CN112740357A - 质谱法中的单电荷状态中的前体累积 - Google Patents
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Abstract
离子源将化合物离子化,从而产生具有不同m/z值的前体离子。反应物源供应电荷减少反应物。离子引导件定位在离子源和反应物源二者与质量过滤器之间。离子引导件向离子引导件的电极施加创建赝势以在离子引导件中捕获低于阈值m/z的前体离子的AC电压和DC电压。该AC电压进而使所捕获的前体离子因反应物而被减少电荷,使得所捕获的前体离子的m/z值增大至高于阈值m/z的单个m/z值。离子引导件相对于施加到质量过滤器的电极的DC电压向离子引导件的电极施加使具有增大至单个m/z值的m/z值的前体离子连续地传输到质量过滤器的DC电压。
Description
相关申请
本申请要求于2018年8月29日提交的美国临时专利申请序列No.62/724,495的权益,该美国临时专利申请的内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本文的教导涉及用于减少相同化合物的具有不同质荷比(m/z)值的前体离子的电荷以便连续地累积和传输具有预设的z电荷状态(z)的单个m/z值的前体离子的质谱装置。更具体地,Q0离子引导件被定位在离子源设备和反应物源设备二者与Q1质量过滤器设备之间。在各种实施例中,离子源设备和反应物源设备在时间上同时或顺序地操作。Q0离子引导件使用通过施加在Q0离子引导件的出口处的透镜电极上或Q0离子引导件上的交流(AC)电压创建的赝势来捕获具有低于阈值m/z值的m/z值的两种或更多种前体离子以及电荷减少反应物(charge reducing reagent)。DC电压也被施加在透镜电极上,其中,对于带正(负)电的前体离子以及用于电荷被减少的离子,透镜电极上的DC偏压相对于Q0离子引导件上的DC偏压为负(正)。进而,该AC电压使所捕获的两种或更多种前体离子减少电荷,使得它们的m/z值增大至高于阈值m/z的单个m/z值。通过相对于施加到Q1质量过滤器设备的直流(DC)电压向Q0离子引导件设备施加DC电压,具有增大至该单个m/z值的m/z值的两种或更多种前体离子被连续地传输到Q1质量过滤器设备。Q1选择(或隔离)具有该单个m/z值的电荷被减少的物种,以选择具有预设电荷状态的目标化合物。使用此方法,被隔离的前体的强度是具有比由预设阈值给出的预设值高的原始不同的电荷状态的前体离子之和。
本文公开的装置和方法还结合处理器、控制器、微控制器或计算机系统(诸如图1的计算机系统)来执行。
背景技术
具有不同电荷状态的前体离子
在质谱法中,电喷雾离子化(ESI)例如可以使前体离子具有许多不同的电荷状态。由于前体离子的质荷比(m/z)取决于电荷,因此这进而在诸如蛋白质之类的大生物分子的情况下使前体离子具有大范围的不同的m/z值。
图2是纯肌红蛋白的前体离子质谱的示例性绘图200,示出了电喷雾离子化(ESI)可以怎样产生具有许多不同m/z值的前体离子。例如,括号210示出了肌红蛋白的ESI可以产生具有介于771和2000之间的不同m/z值的至少17种前体离子。
在许多常规实验中,使用四极离子过滤器(或Q1)仅选择肌红蛋白的前体离子中的一种进行分析。例如,在质谱/质谱(MS/MS)实验中,仅选择具有1413.82的m/z的肌红蛋白的前体离子进行碎裂。仅选择一种前体离子意味着括号210下的具有不同m/z值的其余前体离子不被检查或者被丢失。
