CN106536493B

CN106536493B - 用于制备n,o-三缩水甘油基氨基酚的能量有效的制造方法

Info

Publication number: CN106536493B
Application number: CN201480079965.2A
Authority: CN
Inventors: 库马尔·杜贝·普拉迪普; 阿洛克·胡尔拉尔; 提巴·纳耶瓦; 考莫尼松·维沙特辛格; 帕恰林·萨姆森; 普兰尚特·萨曼特
Original assignee: Aditya Birla Chemicals Thailand Ltd
Current assignee: Aditya Birla Chemicals Thailand Ltd
Priority date: 2014-05-15
Filing date: 2014-05-15
Publication date: 2019-10-22
Anticipated expiration: 2034-05-15
Also published as: EP3143010B1; KR102158161B1; US20170152236A1; PL3143010T3; CN106536493A; WO2015174936A1; EP3143010A1; US10023548B2; KR20170005459A

Abstract

本发明涉及用于制备单体三缩水甘油基化合物的改进方法，其中所述三缩水甘油基化合物包括含有至少一个伯芳族胺和附接至相同或不同芳族环的一个酚官能团的N,O‑三缩水甘油基化合物。本发明的方法导致N,O‑三缩水甘油基化合物(诸如式I和II的那些N,O‑三缩水甘油基化合物)的产生。所述改进方法是能量有效的、环境友好的，并且使得产物的产率增加。本发明的方法可在表卤代醇与氨基酚(诸如式III和IV的化合物)的反应(其提供中间卤代醇化合物)期间，在没有质子有机共溶剂的情况下进行。本发明的方法也可在没有相转移催化剂的情况下进行。

Description

用于制备N,O-三缩水甘油基氨基酚的能量有效的制造方法

技术领域

本发明涉及制备N,O-三缩水甘油基氨基酚化合物的改进方法。在一个实施方案中，N,O-三缩水甘油基氨基酚化合物是式I或式II的化合物，其中R和R'各自独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆烷基、苯基、环己基和环戊基，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素和C₁-C₆烷基。更具体地，本发明涉及用于制备N,O-三缩水甘油基氨基酚化合物的方法，所述方法在该方法的第一步中不需要至少一种极性质子有机共溶剂，其中所述第一步包括通过至少一种表卤代醇与至少一种氨基酚的反应形成卤代醇加合物。在一个实施方案中，所述氨基酚是至少一种式III或式IV的化合物。

使用本发明的方法，不再需要从极性质子有机溶剂(诸如乙醇、异丙醇、正丁醇等)分离未反应的表卤代醇(其相对于由结构III和IV表示的其他反应物以摩尔过量使用)，因为该方法不需要使用极性质子有机溶剂。

本发明的方法是经济的，并且具有比目前使用的方法更少的步骤。更具体地，本公开涉及用于从4-氨基酚合成三缩水甘油基化合物的工业上有用的，能量有效的制造方法。

三缩水甘油基氨基酚在商业上可用作高性能环氧树脂。它们是通用的化合物，并且也在用于在航空、涂料和绝缘材料中使用的复合材料的结构粘合剂和基质树脂中使用。

因为复合材料的性质取决于基质树脂，所以已经投入了大量的努力来开发新的树脂，同时改进它们的制造方法。

本发明涉及结构I和II的多官能环氧树脂的改进的制造方法。在军事和民用应用中都需求能够形成较高交联结构的多官能环氧化物。耐高温性和耐化学性受到固化树脂体系的交联密度的影响。高交联密度可以通过环氧树脂或硬化剂上的多官能度来实现。

背景技术

对于需要具有高热变形性质的环氧树脂的高性能应用，诸如在航空工业中，通常优选具有与芳族胺官能团的氮原子键合的缩水甘油基的树脂，并且现有技术中已报道了这些类型的化合物的几种制造方法。

US 8076495 B2公开了一种方法，所述方法包括使芳族胺与每氨基氢原子约0.8-1.0当量的表氯醇反应。将含有芳族胺基的化合物溶解在有机溶剂(诸如甲苯)中，并与表氯醇反应。该方法使用外源催化剂(exotic catalyst)，诸如水合硝酸镧，以形成卤代醇加合物。该步骤之后是在相转移催化剂存在下使用苛性水溶液的环化步骤。在后处理期间，加入更多的有机共溶剂(即，甲苯)以除去残留的无机盐。然而，该方法具有若干缺点，包括仅限于使用一种N-缩水甘油基胺化合物，且在加合物形成步骤中采用昂贵的催化剂以及在环化步骤中采用相转移催化剂。该方法还需要另外的蒸馏步骤以便将甲苯与表氯醇分离，用于试剂的再循环和再利用。

