚砜反应得到如式(4)所示的化合物4，即1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰氯；
5)将步骤4)得到的化合物4与硫氰化钾在乙腈等溶剂中，在添加剂的作用下，反应得到如式(5)所示的化合物5，即1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑酰基异硫氰酸酯。
6)将步骤5)得到的化合物5与取代苯胺在乙腈的作用下反应得到如式(I)所示的目标吡唑酰基硫脲类化合物，
制备过程如下：
所述的含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中三氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯和乙酸酐的摩尔比为1:2.8～3.2:5.8～6.2；其回流反应的时间为6-8h。
所述的含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中化合物1与甲基肼的质量比为1:5.1～5.5。
所述的含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中化合物2与氢氧化钠的物质的量之比为 1:1.5～2；HCl与氢氧化钠的物质的量之比为1:0.8～1。
所述的含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤4)中化合物3与氯化亚砜的物质的量之比为1:2～3。
所述的含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤5)中化合物4与硫氰化钾的物质的量之比为 1:2～3。
所述的含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤5)中添加剂为PEG-200，添加量2-5滴。
所述的含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤6)中化合物5与取代苯胺的物质的量之比为 1:0.95～1.05。
所述的含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物在杀菌方面的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了含 1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物及其制备方法和应用，其原料简单易得，制备方法简单、后处理方便，产品收率高，该化合物为具有杀菌活性，为新农药的研发提供了基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
本发明的含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物(I) 可以如下方法合成：
将三氟乙酰乙酸乙酯(18.4g，100mmol)，原甲酸三乙酯(300mmol) 和乙酸酐(600mmol)加入到500ml的四口烧瓶中，在120℃下反应6小时，之后悬蒸除去溶剂得到无色液体即为化合物1(E)-2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯。将9.7克化合物1和1.9克甲基肼加入到乙酸乙酯中，混合物在5℃下搅拌一小时，而后加热搅拌回流3小时，反应完成后，冷却浓缩得到化合物2(E)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。将化合物2(25mmol)和高锰酸钾(30mmol)加入到50ml 水中，常温下搅拌过夜，然后酸化至PH＝1，过滤得到白色固体化合物31- 甲基-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸。将化合物3(7.5mmol)和氯化亚砜 (30mmol)混合后加热回流4小时，而后冷却、悬蒸除去过量的氯化亚砜得到黄色液体化合物41-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰氯。将 2.5mmol硫氰化铵溶解在15ml的无水乙腈中，而后在混合物中加入两滴 PEG-200，之后再室温下搅拌5min。随后滴入1mmol化合物4的乙腈溶液，在室温下搅拌40分钟后，将混合物过滤，得到吡唑羰基异硫氰酸酯的乙腈溶液，然后加入取代的苯胺(0.85mmol)。在室温下再搅拌3-4 小时后，将反应混合物真空蒸发，将残余物进行硅胶柱色谱，用石油醚和乙酸乙酯作为溶剂，得到产物。
实施例1～11，具体化合物的结构式如表2所示，其它合成条件不改变。
实施例1
N-((2-氟苯基)氨基硫羰基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4- 酰基硫脲，白色固体，收率51.9％，m.p.181～182℃；FTIR(ν,cm-1): 3246(N-H),3144(N-H),3025(Ar,C-H),1684(C＝O),1618(Ar),1599 (Ph,C＝C),1546(C-N),1504(C＝S),1485(Ph,C＝C),1321(C-N),1291(C-N), 1000-1200(C-F),772(Ar-H),759(Ph,C-H).1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:3.99(s,3H,CH3),7.23-7.27(m,1H,Ph),7.31-7.36(m,2H,Ph),7.91(t, J＝7.5Hz,1H,Ph),8.83(s,1H,CH),11.76(s,1H,NH),12.24(s,1H,NH). HRMS(ESI)for C13H10F4N4OS m/z:Calculated,347.0584,Found,347.0581 [M+H]+。