仅选择一种前体离子使测量的整体灵敏度降低。灵敏度例如是观察到的每所关注分子的离子电流变化。通过仅选择具有1413.82的m/z的肌红蛋白的前体离子,来自其余16种前体离子的离子电流被丢失,从而使整体灵敏度降低。
重获灵敏度的一种方法是放弃单种前体离子的隔离,并向所有前体离子应用MS/MS。换句话说,通过被设置成宽带传输以覆盖括号210中的前体离子的Q1来从括号210之外的背景噪声离子中选择括号210的17种前体离子。遗憾的是,当样本中包含不止一种蛋白质或附加的污染物时,常常无法应用这种方法。在这样的情况下,可能不能将所关注蛋白质的前体离子与其它蛋白质或污染物的前体离子区分开。
重获灵敏度的另一种方法是将两种或更多种前体离子基本上移动至相同的m/z值。McLuckey等人,Anal.Chem.2002,74,336-346(下文中被称为“McLuckey论文”)提供了移动前体离子的方法,他们将其称为“离子停驻(ion parking)”。McLuckey论文描述了在离子停驻技术的发展之前,众所周知的是可以操纵与高质量多电荷离子相关联的离子电荷。
例如,已知的是,可以将累积在离子捕获仪器中的离子与强中性基气体混合,从而产生使离子的电荷状态降低的离子/分子反应。类似地,已知的是,所累积的离子也可以与相反电荷的离子混合,从而产生质子转移反应(PTR)以同样使离子的电荷状态降低。
然而,McLuckey论文引入了其中以选择性方式抑制离子/离子PTR的速率使得只有特定离子被保持在阱中的新技术。McLuckey论文将这种离子/离子PTR的抑制称为“离子停驻”。为了抑制离子/离子PTR,McLuckey论文的技术向3D四极离子阱的端盖电极施加双极谐振激发电压。McLuckey论文中所描述的示例性谐振激发电压具有大约数万赫兹的频率。
以预设的电荷状态处的目标前体峰的长期频率施加谐振激发AC电压,来激发物种;然后,向具有许多电荷状态的前体离子的组应用PTR。因为PTR反应速率被前体离子的高动能降低,所以当前体电荷状态或m/z达到激发目标时停止PTR。
遗憾的是,这种方法因需要复杂的参数设置而尚未在商业仪器中实现。这种方法的另一个问题在于,前体离子的谐振激发非常有可能使前体离子失去诸如糖基化之类的脆弱的翻译后修饰部分。换句话说,前体离子的谐振激发可以使前体离子碎裂。这种方法的还有另一个问题在于,它涉及PTR离子的脉冲释放。PTR离子保留在阱中。然后,它们被从阱一次性释放,以进行选择和分析。这种脉冲释放意味着大量离子可以被一次性释放。一次释放大量离子可以造成下游质量分析仪因空间电荷而饱和。
质谱法背景
质谱法(MS)是基于对由化学化合物形成的离子的m/z值的分析来进行这些化合物的检测和定量的分析技术。MS涉及使来自样本的所关注的一种或多种化合物离子化,从而产生前体离子,以及对前体离子进行质量分析。
串联质谱法或者质谱/质谱法(MS/MS)涉及使来自样本的所关注的一种或多种化合物离子化,选择一种或多种化合物的一种或多种前体离子,将一种或多种前体离子碎裂成产物离子,以及对产物离子进行质量分析。
MS和MS/MS二者都可以提供定性和定量信息。所测得的前体或产物离子谱可以被用于识别所关注分子。前体离子和产物离子的强度也可以被用于对样本中存在的化合物的量进行定量。
碎裂技术背景
常常使用基于电子的解离(ExD)、碰撞诱导的解离(CID)和紫外(UV)或红外(IR)光解离作为用于串联质谱法(MS/MS)的碎裂技术。ExD可以包括但不限于电子捕获解离(ECD)、电子转移解离(ETD)和来自有机物的离子的电子撞击激发(EIEIO)。CID是用于串联质谱仪中的解离的最常规技术。
发明内容