US 4540769公开了通过在起到催化剂作用的金属盐存在下，用表氯醇处理具有至少一个但优选两个或更多个芳族氨基氢原子的胺来合成芳族N-缩水甘油基胺。

US 8076495 B2和US 4540769都没有提到诸如氨基酚的化合物(其具有附接至芳族环的胺和羟基官能团两者)的环氧化。

具有附接至芳族环的羟基和胺官能团两者的环氧树脂促进N,O缩水甘油醚的形成，获得了具有符合期望的特性(诸如高变形性质)的更通用的环氧树脂。

US 2951825公开了用于生产N,O缩水甘油基胺型环氧化合物的方法，其中在氢氧化锂一水合物催化剂以及参与性(participating)有机共溶剂(诸如乙醇)作为溶剂的存在下，将对-氨基酚与表氯醇在25℃下反应137小时的时间。然而，该方法导致较低的产物产率和生产率，并且需要额外的步骤以将共溶剂从反应混合物分离。

三缩水甘油基氨基酚的许多现有技术制备涉及在形成氯醇类加合物的步骤中使用各种醇，诸如正丁醇、仲丁醇、正戊醇、正己醇和异丙醇，作为有机共溶剂。CN 101139327和JP 59044372都公开了对-氨基酚和间-氨基酚与表氯醇在醇中在55℃下反应5小时。其它方法，诸如JP 55033410和JP 04139230中公开的那些方法，需要使用锂盐或相转移催化剂，以便促进反应。例如，在氢氧化锂一水合物催化剂存在下，异丁醇用作共溶剂用于生产氨基酚三缩水甘油基化合物。

另外，现有技术的程序没有提及共溶剂的回收，以及反应组分(诸如用于环氧化的表卤代醇、有机共溶剂和该方法中使用的任何无机催化剂)的回收和/或处理。

现有技术方法的另一个缺点是保持回收的混合溶剂的批次间的同一性和质量的能力。此外，现有技术方法需要从表卤代醇分馏有机共溶剂的额外步骤，使得这些方法更加耗能。

本领域需要用于制备N,O-三缩水甘油基氨基酚的改进的和能量有效的制造方法。本发明满足本领域的该需要。

发明内容

描述了由至少一种氨基酚和至少一种卤代醇生产三缩水甘油基氨基酚的方法。该方法包括以下步骤：

(i)使所述至少一种氨基酚与所述至少一种表卤代醇在极性溶剂中反应，以在反应混合物中产生卤代醇化合物；

(ii)使反应混合物中的卤代醇化合物与至少一种碱金属氢氧化物反应以形成三缩水甘油基氨基酚；

(iii)从反应混合物中除去表卤代醇；

(iv)向反应混合物添加有机溶剂和水溶剂以形成有机层和水层；

(v)分离有机层；

(vi)用水洗涤有机层；

(vii)通过相分离除去水来分离有机层；以及

(viii)从有机层回收有机溶剂以提供三缩水甘油基氨基酚。

在一个实施方案中，三缩水甘油基氨基酚是式I和式II的化合物、其混合物及其盐中的至少一种：

其中：

R¹和R²各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素或C₁-C₆烷基；

R和R'各自独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆烷基、苯基、环己基和环戊基；并且

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素和C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，氨基酚是式III和式IV的化合物、其混合物及其盐中的至少一种：

其中：

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素和C₁-C₆烷基。在一个实施方案中，表卤代醇是式V的化合物以及其混合物中的至少一种：

