CN106104747A - 离子分析装置 - Google Patents

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Abstract

针对在离子阱(2)内捕获到的离子，通过贯穿设置于环形电极(21)的自由基粒子导入口(26)以4×1010[atoms/s]以上的流量照射氢自由基。由此，在离子阱(2)内发生与电子的得失无关的不成对电子诱导型的裂解，能够高效地生成c/z系列碎片离子。在照射氢自由基之后向离子阱(2)内导入惰性气体，并且使离子共振激励来发生辅助性的碰撞诱导裂解，由此还能够进一步促进c/z系列碎片离子的生成。通过这样，根据本发明，能够使源自肽的1价离子发生不成对电子诱导型裂解，将由此生成的c/z系列碎片离子用于质量分析。

Description

离子分析装置
技术领域
本发明涉及一种使源自试样成分的离子裂解并对通过该裂解而生成的碎片离子进行分析的离子分析装置。本发明所涉及的离子分析装置特别适用于根据质荷比来分离并检测通过裂解而生成的碎片离子的质谱分析装置、根据离子迁移率来分离并检测通过裂解而生成的碎片离子的离子迁移率计、或者将二者进行组合而得到的离子迁移率-质谱分析装置等。
背景技术
为了识别高分子化合物或分析其构造，近年来广泛利用如下一种质量分析法：使源自目标化合物的离子裂解，根据质荷比来分离并检测由此生成的碎片离子(或产物离子)。作为这种用于质谱分析的装置，离子阱飞行时间质谱分析装置等被熟知。在这样的质谱分析装置中，作为将在离子阱中捕获到的分子量大的离子进行裂解的方法，低能量碰撞诱导裂解(CID＝Collision In duced Dissociation)最为普遍，但在源自蛋白质、肽的离子的裂解中还广泛使用了电子转移裂解(ETD＝Electron Transfer Dissociation)、电子捕获裂解(ECD＝Electron Capture Dissociation)等。
在ETD中，将负的分子离子作为反应离子向离子阱内照射，使该反应离子在离子阱内与源自试样成分的离子碰撞来发生相互作用。反应离子的电子通过该相互作用而向源自试样成分的离子的质子移动，该质子变化为氢自由基。通过该反应而生成的离子发生自由基结合异常地裂解。此时的反应能够用以下的式子表示。
[M+nH]n++A-→{[M+nH](n-1)+}*+A→裂解
在此，M是目标分子，H是质子，A-是反应离子，n是正整数，*表示自由基状态。
另一方面，在ECD中，向离子阱内照射电子，在离子阱内使电子施加于源自试样成分的离子的质子。由此，该质子变化为氢自由基，通过该反应生成的离子的自由基结合异常地裂解。此时的反应能够用以下的式子表示。
[M+nH]n++e-→{[M+nH](n-1)+}*→裂解
ETD、ECD与CID等碰撞性裂解法不同，是不成对电子诱导型的裂解法，因此异常地引起肽主链的N-Cα键的断裂。因此，广泛地生成在低能量CID中难以生成的c/z系列的碎片离子。另外，以保持糖链等修饰位点的状态发生断裂，因此易于进行修饰物的识别、修饰位点的确定，对高分子化合物的构造分析有用。
然而，在ETD、ECD中，如观察上述的反应式所了解的那样，源自试样成分的1价离子在自由基反应后立即中性化，因此在理论上只能进行2价以上的多价离子的裂解。另外，一般仅对正离子有效而难以使负离子裂解。另外，在每一次裂解中离子的价数减少，因此为了生成含有氨基酸的侧链的亚胺离子而进行多次裂解这样的操作仅适用于具有氨基酸残基数以上的价数的离子。并且，为了向离子阱内照射负离子、电子之类的带电粒子，需要使用单透镜(einzel lens)等带电粒子光学系统。
上述ETD、ECD是利用了带电粒子的不成对电子诱导型裂解法，但还已知一种使用了作为非带电粒子的中性自由基粒子来替代带电粒子的不成对电子诱导型裂解法。例如在非专利文献1、专利文献1等中公开了如下一种方法：通过对在大气压环境下输送的源自试样成分的离子照射羟基自由基(OH自由基)来裂解离子。
然而，使用了羟基自由基的上述不成对电子诱导型裂解法存在在大气压环境中进行裂解这样的制约。在普通的质谱分析装置中离子阱被配设在真空环境中，因此在这样的离子阱内的离子的裂解中不能利用上述裂解法。
作为在真空环境下进行使用了中性自由基粒子的不成对电子诱导型裂解的例子，在非专利文献2、3等中有报告。在非专利文献2中得出以下结论：虽然进行了通过对在傅立叶变换离子回旋共振质谱分析装置(FT-ICR MS)的分析室(Cell)中捕获到的1价的肽离子照射氢自由基来与ECD、ETD同样地发生不成对电子诱导型的裂解的尝试，但没能确认到离子的裂解。另外在非专利文献3中得出以下报告：虽然进行了非专利文献2中的实验的追加尝试，但仍然无法实现裂解。
另一方面，在非专利文献4、专利文献2中公开了以下方法：通过利用FAB(FastAtom Bombardment：快速原子轰击)枪使中性粒子束或自由基粒子束加速并向离子阱内照射，来使在离子阱内捕获到的离子裂解。在这些文献中，对该方法进行了以下说明：通过使高速地加速的粒子成为激励状态来使从该照射粒子放出的电子附着于在离子阱内捕获到的离子，基于与ETD、ECD同样的机理发生裂解。