公开了用于减少相同化合物的具有不同m/z值的前体离子的电荷以便连续地累积和传输单个m/z值的前体离子的装置、方法和计算机程序产品。该装置包括离子源设备、反应物源设备、质量过滤器设备和离子引导件设备。
离子源设备将样本的化合物离子化。这产生了化合物的具有不同m/z值的两种或更多种前体离子。反应物源设备供应电荷减少反应物。
离子引导件设备定位在离子源设备和反应物源设备二者与质量过滤器设备之间。离子引导件设备从离子源设备接收两种或更多种前体离子并从反应物源设备接收电荷减少反应物。
离子引导件设备向离子引导件设备的一个或多个电极施加创建赝势以在离子引导件设备中捕获接收到的具有低于阈值m/z的m/z值的两种或更多种前体离子的AC电压和DC电压。该AC电压进而使所捕获的两种或更多种前体离子因接收到的电荷减少反应物而被减少电荷,使得两种或更多种前体离子的m/z值增大至高于阈值m/z的单个m/z值。离子引导件设备还相对于施加到质量过滤器设备的电极的DC电压向离子引导件设备的一个或多个电极施加使具有增大至该单个m/z值的m/z值的两种或更多种前体离子连续地传输到质量过滤器设备的DC电压。
本文阐述了申请人的教导的这些特征和其它特征。
附图说明
本领域的技术人员将理解,以下描述的附图仅是出于说明目的。附图不旨在以任何方式限制本教导的范围。
图1是图示在其上可以实现本教导的实施例的计算机系统的框图。
图2是纯肌红蛋白的前体离子质谱的示例性绘图,示出了电喷雾离子化(ESI)可以怎样产生具有许多不同质荷比(m/z)值的前体离子。
图3是根据各种实施例的用于使用离子引导件减少相同化合物的具有不同m/z值的前体离子的电荷以便连续地累积和传输单个m/z值的前体离子的装置的示意图,在该离子引导件中通过不同的端口同时接收样本离子和反应物。
图4是根据各种实施例的被配置作为碰撞室的嵌合体(Chimera)设备的示意图。
图5是根据各种实施例的嵌合体设备的三维立体图。
图6是根据各种实施例的纯肌红蛋白的前体离子的示例性绘图,假设地示出了如何使用图3的装置增大这些前体离子的m/z值。
图7是根据各种实施例的假设从图3的Q0离子引导件设备传输到Q1质量过滤器设备的纯肌红蛋白的前体离子的示例性假设绘图。
图8是根据各种实施例的假设由图3的Q1质量过滤器设备选择和传输的纯肌红蛋白的前体离子的示例性假设绘图。
图9是根据各种实施例的图3的装置的示意图,其中,通过不同端口同时接收样本离子和反应物的Q0离子引导件设备被通过相同端口分别地且顺序地接收样本离子和反应物的Q0离子引导件设备替换。
图10是示出了根据各种实施例的用于减少相同化合物的具有不同m/z值的前体离子的电荷以便连续地累积和传输单个m/z值的前体离子的方法的流程图。
图11是根据各种实施例的包括一个或多个不同软件模块的系统的示意图,该一个或多个不同软件模块执行用于减少相同化合物的具有不同m/z值的前体离子的电荷以便连续地累积和传输单个m/z值的前体离子的方法。
在详细描述本教导的一个或多个实施例之前,本领域的技术人员将理解,本教导它们的应用不限于在以下详细描述中阐述或在附图中图示的部件的布置、步骤的布置和构造的细节。另外,要理解,本文使用的用词和术语是出于描述的目的,并不应该被视为限制。
具体实施方式
计算机实现的系统
图1是图示在其上可以实现本教导的实施例的计算机系统100的框图。计算机系统100包括总线102或用于传送信息的其它通信机制,以及与总线102耦合用于处理信息的处理器104。计算机系统100还包括耦合到总线102用于存储要由处理器104执行的指令的存储器106,其可以是随机存取存储器(RAM)或其它动态存储设备。存储器106还可以被用于在执行要由处理器104执行的指令期间存储临时变量或其它中间信息。计算机系统100还包括耦合到总线102用于为处理器104存储静态信息和指令的只读存储器(ROM)108或其它静态存储设备。诸如磁盘或光盘之类的存储设备110被提供并被耦合到总线102,用于存储信息和指令。