其中在式V中：

R'选自由以下组成的组：氢和甲基；并且

X选自由以下组成的组：氯和溴。

在一个实施方案中，极性溶剂是水。在另一个实施方案中，步骤(iii)还包括除去极性溶剂。在另一个实施方案中，分离和再循环步骤(iv)的有机溶剂而无需额外的纯化。在另一个实施方案中，在步骤(iii)中，表卤代醇不含水解的副产物。在另一个实施方案中，在步骤(iii)中，通过蒸馏从反应混合物中除去表卤代醇。在另一个实施方案中，在步骤(vi)中，通过蒸馏从有机层回收有机溶剂。在另一个实施方案中，在步骤(vi)中，用水洗涤有机层一次。在另一个实施方案中，在步骤(vi)中，用于洗涤有机层的水的量为每摩尔至少一种氨基酚约0.5mol至约5mol。在另一个实施方案中，有机溶剂选自由以下组成的组：芳族烃或环状脂肪烃。在另一个实施方案中，有机溶剂是甲苯或间-二甲苯。在另一个实施方案中，在分批过程中实施步骤(i)-(viii)。在另一个实施方案中，步骤(vi)中的有机溶剂的至少一部分用于随后的批次过程的步骤(iv)中。在另一个实施方案中，将在步骤(iii)中除去的表氯醇的至少一部分用于随后的批次过程的步骤(i)中。在另一个实施方案中，在没有助催化剂的情况下进行步骤(ii)，而且其中助催化剂选自由以下组成的组：外相转移催化剂和鎓盐化合物。在另一个实施方案中，至少一种表卤代醇的量为约3摩尔至约5摩尔/所述至少一种氨基酚的活性氢。在另一个实施方案中，极性溶剂的量为按重量计约20％至约70％的氨基酚。在另一个实施方案中，在没有任何极性或非极性有机溶剂的情况下进行步骤(i)和(ii)。在另一个实施方案中，在减压下除去至少一种表卤代醇。在另一个实施方案中，在低于90℃的温度下除去表卤代醇。在另一个实施方案中，极性溶剂的化学需氧量(COD)小于约10,000ppm。在另一个实施方案中，以大于约98％的产率生产三缩水甘油基氨基酚。在另一个实施方案中，所述三缩水甘油基氨基酚具有小于约400ppm的可水解卤素含量。

具体实施方式

应当理解，为了清楚理解本发明，已经简化了本发明的附图和描述以说明相关的要素，同时为了清楚起见，省略了在本领域被认为与有机化学等相关的许多其它要素。本领域普通技术人员可以认识到，其它要素和/或步骤是实现本发明所期望和/或需要的。然而，因为这样的要素和步骤在本领域中是公知的，并且因为它们不便于更好地理解本发明，所以本文中不提供对这样的要素和步骤的讨论。本文中的公开内容涉及本领域技术人员已知的对这样的要素和方法进行的所有这样的变化和改变。尽管与本文所描述的那些类似或等同的任何方法、材料和组分可用于本发明的实践或测试，但描述了优选的方法和材料。

定义

如本文所使用的，以下术语中的每一个具有在本部分中与其相关联的含义。

除非另有定义，否则本文使用的所有科技术语一般具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。一般地，本文使用的命名法以及在动物药理学、药物科学、分离科学和有机化学中的实验室程序是本领域中公知和通常采用的那些命名法和实验程序。

如本文所使用的，冠词“一(a)”和“一(an)”是指一个或多于一个(即，至少一个)的该冠词的语法对象。举例来说，“一要素”意为一个要素或多于一个要素。

如本文所使用的，术语“约”将被本领域普通技术人员理解，并且在其使用的上下文中将在一定程度上变化。如本文所使用的，当提及可测量的值，诸如量、时距(temporalduration)等时，术语“约”意在涵盖相对于特定值的±20％或±10％、±5％、±1％或±0.1％的变化，因为这样的变化适于进行所公开的方法。

如本文所使用的，除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意为具有指定碳原子数目的直链或支链烃(即，C₁-C₁₀意为1-10个碳原子)，并且包括直链、支链或环状取代基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基和环丙基甲基。最优选的是(C₁-C₆)烷基，诸如但不限于，乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基、正己基和环丙基甲基。

如本文所使用的，除非另有说明，否则单独的或作为另一取代基的一部分的术语“卤代”或“卤素”意为氟、氯、溴或碘原子，优选地，氟、氯或溴，更优选地，氟或氯。

如本文所使用的，除非另有说明，否则单独使用或与其它术语组合使用的术语“芳基”意为含有一个或多个环(通常为一个，两个或三个环)的碳环芳族体系，其中这样的环可以以侧链连接(pendent)方式附接在一起，诸如联苯基，或者可以是稠合的，诸如萘。实例包括苯基、蒽基和萘基。优选的是苯基和萘基，最优选的是苯基。

如本文所使用的，术语“取代的”意为原子或原子团已经取代氢作为附接至另一个基团的取代基。

在本公开通篇中，本发明的各个方面可以以范围格式呈现。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应被解释为对本发明的范围的不灵活的限制。因此，范围的描述应当被认为已具体公开了所有可能的子范围以及在该范围内的单个数值。例如，诸如1至6的范围的描述应当被认为具有具体公开的子范围，诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及在该范围内的单个数字，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论该范围的宽度如何，这都适用。