根据该裂解法，不需要为了向离子阱内照射中性粒子、自由基粒子而设置带电粒子光学系统。然而，虽然利用了非带电粒子，但由于是与ETD、ECD同样地通过电子的得失来诱发裂解的裂解法，因此作为裂解对象的离子在原理上需要为2价以上、不能使1价离子裂解。
专利文献1：美国专利第7723676号说明书
专利文献2：美国专利第7476853号说明书
非专利文献1：维科夫(Andrey N.Vilkov)、其他两位、《ペプタイド·フラグメンテイション·インデュースド·バイ·ラディカルズ·アット·アトモスフェリック·プレッシャー(Peptide Fragmentation Induced by Radic als at Atmospheric Pressure：在大气压下由自由基诱导的肽碎片)》，ジャーナル·オブ·マス·スペクトロメトリ(Journal ofMass Spectrometry：质谱测定法杂志)，2009年，Vol.44，pp.477-484
非专利文献2：德米雷夫(Plamen A.Demirev)，《ジェネレイション·オブ·ハイドロジェン·ラディカルズ·フォー·リアクティビティ·スタディーズ·イン·フーリエ·トランスフォーム·イオン·サイクロトロン·リゾナンス·マス·スペクトロメトリ(Generation of hydrogen radicals for reactivity studies in Fourier transformion cyclotron resonance mass spectro metry：通过氢自由基的生成来研究傅立叶变换离子回旋共振质谱中的反应性)》，ラピッド·コミュニケイションズ·イン·マス·スペクトロメトリ(Rapid Communications in Mass Spectrometry：质谱快速通讯)，2000年，Vol.14，pp.777-781
非专利文献3：祖巴列夫(Roman.A.Zubarev)、其他四位、《トゥワーズ·アン·アンダースタンディング·オブ·ザ·メカニズム·オブ·エレクトロン-キャプチャ·ディソシエイション：ア·ヒストリカル·パースペクティブ·アンド·モダン·アイディアズ(Towards an understanding of the mechanism of electron-capture dissociation：ahistrical perspective and modern ideas：对电子捕获裂解机理的理解：一个历史视角和现代观念)》、ジャーナル·オブ·マス·スペクトロメトリ(Journal of MassSpectrometry：质谱杂志)、2002年、Vol.8、pp.337-349
非专利文献4：米沙林(Alexander S.Misharin)、其他三位、《ディソシエイション·オブ·ペプタイド·イオンズ·バイ·ファスト·アトム·ボムバードメント·イン·ア·クァドルポール·イオン·トラップ(Dissoci ation of peptide ions by fast atombombardment in a quadrupole ion trap：四极离子阱中通过快速原子轰击的肽离子的裂解)》、ラピッド·コミュニケイションズ·イン·マス·スペクトロメトリ(RapidCommunications in Mass Spectrometry：质谱快速通讯)、2005年、Vol.19、Issue 15、pp.2163-2171
非专利文献5：克歇尔(T.Kocher)，其他两位，《フラグメンテイション·オブ·ペプタイズ·イン·マルディ·イン-ソース·ディケイ·メディエイテッド·バイ·ハイドロジェン·ラディカルズ(Fragmentation of peptides in MALDI in-source decaymediated by hydrogen radicals：在源衰变通过氢自由基介导的MALDI肽碎片)》，アナリティカル·ケミストリ(Analytical Chemistry：分析化学)，2005年，Vol.77，pp.172-177
非专利文献6：斯沃尼(Danielle L.Swaney)、其他五位、《サプリメンタル·アクティベイション·メソッド·フォー·ハイ-エフィシェンシー·エレクトロン-トランスファー·ディソシエイション·オブ·ダブリー·プロトネイテッド·ペプタイド·プリカーサーズ(Supplemental Activation Method for High-Efficiency Electron-TransferDissociation of Doubly Protonated Peptide Precursors：双质子化肽前体的高效电子转移裂解的辅助活化方法)》、アナリティカル·ケミストリ(Analytical Chemistry：分析化学)、2007年、Vol.79、pp.477-485
发明内容
发明要解决的问题