计算机系统100可以经由总线102耦合到显示器112,诸如阴极射线管(CRT)或液晶显示器(LCD),以用于向计算机用户显示信息。包括字母数字键和其它键的输入设备114耦合到总线102,用于将信息和命令选择传送到处理器104。另一种类型的用户输入设备是光标控件116,诸如鼠标、轨迹球或光标方向键,以用于将方向信息和命令选择传送到处理器104并用于控制显示器112上的光标移动。这种输入设备通常在两个轴(第一轴(即,x)和第二轴(即,y))上具有两个自由度,这允许设备指定平面中的位置。
计算机系统100可以执行本教导。与本教导的某些实现方式一致,由计算机系统100响应于处理器104执行存储器106中包含的一个或多个指令的一个或多个序列来提供结果。这样的指令可以从诸如存储设备110之类的另一个计算机可读介质读入存储器106。存储器106中包含的指令的序列的执行使处理器104执行本文所述的处理。可替代地,可以使用硬连线电路系统代替软件指令或与软件指令结合以实现本教导。因此,本教导的实现方式不限于硬件电路系统和软件的任何特定组合。
在各种实施例中,计算机系统100可以跨网络连接到一个或多个其它计算机系统(如计算机系统100一样),以形成联网系统。网络可以包括私有网络或诸如互联网之类的公共网络。在联网系统中,一个或多个计算机系统可以存储数据并将数据供应给其它计算机系统。在云计算场景中,可以将存储和供应数据的一个或多个计算机系统称为服务器或云。例如,一个或多个计算机系统可以包括一个或多个web服务器。例如,向服务器或云发送数据以及从服务器或云接收数据的其它计算机系统可以被称为客户端或云设备。
如本文所使用的,术语“计算机可读介质”是指参与向处理器104提供指令以供执行的任何介质。这种介质可以采取许多形式,包括但不限于非易失性介质、易失性介质和传输介质。非易失性介质包括例如光盘或磁盘,诸如存储设备110。易失性介质包括动态存储器,诸如存储器106。传输介质包括同轴电缆、铜线和光纤,包括包含总线102的电线。
计算机可读介质或计算机程序产品的常见形式包括例如软盘、柔性盘、硬盘、磁带或任何其它磁介质,CD-ROM、数字视频盘(DVD)、蓝光盘、任何其它光学介质,拇指驱动器、存储器卡、RAM、PROM和EPROM、FLASH-EPROM、任何其它存储器芯片或盒带或者计算机可以从中读取的任何其它有形介质。
各种形式的计算机可读介质可以涉及将一个或多个指令的一个或多个序列携带到处理器104以供执行。例如,指令最初可以被携带在远程计算机的磁盘上。远程计算机可以将指令加载到其动态存储器中并使用调制解调器通过电话线发送指令。计算机系统100本地的调制解调器可以在电话线上接收数据并使用红外发射器将数据转换成红外信号。耦合到总线102的红外检测器可以接收红外信号中携带的数据并将数据放在总线102上。总线102将数据携带到存储器106,处理器104从存储器106检索并执行指令。由存储器106接收的指令可以可选地在由处理器104执行之前或之后被存储在存储设备110上。
根据各种实施例,被配置为由处理器执行以执行方法的指令存储在计算机可读介质上。计算机可读介质可以是存储数字信息的设备。例如,计算机可读介质包括如本领域中已知的用于存储软件的致密盘只读存储器(CD-ROM)。计算机可读介质由适于执行被配置为被执行的指令的处理器访问。