描述

本发明涉及用于由至少一种氨基酚和至少一种卤代醇生产单体三缩水甘油基氨基酚的改进的制造方法。在一个实施方案中，单体三缩水甘油基氨基酚是N,O-三缩水甘油基氨基酚。本发明的方法提供了比现有技术中已知的那些方法更加能量有效的制造方法，因为在该方法的包括形成至少一种氨基酚的卤代醇加合物的第一步中不需要极性质子有机共溶剂。同样地，在该方法的包括形成甘油三酯氨基酚的第二步中，环化反应不需要相转移催化剂。因此，卤代醇加合物和甘油三酯氨基酚两者，以及在反应步骤期间产生的任何废水都没有被无机催化剂(诸如锂盐)或相转移催化剂污染。本发明的方法提供了用于使用廉价且易得的试剂制备三缩水甘油基氨基酚醚的改进的、高产率的、环境友好的制造方法。

本发明的方法相对于本领域目前已知的生产方法具有许多优势。本发明提供了用于在没有质子有机溶剂(诸如乙醇或异丙醇)且没有基于任何类型的无机盐的相转移催化剂或助催化剂的情况下，生产三缩水甘油基氨基酚的绿色制造方法。本发明的方法通过减少生产三缩水甘油基氨基酚所必需的步骤数量而提供稳健的制造方法，获得了更加能量有效的方法，所述方法需要更少的时间和减少了所产生的废水的量。这些方法还改善了回收的表卤代醇、有机溶剂和产物的批次间的同一性，同时减少了表卤代醇的损失，从而提高了生产效率并降低了生产成本。在一些实施方案中，三缩水甘油基氨基酚的产率大于约98％摩尔/摩尔(基于氨基酸)。

方法

本发明包括用于由至少一种氨基酚和至少一种卤代醇生产三缩水甘油基氨基酚的方法。

在一个实施方案中，甘油三酯氨基酚是式I和式II的化合物、其混合物及其盐中的至少一种：

其中：

在一个实施方案中，本发明的方法包括使至少一种氨基酚与至少一种表卤代醇在至少一种极性溶剂中反应以在反应混合物中产生卤代醇化合物的步骤。卤代醇化合物可以通过至少一种氨基酚和至少一种表卤代醇之间的开环加成反应来产生。开环加成反应是放热反应。在一个实施方案中，使至少一种氨基酚与至少一种表卤代醇反应的步骤在没有任何极性或非极性有机溶剂的情况下进行。如本领域技术人员将理解的，能够与表卤代醇反应的任何氨基酚都可用于本发明。

其中：

在一个实施方案中，氨基酚选自由以下组成的组：4-氨基酚、2-(4'-羟基苯基)-2-(4'-氨基苯基)丙烷和4-(4-氨基苄基)苯酚、其混合物及其盐。

在一个实施方案中，卤代醇是式V的化合物以及其混合物中的至少一种：

其中在式V中：

R'选自由以下组成的组：氢和甲基；并且

X选自由以下组成的组：氯和溴。

在一个实施方案中，表卤代醇选自由以下组成的组：表氯醇、表溴醇、β-甲基表氯醇及其混合物。在其它实施方案中，表卤代醇可以衍生自天然来源如甘油。

如本领域技术人员将理解的，促进氨基酚与表卤代醇之间的反应的任何极性溶剂可用于本发明。在一个实施方案中，极性溶剂是水溶剂。在优选的实施方案中，极性溶剂是水。

在一个实施方案中，反应中采用的极性溶剂的量的范围可以是氨基酚重量的约20％至约100％。在另一个实施方案中，极性溶剂的量为氨基酚重量的约20％至约70％。在另一个实施方案中，反应中采用的极性溶剂的量为氨基酚重量的约60％至约70％。在一些实施方案中，氨基酚重量的约50％或更大的水的量促进开环加成反应并防止试剂在反应混合物中沉淀。

按照化学计量，对于1摩尔氨基酚需要3摩尔表卤代醇。因为表卤代醇在第一步中既充当反应物又充当溶剂，所以可采用化学计量过量的表氯醇。在一个实施方案中，使用化学计量过量的表卤代醇。在一个实施方案中，表卤代醇的量为约3.5摩尔至约7摩尔/氨基酚的活性氢。在另一个实施方案中，表卤代醇的量为约3摩尔至约5摩尔/氨基酚的活性氢。在一个实施方案中，表卤代醇的量为每摩尔具有三个活性氢的氨基酚约5摩尔至约30摩尔。在另一个实施方案中，表卤代醇的量为每摩尔具有三个活性氢的氨基酚约9摩尔至约15摩尔。