如上所述，为使肽分子离子裂解而生成c/z系列的碎片离子，不成对电子诱导型的裂解法适用的ETD、ECD、或者利用FAB枪向离子阱内照射中性粒子束或自由基粒子束的裂解法(在非专利文献4、专利文献2中公开的裂解法)中，无法使1价离子裂解。如熟知的那样，通过矩阵辅助激光脱离离子化(MALDI)法等离子化法生成的离子通常是1价的离子，因此如果无法进行1价离子的裂解则作为分析方法存在大的制约。另外，对源自试样成分的离子照射羟基自由基的裂解法也适用于1价离子的裂解，但在真空环境下无法利用，因此不适于在离子阱内捕获到的离子的裂解，不能适用于n为3以上的MSn分析。
另外，对源自试样成分的离子照射氢自由基的裂解法虽然在非专利文献2、3等中被提出，但其尝试尚未成功。此外，在上述专利文献2中，虽然作为多种裂解法中的一种而公开了对离子照射氢自由基的裂解法，但并未提出裂解未取得成功的非专利文献2、3中的报告以外的技术上的改进。因此，用专利文献2中记载的离子裂解法，实际上难以使肽分子离子裂解。
本发明是为了解决上述问题而完成的，其主要目的在于提供一种进行不成对电子诱导型的裂解的离子分析装置，在该不成对电子诱导型的裂解中，能够在真空环境下使在离子阱等中捕获到的源自肽的1价离子裂解，生成在低能量CID中难以生成的c/z系列的碎片离子。
用于解决问题的方案
例如预想以下情况：与源裂解(In-Source Decay)法中的氢附着反应的机理同样地，当对肽分子离子照射氢自由基(氢原子)时，氢附着于该离子中的碳酰氧而成为自由基离子。由此，与ETD、ECD同样地，通过基于下述反应式的反应应该会使离子发生裂解。
[M+H]++H*→[M+2H]+*→裂解
非专利文献2、3中公开的裂解法是使用了上述机理的方法，但在这些文献中发生裂解的情况并未通过实验被确认。另外，在专利文献2中实际上也没有提出用于引发裂解的有效的方案。
在上述以往的尝试中，作为对离子照射的自由基粒子而使用了氢自由基，但氢自由基富有反应性，因此认为例如在将氢自由基引导到离子阱内的配管的内壁、腔室壁等过程中该氢自由基容易再结合而成为氢分子。另外，当氢自由基碰撞配管内壁、腔室壁等时，粒子温度立即降低至室温程度。基于这一点预测，即使想要对在离子阱内捕获到的离子照射氢自由基，有助于反应的氢自由基到达作为裂解对象的离子的效率也相当低。如果这样的话，则足以认为在上述以往的尝试中不会发生裂解的主要原因有可能在于无法充分地确保有助于裂解反应的自由基量。
因此，本申请发明人在这样的推测下，特意一边改变向离子阱内导入氢自由基的导入方法、导入条件等，一边反复进行实验。其结果是确认了以下内容：通过高效地向离子阱内导入氢自由基来充分地确保有助于与离子的反应的氢自由基的量，由此能够实现对离子进行的不成对电子诱导型的裂解。本发明是基于这样的实验见解而完成的。
即，为了解决上述问题而完成的本发明是一种对将源自试样成分的离子裂解而生成的碎片离子进行分析的离子分析装置，其特征在于，具备：
a)离子裂解部，其通过对作为目标的源自试样成分的离子所存在的空间以4×1010[原子/秒(atoms/s)]以上的流量导入氢自由基，来使该离子裂解；以及
b)分离检测部，其根据质荷比和离子迁移率中的至少一方来分离并检测在所述离子裂解部中生成的碎片离子。
另外，如果不以流量而以密度捕获氢自由基，则离子裂解部只要对作为目标的源自试样成分的离子所存在的空间以3×1012[原子/立方米(atoms/m3)]以上的密度导入氢自由基即可。
即，在本发明所涉及的离子分析装置中，离子裂解部例如对在离子阱内捕获到的作为目标的源自试样成分的离子以规定时间导入4×1010[atoms/s]以上的流量的或3×1012[atoms/m3]以上的密度的氢自由基。根据本申请发明人的实验，当以该程度以上的流量或密度导入氢自由基时，能够获得前体离子的峰强度的0.1％左右以上的碎片离子峰强度，能够在质谱中充分地检测碎片离子峰。
在本发明所涉及的离子分析装置中，虽然也能够对源自试样成分的离子流照射氢自由基来促进裂解，但在裂解效率这点上，还是向封入了离子的比较狭小的空间导入氢自由基更有利。因此，在本发明所涉及的离子分析装置中，上述离子裂解部优选设为以下结构：三重四极型离子阱、多极线型离子阱、傅立叶变换离子回旋共振质谱分析装置的分析室等通过高频电场、磁场的作用向将离子封入到规定的空间的离子封入部导入氢自由基，在该离子封入部的内部使源自目标试样成分的离子与氢自由基反应来使该离子裂解。
另外，作为在非专利文献2、3中记载的实验中无法确认离子的裂解的其它原因，可以考虑到以下原因：即使自由基粒子附着于高分子离子的碳酰氧，在离子的立体构造中，自由基粒子自身也与该离子内的其它原子进行非共价结合，从而无法进行不成对电子诱导型的裂解。该现象是在ECD、ETD中广为知晓的现象。与此相对地，在非专利文献6中报告了以下内容：在ETD中，在对在离子阱内捕获到的离子照射裂解用的负离子之后，辅助性地对电极施加电压来使离子共振激励，通过使该离子与氦等中性粒子碰撞来促进不成对电子诱导型的裂解。
在本发明所涉及的离子分析装置的自由基粒子与封入离子的反应中，通过形成上述那样的辅助电场而产生的离子的激励在提高裂解效率方面是有效的。即，在本发明所涉及的离子分析装置中，在使用离子阱作为上述离子封入部的情况下，上述离子裂解部优选设为包括辅助裂解促进部的结构，在导入氢自由基之前和导入氢自由基之后的至少一方的期间，该辅助裂解促进部使在所述离子阱内捕获到的离子激发，通过使该离子与导入到该离子阱内的中性粒子碰撞来促进离子的裂解。
