CN106198808A - 一种hplc分析分离对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的方法 - Google Patents

一种hplc分析分离对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种HPLC分析分离对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的方法，采用手性色谱柱以正相色谱法分析分离测定。该方法能够简单、准确、高效分析分离对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体，从而实现对对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的质量控制。本发明也可以用来制备高纯度单一旋光性的对苯基苯甲酰科立内酯。

Description

一种HPLC分析分离对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的方法
技术领域
本发明涉及一种色谱分析分离方法，尤其是一种分析分离对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的高效液相色谱法。
技术背景
前列腺素(Prostaglandins，缩写PGs)是一类重要的内源性生理活性物质，在体内各个组织中广泛存在，是多种生理过程的重要介质，对人体具有多种生理调节功能。对苯基苯甲酰科立内酯(Corey lactone phenylbenzoate)是合成前列腺素药物的一种常用中间体和起始原料，分子式为C21H20O5，化学名为：六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯，通用名为：对苯基苯甲酰科立内酯，结构式为：
该分子存在4个手性中心，理论上存在多个光学异构体，但根据其反应机理及合成方法推断，只存在一对对映异构体，即(3aS,4R,5S,6aR)-(+)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯((+)-对苯基苯甲酰科立内酯)和(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯((-)-对苯基苯甲酰科立内酯)。二者互为对映异构体杂质在后续步骤中继续参与反应，形成多种对应杂质，进而影响前列腺素类药物的质量。因此，如何分析分离该对对映异构体，提高前列腺素类药物质量，确保前列腺素类药物的纯度及安全性，是目前需要解决的技术问题。
目前，含有手性碳原子的对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的分析与分离一直是前列腺素类药物合成和质量控制的关键问题。然而，关于对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体分析分离方法未见报道。
因此，有必要建立一种分析分离对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的方法，能够有效分析分离该对对映异构体，控制杂质含量，提高目标产物纯度，进而提高前列腺素类药物质量。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种采用手性色谱柱以正向混合溶剂为流动相的HPLC方法，该方法能够简单、准确、高效分析分离对苯基苯甲酰科立内酯对映异 构体，从而进行质量控制，同时也可以用来制备高纯度单一旋光性的对苯基苯甲酰科立内酯
本发明提供了一种HPLC分析分离对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的方法，其采用多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱，具体为硅胶表面涂覆有直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性色谱柱并使用正相色谱法分离测定。
进一步地，本发明所述的正相色谱法所使用的流动相为无水乙醇溶剂。
本发明所述的分析分离方法，可按照以下方法实现：
(1)(±)-对苯基苯甲酰科立内酯用流动相溶解，配制成1mL含(±)-对苯基苯甲酰科立内酯1～10μg的供试品溶液；进样量为1～20μL，较优选的是5～10μL；
(2)设置流动相流速为0.2～0.8mL/min，优选为0.3～0.5mL/min；检测波长为265～280nm，较优选为275nm；柱温为室温；
(3)取步骤(1)所制供试品溶液5～10μL注入手性色谱柱(250×4.6mm,5.0μm)，完成对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的分析与分离。
本发明的创新点及有益效果是：
1.本发明采用直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性色谱柱；采用较优选的流动相；选择流动相溶解样品，选用较优的进样量；选用较优的波长；从而确保了样品的稳定性，提高了色谱峰的对称性，并且有较好的分离效果。其中(+)-对苯基苯甲酰科立内酯和(-)-对苯基苯甲酰科立内酯两个对映异构体先后出峰，分离度≥1.5，有效的分析分离对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体。
2.该分析分离方法简单、快速、准确和高效，能够确保对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的质量可控性；本发明分析分离方法，也可以用来制备高纯度单一旋光性的对苯基苯甲酰科立内酯。
3.该技术克服了现有技术的不足，解决了对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的分析分离问题，能够有效控制对映异构体杂质含量，免除对映异构体杂质对后续合成反应的干扰，提高目标产物纯度，提高前列腺素类药物质量，确保用药安全。
由此可见，本发明开发一种分析分离对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的HPLC方法是十分必要的
附图说明
图1：HPLC图；色谱条件：色谱柱BC chiral AD-H(250×4.6mm,5.0μm)；流速0.4mL/min。
图2：HPLC图；色谱条件：色谱柱BC chiral AD-H(250×4.6mm,5.0μm)；流速0.8mL/min。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明一种分析分离对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的HPLC方 法做进一步说明，但本发明的保护范围并不限于实施例。
实施例1
仪器与条件
色谱柱：BC chiral AD-H(250×4.6mm,5.0μm)