发现当表卤代醇的量为每摩尔具有三个活性氢的氨基酚10摩尔或更多时，可以控制成品的粘度的增加，而当表卤代醇的量为每摩尔具有三个活性氢的氨基酚30摩尔或更少时，可利用反应器中更多的空间，从而降低回收未反应的表卤代醇的成本，这在经济上是有利的。还发现，当表卤代醇的量为3.5摩尔或更多/氨基酚的活性氢时，反应混合物的粘度不增加，而当表卤代醇的量为3摩尔或更少/氨基酚的活性氢时，可以利用反应器中更多的空间，从而降低回收未反应的表卤代醇的成本，这在经济上是有利的。

反应可以在任何合适的温度下进行，并持续任何合适的时间长度。在一个实施方案中，反应在约40℃至约60℃的范围内的温度下进行。在另一个实施方案中，反应在约40℃至约55℃的范围内的温度下进行。

在一个实施方案中，将氨基酚和表氯醇的水浆料加热至约45℃至约60℃的温度，使得反应物溶解。优选地，第一步在没有极性质子有机溶剂的情况下进行。

本发明的方法还可包括使反应混合物中的卤代醇化合物与至少一种碱金属氢氧化物反应以形成三缩水甘油基氨基酚的步骤。该步骤导致卤代醇化合物的分子内环化反应，来在表氯醇的溶液中提供三缩水甘油基氨基酚。在一个实施方案中，使反应混合物中的卤代醇化合物与至少一种碱金属氢氧化物反应的步骤在没有任何极性或非极性有机溶剂的情况下进行。

如本领域技术人员将理解的，任何促进卤代醇化合物的环化反应的碱金属氢氧化物可用于本发明。碱金属氢氧化物的实例是周期表的I族中的锂、钠、钾、铷和其它金属的氢氧化物。可使用它们中的一种或多种。在一个实施方案中，碱金属是氢氧化钠。在一个实施方案中，将碱金属作为水溶液添加至反应混合物。在一个实施方案中，在没有助催化剂的情况下进行该步骤。

在另一个实施方案中，在将碱金属氢氧化物添加至反应混合物期间，使反应混合物的温度保持在不大于约65℃的温度。在一个实施方案中，在不大于约65℃的温度下进行反应。在另一个实施方案中，在将碱金属氢氧化物添加至反应混合物期间，使反应混合物的温度保持在约55℃至约65℃的温度。

在一个实施方案中，在将碱金属氢氧化物添加至反应混合物期间，使反应混合物的压力保持在约150毫巴至约220毫巴的压力下。

反应可以进行任何合适的时间长度，所述时间长度可以根据所使用的碱金属氢氧化物的量而变化。在一个实施方案中，反应具有在0.5小时至5小时的范围内的反应时间。在另一个实施方案中，反应具有在1至3小时的范围内的反应时间。

在另一个实施方案中，从反应混合物中除去表卤代醇的步骤还可包括除去极性溶剂。当除去表卤代醇时同时除去极性溶剂产生包含三缩水甘油基氨基酚的反应混合物。表卤代醇和溶剂的混合物是共沸物，从而允许同时从反应混合物中除去溶剂和表卤代醇两者。在一个实施方案中，极性溶剂的化学需氧量(COD)小于约10,000ppm。

本发明的方法还可包括从反应混合物中除去表卤代醇的步骤。该步骤允许回收未反应的表卤代醇，同时还确保从反应混合物中完全除去表卤代醇，并提供在环化反应期间产生的浓缩的粗三缩水甘油基氨基酚和碱金属卤化物。表卤代醇可以使用本领域已知的任何已知方法从反应混合物中除去。在一个实施方案中，在减压下从反应混合物中除去表卤代醇。减压可包括在真空下。在一个实施方案中，在减压下除去表卤代醇。在一个实施方案中，在低于100℃的温度下除去表卤代醇。在另一个实施方案中，在低于90℃的温度下除去表卤代醇。在另一个实施方案中，通过蒸馏从反应混合物中除去表卤代醇。在一个实施方案中，回收除去的表卤代醇。在一个实施方案中，表卤代醇不含水解的副产物。