实施例2
N-((3,4-二氟苯基)氨基硫羰基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 -4-酰基硫脲，白色固体，收率53.4％，m.p.114～115℃；FTIR(ν,cm-1): 3293(N-H),3135(N-H),3038(Ar,C-H),1694(C＝O),1616(Ar),1530(C-N), 1524(Ph,C＝C),1498(C＝S),1435(Ph,C＝C),1304(C-N),1292(C-N), 1000-1200(C-F),774(Ar-H),735(Ph,C-H).1H NMR(CDCl3,400MHz),δ: 4.07(s,3H,CH3),7.21(m,1H,Ph),7.30-7.33(m,1H,Ph),7.80-7.81(m,1H,Ph),8.10(s,1H,CH),8.96(s,1H,NH),12.36(s,1H,NH).HRMS(ESI)for C13H9F5N4OS m/z:Calculated,365.0490,Found,[M+H]+。
实施例3
N-((2,6-二氟苯基)氨基硫羰基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 -4-酰基硫脲，白色固体，收率28.6％，m.p.186～187℃；FTIR(ν,cm-1): 3245(N-H),3104(N-H),1692(C＝O),1599(Ar),1530(C-N)(Ph,C＝C), 1497(C＝S),1295(C-N),1000-1200(C-F),774(Ar-H),785,735(Ph,C-H).1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:4.07(s,3H,CH3),7.03-7.13(m,2H,Ph),7.33-7.41(m,1H,Ph),8.10(s,1H,CH),9.14(s,1H,NH),11.58(s,1H,NH). HRMS(ESI)forC13H9F5N4OS m/z:Calculated,365.0490,Found,365.0487 [M+H]+。
实施例4
N-((2,3,4-三氟苯基)氨基硫羰基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-酰基硫脲，浅黄色固体，收率74.0％，m.p.149～150℃；FTIR(ν,cm-1): 3251(N-H),3146(N-H),3076(Ar,C-H),1687(C＝O),1622(Ar),1540(Ph, C＝C),1474(C＝S),1435(Ph,C＝C),1321(C-N),1289(C-N),1000-1200(C-F), 810(Ph,C-H),773(Ar-H).1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:4.07(s,3H,CH3), 7.02-7.09(m,1H,Ph),7.86-7.92(m,1H,Ph),8.11(s,1H,CH),9.03(s,1H,NH), 12,26(s,1H,NH).HRMS(ESI)for C13H8F6N4OS m/z:Calculated,383.0396, Found,383.0382[M+H]+。
实施例5
N-((2-三氟甲氧基苯基)氨基硫羰基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑-4-酰基硫脲，浅黄色固体，收率48.2％，m.p.127～128℃；FTIR(ν,cm-1): 3246(N-H),3141(N-H),2941(Ar,C-H),1687(C＝O),1608(Ar),1561(C-N), 1542(Ph,C＝C),1504(C＝S),1459(Ph,C＝C),1319(C-N),1291(C-N), 1000-1200(C-F),760(Ar-H),741(Ph,C-H).1H NMR(CDCl3,400MHz),δ: 4.05(s,3H,CH3),7.29-7.39(m,3H,Ph),8.14(s,1H,CH),8.57(d,J＝8.0Hz,1H, Ph),9.03(s,1H,NH),12.66(s,1H,NH).HRMS(ESI)for C14H10F6N4O2S m/z:Calculated,413.0501,Found,413.0500[M+H]+。
实施例6