为了说明和描述的目的,已经给出了本教导的各种实现方式的以下描述。它不是穷尽的并且不将本教导限制到所公开的精确形式。修改和变化鉴于以上教导是可能的,或者可以从本教导的实践中获取。此外,所描述的实现方式包括软件,但是本教导可以被实现为硬件和软件的组合或者仅被实现为硬件。本教导可以用面向对象和非面向对象的编程系统二者来实现。
赝势离子累积和电荷减少
如上所述并且如图2中所示,电喷雾离子化(ESI)可以使例如蛋白质的前体离子能够具有许多不同的电荷状态。由于前体离子的质荷比(m/z)取决于电荷,因此这进而可以使单个蛋白质的前体离子具有大量不同的m/z值。
在许多实验中,仅选择所关注化合物的前体离子中的一种进行分析。然而,这使分析的整体灵敏度降低。重获灵敏度的一种方法是将两种或更多种前体离子基本上移动至相同的m/z值。McLuckey论文提供了被称为离子停驻的移动前体离子的方法。在该方法中,通过向3D四极离子阱的端盖电极施加谐振激发电压,在所选择的电荷状态或m/z值处抑制离子/离子质子转移反应(PTR)。遗憾的是,该方法需要复杂的参数设置,可以使前体离子碎裂,并且可以由于电荷被减少的前体离子的脉冲释放而造成饱和问题。
在各种实施例中,在不使用谐振激发的情况下,在离子引导件中以相同的电荷状态累积前体离子。代替地,向离子引导件的所有杆或者向离子引导件的出口孔或透镜施加附加的交流(AC)电压,以创建仅已达到特定m/z值的前体离子可以通过其传输的赝势电压势垒。
在McLuckey论文中,施加到离子阱的附加AC谐振激发被赋予与抑制电荷减少的m/z值对应的频率。该频率使该m/z值的离子以较高的动能被激发,从而防止它们与电荷减少反应物反应。遗憾的是,该较高动能也可以使这些前体离子碎裂。
相比之下,在各种实施例中,施加到离子引导件的附加AC电压创建了防止具有低于阈值m/z值的m/z值的前体离子在轴向方向上在Q0离子引导件和Q1过滤器之间移动的赝势势垒。这允许它们继续与电荷减少反应物反应。附加AC电压的幅度与阈值m/z值的平方根成比例。因此,降低AC电压的幅度使阈值m/z值降低。
在向如Q0的线性RFQ应用离子停驻的情况下,在径向方向上施加AC电压,以激发电荷被减少的物种的长期频率。相比之下,在各个实施例中,在轴向方向上施加AC电压,这不会在径向方向上引起谐振激发。代替地,它在Q0离子引导件的出口处的Q0离子引导件杆之间产生势垒。至少存在向Q0离子引导件施加AC电压的两种选项。一种是将AC电压施加在Q0杆上,以在Q0杆组和放置在Q0(或IQ1电极)离子引导件的出口处的透镜电极之间施加AC场。另一种选项是在IQ1电极处施加AC电压。
为了生成质量选择阈值,在IQ1电极和Q0离子引导件之间施加DC偏压。对于带正电的前体离子,IQ1相对于Q0离子引导件被设置为负。对于带负电的前体离子,IQ1相对于Q0离子引导件被设置为正。
例如,在四极离子引导件中,将适当的射频(RF)电压施加到离子引导件内的相对的电极对,以便径向地约束离子。在各种实施例中,附加的AC电压被叠加在RF电压上,以便在Q0的出口处在轴向方向上产生赝势势垒。关于赝势的背景信息可以见于Gerlich的“TheEncyclopedia of Mass Spectrometry”(第1卷,182-194(2003))中的RF离子引导件,其通过引用并入本文。
2008年11月25日发布的并且通过引用并入本文的美国专利No.7,456,388(下文中称为“‘388专利”)例如描述了用于集中离子包的离子引导件。‘388专利提供了允许例如在宽的m/z范围内分析离子而几乎没有传输损耗的装置和方法。通过创建其中可以使所有离子(无论m/z如何)都以期望的顺序或在期望的时间并且以大致相同的能量到达诸如飞行时间(TOF)质量分析仪的提取区域或加速器之类的空间中的指定点的条件来影响离子从离子引导件的喷射。然后,以这种方式成束的离子可以例如通过被使用TOF提取脉冲提取并沿着期望路径推进以便到达TOF检测器上的相同点来作为组被操纵。