本发明的方法还可包括向反应混合物添加有机溶剂和水溶剂以形成有机层和水层的步骤。在一个实施方案中，有机溶剂是非极性有机溶剂。任何非极性有机溶剂被预期用于本发明。非限制性实例包括甲苯、间-二甲苯、苯、己烷等。在一个实施方案中，有机溶剂选自由以下组成的组：甲苯和间-二甲苯及其组合。在另一个实施方案中，有机溶剂是芳族烃或环状脂肪烃。在一个实施方案中，水性水溶剂是水。有机溶剂将溶解粗三缩水甘油基氨基酚，产生有机层，而水溶剂将溶解碱金属氢氧化物和碱金属卤化物盐，产生水层。该步骤还可包括分离有机层的步骤。在一个实施方案中，通过相分离除去水层来分离有机层。该方法还可包括用水洗涤分离的有机层的步骤。在一个实施方案中，有机层用水洗涤一次。在另一个实施方案中，用于洗涤有机层的水的量为每摩尔氨基酚约0.5mol至约5mol。在一个实施方案中，通过相分离将有机层与水分离。

在一个实施方案中，有机溶剂的量在约30wt％至约50wt％的粗三缩水甘油基氨基酚的范围内。在另一个实施方案中，有机溶剂的量为约40wt％的粗三缩水甘油基氨基酚。

本发明的方法还可包括从有机层分离有机溶剂以提供三缩水甘油基氨基酚的步骤。可使用本领域已知的任何已知方法将有机溶剂与有机层分离。在一个实施方案中，通过蒸馏分离有机溶剂。在另一个实施方案中，通过分馏分离有机溶剂。该步骤允许分离并随后再循环有机溶剂，同时还允许分离三缩水甘油基氨基酚。在一个实施方案中，分离和再循环分离的有机溶剂而无需额外的纯化。

有机溶剂的回收可以在任何合适的温度下进行。在一个实施方案中，有机溶剂的回收可在不大于约100℃的温度下进行。在另一个实施方案中，有机溶剂的回收可在不大于约90℃的温度下进行。

在一个实施方案中，可在分批过程中进行本发明方法的步骤。在另一个实施方案中，从反应混合物回收的表卤代醇被再循环而无需进一步纯化，并且在随后的批次过程中将至少一部分表卤代醇用于使至少一种氨基酚与至少一种表卤代醇反应的步骤。在另一个实施方案中，从有机层回收的有机溶剂被再循环而无需进一步纯化，并且在随后的批次过程中将至少一部分有机溶剂用于将有机溶剂和水溶剂添加至反应混合物的步骤。

使用本发明的方法生产的三缩水甘油基氨基酚具有期望的低粘度，低可水解卤素含量和低残留表卤代醇含量。在一个实施方案中，三缩水甘油基氨基酚具有在约28至约29帕斯卡的范围内的粘度。在一个实施方案中，残余表卤代醇含量小于约100ppm。在一个实施方案中，三缩水甘油基氨基酚具有约600ppm或更低的可水解卤素含量。在另一个实施方案中，三缩水甘油基氨基酚具有小于约400ppm的可水解氯含量。本发明的方法还提供高产率的三缩水甘油基氨基酚。在一个实施方案中，三缩水甘油基氨基酚的产率大于约98％。在另一个实施方案中，三缩水甘油基氨基酚的产率在约93％至约95％的范围内。

本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文所述的具体程序、实施方案、权利要求和实施例的许多等同物。这样的等同物被认为在本发明的范围内并且由所附的权利要求书所涵盖。例如，应当理解，具有本领域公认的替代物并且仅使用常规实验的反应条件(包括但不限于反应时间、反应大小/体积和实验试剂(诸如溶剂、催化剂)、压力、气氛条件(例如，氮气气氛)以及还原剂/氧化剂)的改变在本申请的范围内。

以下实施例进一步说明本发明的各方面。然而，它们无论如何不是对本文所阐述的本发明的教导或公开的限制。

实施例

现在参考以下实施例描述本发明。提供这些实施例仅仅是为了说明的目的，并且本发明不限于这些实施例，反而包括由于本文提供的教导而明显的所有变化。

实施例1

在具有冷凝器和搅拌器的1-L四颈烧瓶中加入表氯醇(507.3g，5.48摩尔)、水(42.35g，2.35摩尔)和对-氨基酚(60.5g，0.6摩尔)。在氮气氛下将反应混合物的温度升高至40℃。将反应温度在40℃下保持5小时，以完成卤代醇加合物形成。