流动相：无水乙醇
柱温：室温
流速：0.2mL/min
进样体积：1μL
样品浓度：10μg/mL
检测波长：275nm
实验步骤
精密量取(±)-对苯基苯甲酰科立内酯10mg，置于10mL容量瓶中，无水乙醇溶解并稀释到刻度，摇匀，作为供试品母液。精密吸取供试品母液100μL，置于10mL容量瓶中，无水乙醇稀释到刻度，配制成浓度为10μg/mL供试品溶液。取(±)-对苯基苯甲酰科立内酯供试品溶液1μL进入液相色谱，记录色谱图。
实验结果：(+)-对苯基苯甲酰科立内酯和(-)-对苯基苯甲酰科立内酯两个对映异构体的分离度为4.6，对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体能够完全分离。
实施例2
仪器与条件
色谱柱：BC chiral AD-H(250×4.6mm,5.0μm)
流动相：无水乙醇
柱温：室温
流速：0.3mL/min
进样体积：5μL
样品浓度：5μg/mL
检测波长：280nm
实验步骤
精密量取(±)-对苯基苯甲酰科立内酯10mg，置于10mL容量瓶中，无水乙醇溶解并稀释到刻度，摇匀，作为供试品母液。精密吸取供试品母液50μL，置于10mL容量瓶中，无水乙醇稀释到刻度，配制成浓度为5μg/mL供试品溶液。取(±)-对苯基苯甲酰科立内酯供试品溶液5μL进入液相色谱，记录色谱图。
实验结果：(+)-对苯基苯甲酰科立内酯和(-)-对苯基苯甲酰科立内酯两个对映异构体的分离度为4.3，对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体能够完全分离。
实施例3
仪器与条件
色谱柱：BC chiral AD-H(250×4.6mm,5.0μm)
流动相：无水乙醇
柱温：室温
流速：0.4mL/min
进样体积：10μL
样品浓度：1μg/mL
检测波长：280nm
实验步骤
精密量取(±)-对苯基苯甲酰科立内酯体10mg，置于10mL容量瓶中，无水乙醇溶解并稀释到刻度，摇匀，作为供试品母液。精密吸取供试品母液10μL，置于10mL容量瓶中，无水乙醇稀释到刻度，配制成浓度为1μg/mL供试品溶液。取(±)-对苯基苯甲酰科立内酯供试品溶液10μL进入液相色谱，记录色谱图。
实验结果：见附图1，(+)-对苯基苯甲酰科立内酯和(-)-对苯基苯甲酰科立内酯两个对映异构体的分离度为4.1，对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体能够完全分离。
实施例4
仪器与条件
色谱柱：BC chiral AD-H(250×4.6mm,5.0μm)
流动相：无水乙醇
柱温：室温
流速：0.5mL/min
进样体积：20μL
样品浓度：1μg/mL
检测波长：280nm
实验步骤
精密量取(±)-对苯基苯甲酰科立内酯10mg，置于10mL容量瓶中，无水乙醇溶解并稀释到刻度，摇匀，作为供试品母液。精密吸取供试品母液10μL，置于10mL容量瓶中，无水乙醇稀释到刻度，配制成浓度为1μg/mL供试品溶液。取(±)-对苯基苯甲酰科立内酯供试品溶液20μL进入液相色谱，记录色谱图。
实验结果：(+)-对苯基苯甲酰科立内酯和(-)-对苯基苯甲酰科立内酯两个对映异构体的分离度为4.0，对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体能够完全分离。
实施例5
仪器与条件
色谱柱：BC chiral AD-H(250×4.6mm,5.0μm)
流动相：无水乙醇
柱温：室温
流速：0.6mL/min
进样体积：5μL
样品浓度：5μg/mL
检测波长：280nm
实验步骤
精密量取(±)-对苯基苯甲酰科立内酯10mg，置于10mL容量瓶中，无水乙醇溶解并稀释到刻度，摇匀，作为供试品母液。精密吸取供试品母液50μL，置于10mL容量瓶中，无水乙醇稀释到刻度，配制成浓度为5μg/mL供试品溶液。取(±)-对苯基苯甲酰科立内酯供试品溶液5μL进入液相色谱，记录色谱图。
实验结果：(+)-对苯基苯甲酰科立内酯和(-)-对苯基苯甲酰科立内酯两个对映异构体的分离度为3.8，对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体能够完全分离。
实施例6
仪器与条件
色谱柱：BC chiral AD-H(250×4.6mm,5.0μm)
流动相：无水乙醇
柱温：室温
流速：0.8mL/min
进样体积：10μL
样品浓度：1μg/mL
检测波长：280nm
实验步骤
精密量取(±)-对苯基苯甲酰科立内酯10mg，置于10mL容量瓶中，无水乙醇溶解并稀释到刻度，摇匀，作为供试品母液。精密吸取供试品母液10μL，置于10mL容量瓶中，无水乙醇稀释到刻度，配制成浓度为1μg/mL供试品溶液。取(±)-对苯基苯甲酰科立内酯供试品溶液10μL进入液相色谱，记录色谱图。
实验结果：见附图2，(+)-对苯基苯甲酰科立内酯和(-)-对苯基苯甲酰科立内酯两个对映异构体的分离度为3.6，对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体能够完全分离。

Claims (5)

1.一种HPLC分析分离对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的方法，其特征在于采用手性色谱柱并使用正相色谱法进行分析分离。
2.根据权利要求1所述的一种HPLC分析分离对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的方法，其特征在于，所述的手性色谱柱为多糖衍生物正相涂覆型手性色谱柱，硅胶表面涂覆有直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。
3.根据权利要求1所述的一种HPLC分析分离对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的方法，其特征在于，所述正相色谱法所用的流动相为无水乙醇溶剂。
4.如权利要求1所述的一种HPLC分析分离对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)(+/-)-对苯基苯甲酰科立内酯供试品用无水乙醇溶解，配制成1mL含(+/-)-对苯基苯甲酰科立内酯1～10μg的供试品溶液；进样量为1～20μL；
(2)设置流动相流速为0.2～0.8mL/min，检测波长为260～280nm，柱温为室温；
(3)取步骤(1)所制供试品溶液5～10μL注入手性色谱柱(250×4.6mm,5.0μm)，完成对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的分析与分离。
5.如权利要求4所述的一种HPLC分析分离对苯基苯甲酰科立内酯对映异构体的方法，其特征在于，步骤(2)中所述流动相流速为0.3～0.5mL/min；检测波长为275nm。
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