为了使在离子阱内捕获到的离子激发，例如只要对构成离子阱的端盖电极或与之相当的电极施加规定的共振激励电压即可。另外，为了促进离子的裂解，也可以使用激光照射来作为激发离子的方式。
另外，在本发明所涉及的离子分析装置中，在向上述离子封入部导入氢自由基时，以尽可能高的密度向离子所存在的区域导入氢自由基在提高裂解效率方面是有利的。因此，在本发明所涉及的离子分析装置中，在使用离子阱作为上述离子封入部的情况下，在导入氢自由基之前，所述离子裂解部利用冷却气体对在所述离子阱内捕获到的离子进行冷却即可。
离子由于冷却而易于聚集在离子阱的中心附近，因此能够通过向离子阱的中心附近导入氢自由基来提高裂解的效率。
另外，在本发明所涉及的离子分析装置中，在向上述离子封入部导入氢自由基来照射离子的情况下，例如当该照射时间过长时，发生一次裂解的离子进一步裂解，无法获得想要观测的碎片离子。因此，在本发明所涉及的离子分析装置的一个实施方式中，为了抑制这样的多次裂解，上述离子裂解部设为以下结构即可：在导入氢自由基的期间的至少一部分期间内，通过对除前体离子以外的在质荷比范围内包含的离子进行共振激励来抑制反应速度。
为了对除前体离子以外的质荷比范围内包含的离子进行共振激励，例如对构成离子阱的端盖电极或与之相当的电极施加例如叠加有与对应的质荷比范围相应的频率成分的信号的FNF(Filtered Noise Field：过滤噪声场)信号即可。
另外，相反地，在想要观测源自单一氨基酸的亚胺离子的情况下，只要发生多次裂解即可。因此，在本发明所涉及的离子分析装置的其它实施方式中，上述离子裂解部也可以设为以下结构：设定导入氢自由基的时间变长使得发生多次裂解。
另外，在本发明所涉及的离子分析装置中，为了提高离子的裂解效率，期望在尽可能地抑制损耗的同时将氢自由基输送到离子所存在的区域、例如离子阱内。一般已知能够在二氧化硅的壁面抑制氢自由基的再结合。因此，在本发明所涉及的离子分析装置中，上述离子裂解部设为包括氢自由基导入管的结构即可，该氢自由基导入管是用于将氢自由基输送到离子所存在的区域的、在玻璃管或者至少内壁面形成有玻璃覆膜的配管。由此，能够抑制由输送氢自由基期间的氢自由基的再结合导致的损耗。
另外，氢自由基的温度一般依赖于反应速度，因此向离子所存在的区域供给尽可能地保持高温的氢自由基在提高离子的裂解效率方面也是有效的。因此，在本发明所涉及的离子分析装置中，上述离子裂解部也可以设为包括氢自由基导入管和加热部的结构，其中，该氢自由基导入管用于将氢自由基输送到离子所存在的区域，该加热部使该氢自由基导入管维持高温或对该氢自由基导入管进行加热。由此，能够抑制由输送氢自由基期间的氢自由基的再结合导致的损耗，并且能够提高离子的裂解效率以使氢自由基的温度保持高温。
另外，在本发明所涉及的离子分析装置中，也可以设为以下结构：使惰性气体沿着用于将氢自由基输送到离子所存在的区域的氢自由基导入管的内壁面流动，通过该惰性气体的流动来避免氢自由基接触导入管内壁面并且输送氢自由基。根据这样的结构，也能够降低由氢自由基进行再结合而导致的损耗，能够提高裂解效率。
另外，在本发明所涉及的离子分析装置中，也可以设为以下结构：不使用气体配管而向离子阱内等的离子所存在的区域直接导入氢自由基流。因此，上述离子裂解部设为包括流束整形部的结构即可，该流束整形部用于取出具有定向性的氢自由基流。在向三重四极型的离子阱的内部导入由这样的流束整形部取出的具有定向性的氢自由基流的情况下，将构成离子阱的环形电极贯穿设置于导入孔，通过该导入孔向离子阱的中心附近导入细径的氢自由基流。由此，能够在抑制氢自由基的热损耗的同时有效地向离子阱内导入氢自由基。
发明的效果
根据本发明所涉及的离子分析装置，在ETD、ECD等以往的普通的不成对电子诱导型裂解法中无法进行离子裂解的1价离子也能够高效地裂解并生成碎片离子。由此，在利用了MALDI法等主要生成1价离子的离子化法的质谱分析装置、离子迁移率计等中，例如也能够由肽分子离子生成c/z系列的碎片离子，并将该碎片离子用于分析。另外，由于不是通过电子的得失导致的裂解，因此即使是负离子也能够与正离子同样地进行裂解。
另外，在本发明所涉及的离子分析装置中，在不成对电子诱导型的裂解中不使用带电粒子而使用中性粒子，因此通过电场的作用而封入有离子的区域也不会受到由空间电荷等的影响导致的导入流量的限制等，能够大量地导入裂解用的中性粒子。因此，易于改善裂解效率。另外，为了向离子阱内等导入裂解用的粒子，不需要使用离子光学系统等带电粒子光学系统，能够利用气体配管等普通的气体导入系统，还有利于降低成本。
另外，在本发明所涉及的离子分析装置中，离子的价数不会因离子裂解而减少，因此例如还能够通过控制氢自由基的照射时间来使作为目标的离子发生多次裂解。由此，还能够容易地生成源自肽的亚胺离子，对肽的构造分析是有效的。
附图说明
图1是作为本发明所涉及的离子分析装置的一个实施例的质谱分析装置的概要结构图。
图2是表示通过使在离子阱内捕获到的1价离子与氢自由基反应而裂解得到的碎片离子的质谱的实测例的图。
图3是表示向离子阱内导入的氢自由基的流量与碎片离子峰强度的关系的实测结果的图。
图4是表示碎片离子的峰谱的实测例的图。