随后，将卤代醇加合物的温度升高至60℃，之后在180毫巴压力下在3-4小时内以恒定流速添加50％w/w氢氧化钠水溶液(119.7g)，将水与表氯醇从反应溶液中共沸除去。

为了分离粗卤代醇加合物，通过在90℃/20毫巴下蒸馏回收未反应的表氯醇。

将水(262.5g，14.6摩尔)添加至粗三缩水甘油基氨基酚中以溶解在环化反应期间产生的碱盐。按计量计算甲苯(163.2g，1.7摩尔)用于溶解粗三缩水甘油基氨基酚，之后进行相分离。除去含有氯化钠的废水以分离有机层。

将有机层在减压(90℃/20毫巴)下经历蒸馏。将产物精制成具有合适的可水解的卤素含量，以得到纯度为99.7％的产物；0.05％表氯醇含量。对三缩水甘油基氨基酚进行过滤，得到95％的产率，25℃下的粘度为35Ps、108.5g/eq，并且可水解的卤素含量为840ppm。

实施例2至4

除了如表1所示改变表氯醇的摩尔比以外，重复实施例1的程序，从而产生三缩水甘油基氨基酚化合物。

对比例1

将对-氨基酚(24.4g，0.22摩尔)、异丙醇(138g，表氯醇重量的40％)和表氯醇(206.8g，2.23摩尔)添加至1升的四颈烧瓶中并搅拌。在氮气氛下将反应混合物的温度升高至55℃，持续5小时，以进行加成反应，导致卤代醇形成。将50％w/w氢氧化钠水溶液(54.5g，0.68摩尔)在1至1.5小时内在55℃下以恒定速率添加至反应混合物。将反应温度在55℃下进一步保持1小时，以使环化反应完全。向反应混合物添加水(119.4g，6.6摩尔)，以从而溶解反应期间形成的氯化钠副产物。在水盐层的相分离后，通过在90℃/20毫巴下减压蒸发除去过量的表氯醇和异丙醇溶剂，以获得对氨基酚的三缩水甘油醚。精制后的产物的产率为92-94％摩尔/摩尔(相对于4-氨基酚)，在25℃下的粘度为25.5Ps，109.9g/eq以及可水解的卤素含量为1600ppm。

馏出物包含异丙醇、表氯醇和水的混合物，并且需要分馏以回收和再循环表氯醇和异丙醇。

对比例2和3

除了如表2所示在对比例2和对比例3中使用来自相同过程的之前批次的回收溶剂外，重复对比例1的程序。

实施例5和6

除了如表2所示在实施例5和6中使用来自相同过程的之前批次的回收的表氯醇外，重复实施例2的程序。

实施例8和10

除了如表3所示的水的摩尔比变化外，重复实施例2的程序。

实施例11和12

除了如表4所示的反应温度变化外，重复实施例2的程序。

表1.异丙醇共溶剂方法的表氯醇/氨基酚的活性氢的摩尔比的比较

与其中在反应中仅使用水来代替极性质子有机溶剂(异丙醇)的实验编号1至4相比，在对比例1中，包括洗涤加合物以除去无机盐的步骤显示出废水中较高的化学需氧量(COD)水平。

结果显示，与异丙醇共溶剂方法相比，过量的表氯醇(5摩尔)提供28cPs的相同的粘度水平。

在对比例1中，由于极性质子有机溶剂异丙醇的存在，回收的表氯醇和异丙醇混合物中的水含量比实验1至4高得多。这使得不使用分馏而再利用和再循环回收的异丙醇和回收的表氯醇受到限制。

表2.回收的表氯醇和废水质量的比较：

在实施例2、5和6中，当在该方法中不使用极性质子有机溶剂时，回收的表氯醇的百分比纯度高，并且在其中使用再循环的表氯醇的随后批次中保持稳定。

当使用回收的表氯醇、异丙醇混合物并在随后的批次中再循环时，在加合物形成后从有机层的盐洗步骤产生的废水中，对比例1和3显示出COD水平的升高。

相比之下，其中使用水作为极性质子有机溶剂的替代物的批次，洗涤水中的COD水平相当稳定。

表3.反应溶液中水的百分比的比较

当卤代醇加合物形成中的水的百分比从20％增加到70％时，没有观察到产物产率的显著差异，然而较低百分比的水的加合物溶液的物理外观是粘稠的，这是由于比当使用70％水(实施例2)(其中由于较少的悬浮固体，加合物溶液粘度低)时溶液中更高量的悬浮固体。