为了从离子引导件喷射离子使得所有离子在期望的时间并且以大致相同的能量到达期望的位置,‘388专利向离子引导件施加附加AC电压。该附加AC电压创建赝势势垒。在‘388专利中,首先,将AC电压的幅度设置为仅允许喷射具有最大m/z值的离子。然后,逐步地减小AC电压的幅度,以改变赝势阱的深度并允许从离子引导件喷射具有越来越小的m/z值的离子。换句话说,在‘388专利中,扫描AC电压幅度。
在各种实施例中,不扫描施加到离子引导件的AC电压。一个AC电压幅度被设置为对应于m/z阈值。另外,AC电压不被用于顺序地喷射不同m/z值的离子。代替地,AC电压被用于创建在由于PTR引起的电荷减少之后达到阈值m/z值的离子被通过其连续喷射的势垒。
图3是根据各种实施例的用于使用离子引导件减少相同化合物的具有不同m/z值的前体离子的电荷以便连续地累积和传输单个m/z值的前体离子的装置的示意图300,在该离子引导件中通过不同的端口同时接收样本离子和反应物。图3的装置包括离子源设备311、反应物源设备312、Q1质量过滤器设备318和Q0离子引导件设备315。该装置例如是质谱仪310的部分。
离子源设备311将样本的化合物离子化,从而产生该化合物的具有不同m/z值的两种或更多种前体离子。例如,该两种或更多种前体离子通过孔口和撇离器(skimmer)313和QJet 314被Q0离子引导件设备315接收。例如,图2中示出了化合物肌红蛋白的具有不同m/z值的两种或更多种前体离子。
返回图3,反应物源设备312向Q0离子引导件设备315供应PTR反应物。将两种或更多种前体离子和PTR反应物同时且连续地供应到Q0离子引导件设备315。这是可能的,因为Q0离子引导件设备315包括至少两个分开的入口端口。
Q0离子引导件设备315例如是还在图4和图5中示出的嵌合体设备。嵌合体设备包括八个L形电极,从而提供四个分支。一对对准的分支从离子源设备311接收该两种或更多种前体离子。同时,另一对对准的分支从反应物源设备312接收PTR反应物。
图4是根据各种实施例的被配置作为ExD室的嵌合体设备的示意图400。ExD的嵌合体设备包括电子发射器或灯丝410和电子门420。垂直于离子流430并平行于磁场方向440发射电子。
返回图3,不使用Q0离子引导件设备315进行碎裂,所以嵌合体设备不需要包括电子源或执行ExD所必需的任何其它设备。
图5是根据各种实施例的嵌合体设备的三维立体图500。图5示出了样本化合物离子流通过嵌合体设备的方向510。图5还示出了可以在方向520上将PTR反应物添加到嵌合体设备。
返回图3,两种或更多种前体离子和PTR反应物被供应到由嵌合体结构构成的Q0离子引导件设备315,以便使两种或更多种前体离子的电荷状态降低。然而,在没有某种捕获力的情况下,两种或更多种前体离子将简单地穿过Q0离子引导件设备315。为了将两种或更多种前体离子捕获在Q0离子引导件设备315中,例如使用AC电压源322将AC电压施加到Q0离子引导件设备315的所有杆。在各种替代实施例中,AC电压被施加到出口孔或IQ1透镜316的电极。如上所述,AC电压产生了两种或更多种前体离子所遭遇的赝势。
绘图340描绘了不同前体离子在质谱仪310中不同位置处所遭遇的电势。例如,线341描绘了所有前体离子在Q0离子引导件设备315和质量过滤器设备318之间遭遇的DC电势。线342描绘了具有低于阈值m/z值的m/z值的前体离子遭遇的组合的AC和DC(赝)电势。线342示出了存在防止这些离子移动到Q1质量过滤器设备318的势垒。