图5是作为本发明的其它实施例的质谱分析装置的概要结构图。
具体实施方式
参照所附附图对作为本发明所涉及的离子分析装置的一个实施例的质谱分析装置进行说明。
图1是本实施例的质谱分析装置的概要结构图。
本实施例的质谱分析装置在维持真空环境的未图示的真空腔室的内部具备离子源1、离子阱2、飞行时间型质量分离部3以及离子检测器4，其中，该离子源1将目标试样成分离子化，该离子阱2通过高频电场的作用来捕获由离子源1生成的离子，该飞行时间型质量分离部3根据质荷比来分离从离子阱2射出的离子，该离子检测器4检测所分离出的离子。本实施例的质谱分析装置还具备氢自由基照射部5和气体供给部6，其中，该氢自由基照射部5用于向该离子阱2内导入氢自由基以使在离子阱2内捕获到的离子裂解，该气体供给部6向离子阱2内供给规定的气体。
离子源1例如是使用了MALDI法等离子化法的离子源。离子阱2是包括圆环状的环形电极21和隔着该环形电极21地相向配置的一对端盖电极22、24的三重四极型的离子阱。阱电压产生部7根据控制部8的指示以规定的时间对上述电极21、22、24分别施加高频电压、直流电压中的任一种电压或合成这些电压而得到的电压。飞行时间型质量分离部3在该例中是线型的，但也可以是反射型、多折回型等，另外，也可以不是飞行时间型的质量分离器，而是例如利用离子阱2自身的离子分离功能进行质量分离的质量分离器、禁区阱等。
氢自由基照射部5包括氢自由基供给源51、阀52、喷嘴53以及分离器(ski mmer)54，其中，该供给源51贮存有氢自由基或者生成氢自由基，该阀52能够调整流量，该喷嘴53喷出氢自由基，该分离器54在来自喷嘴53的喷出流的中心轴上具有开口，用于使扩散的氢分子等气体分离并取出细径的氢自由基流。
气体供给部6包括气体供给源61和阀62，其中，该气体供给源61贮存有冷却气体、根据情况作为CID气体使用的氦以及氩等，该阀62能够调整流量。
概要地说明本实施例的质谱分析装置的分析操作。
在离子源1中由肽混合物等试样生成的各种离子被细束状地从离子源1射出，经由形成于入口侧端盖电极22的离子导入孔23被导入到离子阱2的内部。被导入到离子阱2内的源自肽的离子被由于从阱电压产生部7向环形电极21施加的电压而在离子阱2内形成的高频电场捕获。之后，从阱电压产生部7向环形电极21等施加规定的电压，由此除作为目标的具有特定的质荷比的离子以外的质荷比范围内包含的离子被激发而从离子阱2排除。由此，在离子阱2内选择性地捕获具有特定的质荷比的前体离子。
在此之后，在气体供给部6中打开阀62，通过向离子阱2内导入氦等惰性气体来作为冷却气体，来进行前体离子的冷却。由此，前体离子聚集到离子阱2的中心附近。在该状态下，打开氢自由基照射部5的阀52，从喷嘴53喷出含有氢自由基(氢原子)的气体。利用位于该喷出流的前方的分离器54去除氢气(氢分子)等气体，从分离器54的开口通过的氢自由基成为细径的束状，并通过贯穿设置于环形电极21的自由基粒子导入口26。然后，该氢自由基被导入到离子阱2内来对在离子阱2内捕获到的前体离子进行照射。
如后述那样，此时预先调整阀52的开度等，使得对离子照射的氢自由基的流量成为规定流量以上。另外，还预先适当地设定氢自由基的照射时间。由此，前体离子发生不成对电子诱导型的裂解，主要生成源自肽的c/z系列的碎片离子。所生成的各种碎片离子在离子阱2内被捕获，并被冷却。之后，以规定的时间从阱电压产生部7对端盖电极22、24施加直流高电压，由此，在离子阱2内捕获到的离子接收加速能量，通过离子射出孔25被一齐射出。这样，具有固定的加速能量的离子被导入到飞行时间型质量分离部3的飞行空间，在飞行空间内飞行的期间根据质荷比来分离该离子。离子检测器4依次检测分离出的离子，接收到该检测信号的数据处理部9例如制作将来自离子阱2的离子的射出时间点设为时刻零的飞行时间谱。然后，使用预先求出的质量校正信息将飞行时间换算为质荷比，由此制作碎片离子的质谱。
在本实施例的质谱分析装置中，通过对在离子阱2内捕获到的离子直接照射氢自由基来使离子裂解并生成碎片离子。如已经叙述的那样，虽然在非专利文献2、3等中进行了这样的裂解法的尝试，但尚未取得成功，另外，虽然在专利文献2中也公开了这样的裂解法，但实际上没有提出任何用于使裂解成功的方案。与此相对地，本申请发明人通过实验来研究用于通过对离子直接照射氢自由基来使该离子裂解的条件，并确认了在适当的条件下会发生良好的裂解。
接着，一边说明该实验结果，一边对本实施例的质谱分析装置的详细结构及更为优选的结构进行叙述。
[实测1]
图2是在本实施例的质谱分析装置中通过对在离子阱2内捕获到的P物质(substance-P，分子式：C63H98N18O13S、氨基酸序列：RPKPQQFFGLM)的1价离子照射氢自由基而生成的碎片离子的质谱的实测例。在该实测中，对在离子阱2内捕获到的离子照射的氢自由基的流量约为1.3×1013[atoms/sec]，照射时间为8[sec]。如图2所示，明显地呈现出一般无法在CID中生成的c系列的碎片峰，在该CID中通过与中性粒子的碰撞裂解来生成碎片离子。为了比较，还进行了对离子阱2内的离子仅照射不含氢自由基的氢分子的实测，但没有观测到如在图2中看到那样的c系列的碎片峰。根据该实测结果能够得出以下结论：在图1示出的结构中，至少在上述条件下，通过氢自由基与离子的相互作用而实现了不成对电子诱导型的裂解。