发现较高量的水(70％)促进加合物形成并防止加合物在溶液中沉淀，但不影响反应结束时N,O-三缩水甘油基化合物的总产率。

表4.反应温度的比较

在反应温度<50℃下，观察到表氯醇的量高，这表明不完全环化；然而，在温度>60℃时，可水解氯值减小，但N,O-三缩水甘油基化合物的总体纯度也降低。虽然不希望受任何特定理论的束缚，但该结果表明因次级反应而导致副产物形成。

本文引用的各个和每个专利、专利申请和出版物的公开内容在此通过引用整体并入本文。虽然已经参考具体实施方案公开了本发明，但显然本领域的其他技术人员可在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下想出本发明的其它实施方案和变型。所附权利要求书旨在被解释为包括所有这样的实施方案和等同变型。

Claims

1.一种用于由至少一种氨基酚和至少一种表卤代醇生产三缩水甘油基氨基酚的方法，所述方法包括以下步骤：

(i)在极性溶剂的存在下且没有有机溶剂的情况下使至少一种氨基酚与所述至少一种表卤代醇反应，以在反应混合物中产生卤代醇化合物，所述极性溶剂以基于至少一种氨基酚的重量的20％至70％的范围内的量存在；

(ii)在没有助催化剂的情况下使步骤(i)所得反应混合物中的所述卤代醇化合物与至少一种碱金属氢氧化物反应以形成所述三缩水甘油基氨基酚；

(iii)从步骤(ii)所得反应混合物中除去未反应的表卤代醇；

(iv)向步骤(iii)所得反应混合物添加有机溶剂和水溶剂以形成有机层和水层；

(v)分离所述有机层；

(vi)用水洗涤所述有机层；

(vii)通过相分离除去所述水来分离所述有机层；以及

(viii)从所述有机层回收所述有机溶剂以提供所述三缩水甘油基氨基酚；

其中所述三缩水甘油基氨基酚是式I和式II的化合物、其混合物及其盐中的至少一种：

其中在式I和式II中：

R和R'各自独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链或支链烷基、苯基、环己基和环戊基；并且

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素和C₁-C₆直链或支链烷基；

其中所述氨基酚是式III和式IV的化合物、其混合物及其盐中的至少一种：

其中在式III和式IV中：

并且其中所述极性溶剂是水。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述表卤代醇是式V的化合物以及其混合物中的至少一种：

其中在式V中：

R'选自由以下组成的组：氢和甲基；并且

X选自由以下组成的组：氯和溴。

3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)还包括除去所述极性溶剂。

4.根据权利要求1所述的方法，其中分离和再循环步骤(iv)的所述有机溶剂而无需任何额外纯化。

5.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(iii)中，所述表卤代醇不含水解的副产物。

6.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(iii)中，通过蒸馏从所述反应混合物中除去所述表卤代醇。

7.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(vii)中，通过蒸馏从所述有机层回收所述有机溶剂。

8.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(vi)中，所述有机层用水洗涤一次。

9.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(vi)中，用于洗涤所述有机层的水的量在每摩尔所述至少一种氨基酚0.5摩尔至5摩尔之间。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂选自由以下组成的组：芳族烃和环状脂肪烃。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂是甲苯或间-二甲苯。

12.根据权利要求1所述的方法，其中以分批过程实施步骤(i)-(viii)。

13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(vi)中的所述有机溶剂的至少一部分用于随后批次过程的步骤(iv)中。

14.根据权利要求12所述的方法，其中在步骤(iii)中除去的所述表氯醇的至少一部分用于随后批次过程的步骤(i)中。

15.根据权利要求1所述的方法，其中至少一种表卤代醇的量为3摩尔至5摩尔/摩尔所述至少一种氨基酚的活性氢。

16.根据权利要求1所述的方法，其中在减压下除去所述至少一种表卤代醇。

17.根据权利要求16所述的方法，其中在低于90℃的温度下除去所述表卤代醇。

18.根据权利要求1所述的方法，其中所述极性溶剂的化学需氧量(COD)小于10,000ppm。

19.根据权利要求1所述的方法，其中所述三缩水甘油基氨基酚以大于98％的产率生产。

20.根据权利要求1所述的方法，其中所述三缩水甘油基氨基酚具有小于400ppm的可水解卤素含量。