N-((3-氟苯基)氨基硫羰基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4- 酰基硫脲，浅黄色固体，收率73.5％，m.p.118～119℃；FTIR(ν,cm-1): 3348(N-H),3116(N-H),3053(Ar,C-H),1687(C＝O),1609(Ar),1570(C-N), 1544(Ph,C＝C),1499(C＝S),1452(Ph,C＝C),1313(C-N),1292(C-N), 1000-1200(C-F),769(Ar-H),724(Ph,C-H).1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:4.06(s,3H,CH3),6.98-7.03(m,1H,Ph),7.37-7.40(m,2H,Ph),7.70-7.73(m, 1H,Ph),8.15(s,1H,CH),9.10(s,1H,NH),12,47(s,1H,NH).HRMS(ESI) for C13H10F4N4OS m/z:Calculated,347.0584,Found,347.0575[M+H]+。
实施例7
N-((2-三氟甲基苯基)氨基硫羰基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-酰基硫脲，黄色固体，收率89.3％，m.p.105～106℃；FTIR(ν,cm-1): 3233(N-H),3143(N-H),1683(C＝O),1616(Ar),1538(Ph,C＝C),1459(C＝S), 1415(Ph,C＝C),1319(C-N),1293(C-N),1000-1200(C-F),768(Ar-H),755(Ph, C-H).1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:4.04(s,3H,CH3),7.46(t,J＝7.6Hz,1H, Ph),7.65(t,J＝7.6Hz,1H,Ph),7.75(d,J＝7.6Hz,1H,Ph),7.91(d,J＝8.0Hz,1H, Ph),8.18(s,1H,CH),9.28(s,1H,NH),12,30(s,1H,NH).HRMS(ESI)forC14H10F6N4OS m/z:Calculated,397.0552,Found,397.0544[M+H]+。
实施例8
N-((2-氯苯基)氨基硫羰基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4- 酰基硫脲，黄色固体，收率69.2％，m.p.122～123℃；FTIR(ν,cm-1): 3226(N-H),3128(N-H),3036(Ar,C-H),1697(C＝O),1581(Ar),1531(C-N) (Ph,C＝C),1496(C＝S),1445(Ph,C＝C),1319(C-N),1292(C-N), 1000-1200(C-F),772(Ar-H),755(Ph,C-H).1H NMR(CDCl3,400MHz),δ: 4.04(s,3H,CH3),7.24-7.28(m,1H,Ph),7.30-7.38(m,2H,Ph),7.48-7.51(m, 1H,Ph),8.14(s,1H,CH),9.12(s,1H,NH),12,46(s,1H,NH).HRMS(ESI) for C13H10ClF3N4OS m/z:Calculated,363.0289,Found,363.0289[M+H]+。
实施例9
N-((4-乙基苯基)氨基硫羰基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4- 酰基硫脲，黄色固体，收率77.6％，m.p.117～118℃；FTIR(ν,cm-1): 3264(N-H),3144(N-H),3040(Ar,C-H),1688(C＝O),1589(Ar),1544(C-N) (Ph,C＝C),1497(C＝S),1444(Ph,C＝C),1335(C-N),1294(C-N), 1000-1200(C-F),774(Ar-H),850,754(Ph,C-H).1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.26(t,J＝6.0Hz,3H,CH3),2.68(m,2H,CH2),4.05(s,3H,CH3),7.25(d, J＝6.8Hz,2H,Ph),7.57(d,J＝6.4Hz,2H,Ph),8.09(s,1H,CH),8.97(s,1H, NH),12.24(s,1H,NH).HRMS(ESI)for C15H15F3N4OS m/z:Calculated, 357.0991,Found,357.0092[M+H]+。
实施例10
N-((3-异丙基苯基)氨基硫羰基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 -4-酰基硫脲，浅黄色固体，收率70.0％，m.p.130～131℃；FTIR(ν,cm-1): 3292(N-H),3155(N-H),3044(Ar,C-H),1681(C＝O),1586(Ar),1527(Ph, C＝C),1498(C＝S),1294(C-N),1000-1200(C-F),771(Ar-H),752,730(Ph, C-H).1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.28(d,J＝7.0Hz,7.0Hz,6H,2CH3), 2.92-2.98(m,1H,Ph-CH),4.05(s,1H,CH3),7.16(d,J＝7.5Hz,1H,Ph),7.34(t, J＝8.0Hz,1H,Ph),7.49(s,1H,Ph),7.58(d,J＝7.5Hz,1H,Ph),8.09(s,1H,CH), 8.98(s,1H,NH),12.30(s,1H,NH).HRMS(ESI)for C16H17F3N4OS m/z: Calculated,371.1148,Found,371.1149[M+H]+。