在CID中通常大多在碱性氨基酸附近异常地发生裂解，因此有时在质谱中无法获得氨基酸残基数各不相同的梯形的碎片离子峰。与此相对地，在上述实测中得到的质谱中，在比离子阱2的低质量截止大的质荷比范围内获得c4～c10的所有碎片离子峰。这意味着，与ETD、ECD同样地非异常地切断了氨基酸序列。当像这样获得梯形的碎片离子峰时，基于相邻的峰间的质荷比差等的氨基酸序列的估计变得容易，对肽的构造分析非常有用。
此外，在该实测中，通过对端盖电极22、24施加FNF信号来排除在离子阱2中选择前体离子时同时残留在离子阱2内的(即在选择前体离子时无法完全去除的)掺杂离子，之后开始对在离子阱2内捕获到的离子照射氢自由基。因此，在图2所示的质谱中，不存在源自掺杂离子的碎片离子峰，能够说在图2中观测到的碎片离子峰源自目标的前体离子。
另外，为了提高c/z系列的裂解效率还进行了以下实验：在对离子照射氢自由基来促进裂解之后，从气体供给部6向离子阱2内导入氦(或氩)气，并且从阱电压产生部7向端盖电极22、24施加规定的共振激励电压，使因无法裂解而残留在离子阱2内的前体离子激发而与气体碰撞。由此，确认到c/z系列的碎片离子峰的强度增加几倍左右。这意味着，通过对即使被照射氢自由基也无法裂解而残留在离子阱2内的前体离子进行辅助性的CID操作，能够促进c/z系列的碎片离子的生成。该现象的机理尚不清楚，但作为一个主要原因设想了以下原因：附着于离子的氢原子以与不成对电子诱导型裂解所需的结合状态不同的状态接收来自外部的能量，由此促进了不成对电子诱导型的裂解等。
因此，在本实施例的质谱分析装置中，也可以在对在离子阱2内捕获的离子照射规定时间的氢自由基来进行不成对电子诱导型裂解之后，实施上述那样的辅助性的CID操作，在离子阱2内捕获通过这两个阶段的裂解而得到的碎片离子来作为质量分析对象。
此外，即使在氢自由基照射部5中设置分离器54，也无法避免将与氢自由基相同程度的流量的氢分子(H2)同氢自由基一起供给到离子阱2内。氢分子不参与用于裂解的反应，导致离子阱2内的真空度劣化，有可能在使离子阱2内的离子的捕获效率降低的同时还使质量分辨率劣化。但是，如果是在上述实验中使用过的流量程度，则即使向离子阱2内导入氢分子，也不会对真空腔室内的真空度造成大的影响。实际上，在上述实验中离子阱2周边的真空度保持1×10-4[Pa]左右，没有确认出对离子捕获效率和质量分辨率造成的不良影响。
[实测2]
图3是对离子阱2内的离子照射的氢自由基的流量与碎片峰强度特性的关系的实测结果。作为裂解对象的离子是与上述实验相同的P物质，将从该1价离子以最高的SN比得到的c5碎片离子的峰强度与前体离子峰强度的比率设为纵轴。计算中使用的前体离子的峰强度使用了在未照射氢自由基的状态下实施的预备实验中得到的值(68[mV])。另外，图3的横轴示出了氢自由基流量的绝对值。在该氢自由基流量的绝对值测量中使用了四极杆质谱分析装置。此外，本实测中的噪声成分约为0.02[mV]，前体离子的SN比为3500左右。
根据图3示出的实测结果，即使在氢自由基流量为最小的4×1010[atoms/s]的情况下，也能够获得前体离子峰强度的0.1％左右的碎片离子峰强度。即，能够获得SN比为3.5左右的碎片离子峰，这是能够充分地检测到的峰强度。图4是呈现出此时的碎片离子的峰的质谱的实测例。根据该质谱也获知能够充分地检测c5碎片离子峰。
在该实测中，将向离子阱2内照射氢自由基的照射时间设为60[sec]。之所以选择该值，是由于在本实测中的氢自由基最大流量(1.3×1012[atoms/s])的条件下得到了c5碎片离子峰的最大强度。在该情况下，即使氢自由基的照射时间比60[sec]更长，但碎片离子的峰强度反而降低。估计这是由于：与由已经裂解的碎片离子的裂解进一步地即多阶段地推进导致的在1次裂解中生成的碎片离子的减少量超过通过裂解而新生成的碎片离子的增加量。相反地，利用该现象能够容易地推测出：如果充分地延长氢自由基的照射时间，则裂解最终推进到氨基酸1残基(亚胺离子)为止。
如上所述，在ETD、ECD中，每当离子裂解时碎片离子的价数都减少，因此通过反复进行基于ETD、ECD的裂解来最终获得亚胺离子这样的方法仅能够适用于价数比氨基酸残基数大的离子。与此相对地，本发明的裂解法中使用的氢自由基为中性，因此即使反复进行裂解，碎片离子的价数也不会减少，能够充分地延长氢自由基的照射时间并根据需要生成亚胺离子，能够说明在构造分析中使用亚胺离子时，本发明中使用的裂解法是有用的。此外，能够预先通过实验来决定生成亚胺离子所需的照射时间的长度。
与此相反地，在想要抑制已经裂解的离子的多阶段的裂解的情况下，在对离子照射氢自由基的期间，对端盖电极22、24施加具有与除前体离子的质荷比以外的质荷比范围对应的宽频带频率成分的小振幅的共振激励电压(FNF信号)即可。由此，由前体离子裂解而生成的碎片离子被激发，该碎片离子的至少一部分在离子阱2内脱离被照射了氢自由基的区域。即，被照射氢自由基的区域中存在的碎片离子的密度降低，因此能够抑制碎片离子与氢自由基的反应，由此能够改善一次裂解中的碎片离子的收集效率。