实施例11抗菌性测试
试验对象：黄瓜枯萎病，黄瓜细菌性角斑斑，黄瓜灰霉病和黄瓜褐斑病。
试验方法：在盆栽黄瓜的双子叶阶段时，接种上诉四种真菌，而后分别使用百菌清，中生菌素，腐霉利和多菌灵作为对照(10ppm)，标题化合物进行试验，浓度为100μg/mL，50μg/mL，10μg/mL。
药效计算方法应用如下公式：
相对防治效果(％)＝(CK-PT)/CK×100％
其中CK是空白测定期间的平均疾病指数，PT是测试期间治疗后的平均疾病指数。所有实验重复三次。活性测试结果如表1所示。
表1不同浓度的标题化合物的杀真菌活性
对照分别为黄瓜枯萎病：百菌清；黄瓜细菌性角斑病：中生菌素；黄瓜灰霉病：腐霉利；黄瓜褐斑病：多菌灵
从表一的抗菌活性表明，大多数化合物均对参与测试的四种真菌具有一定的杀菌活性，其中化合物1，2，3，5，7对黄瓜灰霉病的防效达到 80％以上。化合物1,2,5的杀菌活性受到浓度的轻微影响，而化合物3，在浓度较低时杀菌效果反而更好。
具体化合物结构如表2所示：
表2化合物1～10的结构

Claims (10)

1.一种含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物，其特征在于其结构式如(I)所示：
其中:R为2-氟，3,4-二氟，2,6-二氟，2,3,4-三氟，2-三氟甲氧基，3-氟，2-三氟甲基，2-氯，4-乙基，3-异丙基。
2.一种如权利要求1所述的含1-甲基3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)在乙酸酐的作用下三氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯进行回流反应，得到如式(1)所示的化合物1，即(E)-2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯；
2)将步骤1)得到的化合物1在乙醇存在下与甲基肼反应得到如式(2)所示的化合物2，即1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
3)将步骤2)得到的化合物2在乙醇中与氢氧化钠进行水解反应，再由HCl酸化得到如式(3)所示的化合物3，即1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
4)将步骤3)得到的化合物3与氯化亚砜反应得到如式(4)所示的化合物4，即1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰氯；
5)将步骤4)得到的化合物4与硫氰化钾在乙腈等溶剂中，在添加剂的作用下，反应得到如式(5)所示的化合物5，即1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑酰基异硫氰酸酯。
6)将步骤5)得到的化合物5与取代苯胺在乙腈的作用下反应得到如式(I)所示的目标吡唑酰基硫脲类化合物，
制备过程如下：
3.根据权利要求2所述的含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中三氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯和乙酸酐的摩尔比为1:2.8～3.2:5.8～6.2；其回流反应的时间为6-8h。
4.根据权利要求2所述的含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中化合物1与甲基肼的质量比为1:5.1～5.5。
5.根据权利要求2所述的含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中化合物2与氢氧化钠的物质的量之比为1:1.5～2；HCl与氢氧化钠的物质的量之比为1:0.8～1。
6.根据权利要求2所述的含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤4)中化合物3与氯化亚砜的物质的量之比为1:2～3。
7.根据权利要求2所述的含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤5)中化合物4与硫氰化钾的物质的量之比为1:2～3。
8.根据权利要求2所述的含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤5)中添加剂为PEG-200，添加量2-5滴。
9.根据权利要求2所述的含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤6)中化合物5与取代苯胺的物质的量之比为1:0.95～1.05。
10.一种如权利要求1所述的含1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物在杀菌方面的应用。
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