在本实施例的质谱分析装置中，将自由基粒子排出口27与向离子阱2内导入氢自由基的自由基粒子导入口26设置在同一条直线上，因此被照射到离子阱2内的氢自由基在通过该离子阱2的中心附近以后大部分直接被排出到离子阱2的外部。当像这样设置自由基粒子排出口27时，与氢自由基一起被导入到离子阱2内的气体通过该排出口27迅速地向离子阱2外部排气，因此能够防止离子阱2内的残留气压上升。由此，能够降低由于在真空度劣化的状态下对电极21、22、24施加高电压而导致的放电的风险。另外，能够避免由离子阱2内的气压上升导致的离子的捕获效率的降低以及质荷比测定时的质量分辨率降低。
另一方面，也可以变更结构，使得与普通的气体导入同样地在离子阱2内易于残留氢自由基。具体地说，设为如图5所示那样在环形电极21中不设置自由基粒子排出口27的结构即可。在该结构中，被导入到离子阱2内的氢自由基反复与离子阱2的内壁碰撞，并最终被排出到离子阱2的外部。因此，离子阱2内封入的氢自由基在被排出之前能够多次有助于反应，因此与如图1示出的实施例那样从离子阱2内迅速地排出氢自由基的结构相比，少流量的氢自由基的即可实现离子裂解。即，在图5示出的结构中，能够以比根据图3的结果得到的氢自由基流量的最小值(4×1010[atoms/s])少的流量获得与该最小值的氢自由基流量相同的效果。
更为详细地说明这一点。
在图1示出的本实施例的质谱分析装置中，与离子阱2内的离子发生反应的氢自由基的实质的密度NA[atoms/m3]用下面的式(1)表示。
NA＝IA/(νπR2)…(1)
在此，IA是氢自由基的流量[atoms/s]，ν是氢自由基的速度[m/s]，R是氢自由基流束的半径[m]。在图3中示出的实验中通过加热氢气来生成氢自由基，其加热温度是2000K，因此预计ν约为7000[m/s]。在式(1)中，将离子阱2的自由基粒子导入口26的半径0.75[mm]用作R的值，当将作为氢自由基流量的最小值的4×1010[atoms/s]代入IA时，可知在图3中示出的实验中NA的最小值是3×1012[atoms/m3]。即，根据图3中的结果得到的相当于氢自由基流量的最小值的氢自由基的密度是3×1012[atoms/m3]。
另一方面，在图5中示出的其它实施例的质谱分析装置中，参与反应的氢自由基的密度NB[atoms/m3]的稳定解通过对速率方程式(Rate Equation)求解而用下面的式(2)表示。
dNB/dt＝(IB/V)-(NB/τ)＝0→NB＝τ(IB/V)…(2)
在此，IB是氢自由基的流量[atoms/s]，V是离子阱2的内部的体积[m3]，τ是考虑了氢自由基的排气和再结合这两者的封入时间[sec]。在此，当忽略氢自由基的粒子温度对反应造成的影响时，为了在图1的结构和图5的结构中获得相同的裂解效果，只要使密度NA与NB相等即可。在该情况下，各个结构中所需的氢自由基的流量的比α用下面的式(3)表示。
IA/(νπR2)＝τ(IB/V)→α≡IB/IA＝(1/τ)V/(νπR2)…(3)
离子阱2的内部区域的形状能够近似于球，如果假设该球的半径为10[mm]、R＝0.75[mm]、ν＝7000[m/s](相当于2000K)，则式(3)中的α用下面的式(4)表示。
α≈3×10-4/τ…(4)
该式(4)示出了以下内容：在使封入时间τ比300[μsec]长的情况下，在图5的结构中能够以比图1的结构中的氢自由基流量少的氢自由基流量(或氢自由基密度)获得相同的裂解效果。为了延长封入时间τ，利用不易发生氢自由基的再结合的材料，具体地说，利用二氧化硅(SiO2)等对离子阱2的电极21、22、24的内壁面进行涂布即可。如一般已知的那样，氢自由基由于与离子阱2的电极21、22、24的表面碰撞而容易与氢分子再结合，但当在电极21、22、24的内壁面形成适当的二氧化硅的覆膜层时，能够降低氢自由基的再结合的概率。另外，期望一并使排气口(电极21、22、24间的间隙、离子导入孔23的开口、离子射出孔25的开口)的面积相对于离子阱2的内部表面积的比率变小，来降低氢自由基的排气效率。
当然，像这样在构成离子阱2的电极21、22、24的内壁面形成适当的覆膜层的方法在图1示出的实施例的结构中也有效。
此外，在上述实施例中在环形电极21中设置有自由基粒子导入口26，通过该开口向离子阱2内导入了氢自由基，但也可以与冷却气体等同样地，通过气体配管向离子阱内导入氢自由基。但是，当氢自由基与气体配管的内壁面等接触时容易再结合而成为氢分子，因此优选预先实施避免这样的再结合的对策。
例如将气体配管的材料自身设为不易发生氢自由基的再结合的材料，具体地说利用上述二氧化硅或者在气体配管的内壁面形成由二氧化硅等适当的材料构成的覆膜层即可。当然，在图1、图5的结构中，也预先在自由基粒子导入口26的内壁面形成由二氧化硅等适当的材料构成的覆膜层即可。由此，能够降低将氢自由基输送到离子阱2内期间的该氢自由基的损耗。
另外，也可以使氦等惰性气体沿气体配管的内壁面流动，使氢自由基在该惰性气体流的中央部流动，使得避免氢自由基在气体配管的内部接触配管内壁面。
另外，离子阱2内的离子与氢自由基的反应的速度一般取决于氢自由基的温度。因此，在如上述那样通过气体配管向离子阱2内供给氢自由基的情况下，设置加热部以使该气体配管维持高温即可。
另外，上述实施例只不过是本发明的一例，显然，即使在本发明的宗旨的范围内适当地进行变形、追加、修改也包含于本申请专利权利要求书。
例如，在上述实施例的质谱分析装置中离子阱是三重四极型的离子阱，但也可以是多极线型离子阱。为了使离子在离子阱内高效地裂解，最好使在离子阱内捕获到的离子的密度高。一般地，与三重四极型离子阱相比线型离子阱的空间电荷的影响小，能够提高离子的面密度。另外，在线型离子阱中，如果向其轴方向照射氢自由基，则氢自由基有助于反应的飞行距离延长。根据这种情况，使用线型离子阱在裂解效率方面是有利的。
另外，离子阱通过高频电场的作用来封入离子，但也可以对通过磁场的作用来封入离子的傅立叶变换离子回旋共振质谱分析装置的分析室等中封入的离子照射氢自由基。当然，也可以不对被封入到这样的规定的空间的离子照射氢自由基，而例如针对离子流以与该离子流斜交的方式或向与该离子流的流动方向相同方向或相反方向照射氢自由基，以使离子裂解。
另外，上述实施例是对通过裂解而生成的碎片离子进行质量分析的质谱分析装置，但也能够将本发明应用于离子迁移率计、离子迁移率-质谱分析装置，其中，该离子迁移率计根据离子迁移率来分离并检测碎片离子，该离子迁移率-质谱分析装置在根据离子迁移率来分离碎片离子的基础上进一步根据质荷比来分离并检测该碎片离子。
附图标记说明
1：离子源；2：离子阱；21：环形电极；22、24：端盖电极；23：离子导入孔；25：离子射出孔；26：自由基粒子导入口；27：自由基粒子排出口；3：质量分离部；4：离子检测器；5：氢自由基照射部；51：氢自由基供给源；52、62：阀；53：喷嘴；54：分离器；6：气体供给部；61：气体供给源；7：阱电压产生部；8：控制部。

Claims (12)

1.一种离子分析装置，对将源自试样成分的离子裂解而生成的碎片离子进行分析，其特征在于，具备：
a)离子裂解部，其通过对作为目标的源自试样成分的离子所存在的空间以4×1010原子/秒以上的流量导入氢自由基，来使该离子裂解；以及
b)分离检测部，其根据质荷比和离子迁移率中的至少一方来分离并检测在所述离子裂解部中生成的碎片离子。
2.一种离子分析装置，对将源自试样成分的离子裂解而生成的碎片离子进行分析，其特征在于，具备：
a)离子裂解部，其通过对作为目标的源自试样成分的离子所存在的空间以3×1012原子/立方米以上的密度导入氢自由基，来使该离子裂解；以及
b)分离检测部，其根据质荷比和离子迁移率中的至少一方来分离并检测在所述离子裂解部中生成的碎片离子。
3.根据权利要求1或2所述的离子分析装置，其特征在于，
所述离子裂解部向离子封入部导入氢自由基，在该离子封入部的内部使作为目标的源自试样成分的离子与氢自由基反应来使该离子裂解，其中，该离子封入部通过电场或磁场的作用将离子封入规定的空间。
4.根据权利要求3所述的离子分析装置，其特征在于，
所述离子封入部是离子阱，所述离子裂解部包括辅助裂解促进部，在导入氢自由基之前和导入氢自由基之后的至少一方的期间，该辅助裂解促进部使在所述离子阱内捕获到的离子激发，通过使该离子与导入到该离子阱内的中性粒子碰撞来促进离子的裂解。
5.根据权利要求3所述的离子分析装置，其特征在于，
所述离子封入部是离子阱，所述离子裂解部包括辅助裂解促进部，在导入氢自由基之前和导入氢自由基之后的至少一方的期间，该辅助裂解促进部通过对在所述离子阱内捕获到的离子照射激光来促进该离子的裂解。
6.根据权利要求3～5中的任一项所述的离子分析装置，其特征在于，
所述离子封入部是离子阱，在导入氢自由基之前，所述离子裂解部利用冷却气体对在所述离子阱内捕获到的离子进行冷却。
7.根据权利要求3～5中的任一项所述的离子分析装置，其特征在于，
所述离子封入部是离子阱，在导入氢自由基的期间的至少一部分期间内，所述离子裂解部通过对除前体离子以外的在质荷比范围内包含的离子进行共振激励，来抑制离子与氢自由基的反应速度。
8.根据权利要求3所述的离子分析装置，其特征在于，
所述离子裂解部将导入氢自由基的时间设定得长使得发生多次裂解。
9.根据权利要求1～8中的任一项所述的离子分析装置，其特征在于，
所述离子裂解部包括氢自由基导入管，该氢自由基导入管是用于将氢自由基输送到离子所存在的区域的、在玻璃管或者至少内壁面上形成有玻璃覆膜的配管。
10.根据权利要求1～8中的任一项所述的离子分析装置，其特征在于，
所述离子裂解部包括：
氢自由基导入管，其用于将氢自由基输送到离子所存在的区域；以及
加热部，其使该氢自由基导入管维持高温，或对该氢自由基导入管进行加热。
11.根据权利要求1～8中的任一项所述的离子分析装置，其特征在于，
所述离子裂解部使惰性气体沿着氢自由基导入管的内壁面流动，通过该惰性气体的流动来避免氢自由基接触导入管内壁面并且将氢自由基输送到离子所存在的区域，其中，该氢自由基导入管用于将氢自由基输送到离子所存在的区域。
12.根据权利要求1～8中的任一项所述的离子分析装置，其特征在于，
所述离子裂解部包括流束整形部，该流束整形部用于取出具有定向性的氢自由基流。
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