线343描绘了具有高于阈值m/z值的m/z值的前体离子遭遇的组合的AC和DC(赝)电势。线343示出了不存在防止这些离子移动到Q1质量过滤器设备318的势垒。具有相反电荷符号的反应物离子始终被捕获在Q0中而并不取决于它们的m/z值,因为DC电势充当捕获势垒。
绘图340示出了虽然AC电压捕获了具有低于阈值m/z值的m/z值的前体离子,但它也允许具有高于阈值m/z值的m/z值的前体离子连续地移动到质量过滤器设备318。由于AC电压捕获具有低于阈值m/z值的m/z值的前体离子并且Q0离子引导件设备315被供应有PTR反应物,因此这些所捕获的前体离子因PTR反应物而减少电荷,直到它们的m/z值增大至高于阈值m/z。以这种方式,AC电压限制了PTR。
PTR反应物可以包括例如带负电的离子。可替代地,PTR反应物可以包括诸如氨或丙酮之类的中性电荷清除剂离子。在这种情况下,不需要相互捕获。
例如,绘图340中的DC电势341是通过将出口孔或IQ1透镜316的DC电压设置成比Q0离子引导件设备315的杆的DC电压低来创建的。另外,可选的ST1离子引导件设备317的DC电压被设置成比出口孔或IQ1透镜316低,并且Q1质量过滤器设备318的DC电压被设置成比Q0离子引导件设备315的杆的DC电压低。通过耦合在出口孔或IQ1透镜316附近由AC电压产生的赝势与DC电压,Q0离子引导件设备315执行高m/z过滤器提取。
由于PTR,Q0离子引导件设备315中的前体离子的电荷状态连续降低,并且它们的m/z值在增大。当前体离子的m/z值达到比m/z提取阈值高的m/z时,从Q0离子引导件设备315提取离子。因为在Q0离子引导件设备315的外部不存在PTR反应物,所以停止进一步的电荷减少。这意味着,前体离子的电荷状态累积在通过高m/z提取阈值确定的单个值处。
图6是根据各种实施例的纯肌红蛋白的前体离子的示例性绘图600,假设地示出了如何使用图3的装置增大这些前体离子的m/z值。括号210例如再次划定了具有介于771和2000之间的不同m/z值的肌红蛋白的至少17种前体离子的界限。然而,如果将AC电压施加到图3的装置以创建约1413Da的m/z阈值,则括号210中的具有低于1413的m/z的12种前体离子被减少电荷。这使得这12种前体离子的m/z值增大至1413.82的单个m/z,例如,如图6中的箭头所示的。因此,此时在1413.83处发现总共13种前体离子的强度。如果此时该m/z值被选择并被用于质量分析或碎裂,则灵敏度大幅提高。
然而,括号620示出了将m/z阈值设置在1413并没有将所有前体离子都合并在1413.82Da。四种前体离子具有高于该值的m/z值并且在未被减少电荷的情况下传输。如果仅1413.82的单个m/z被质量过滤器设备选择,则不包括来自这四种前体离子的离子电流贡献。换句话说,不将m/z阈值设置成接近具有最高m/z值的前体离子的m/z值可能使一些前体离子未被使用。
这不是一个重要的问题,因为收集来自许多具有较低m/z值的前体离子的离子电流提供了可能的总离子电流中的高百分比。另外,将阈值m/z值设置得太高可能造成其它问题。例如,质量过滤器设备可能不能够选择前体离子的最高m/z值的离子。同样,达到越来越高的m/z值需要时间上更长的PTR。在一些实验中,可能没有足够的时间来等待PTR将具有最低m/z值的前体离子移动至具有最高m/z值的前体离子的m/z值。另一个问题可以是当前体电荷状态过高时在ExD实验中进行电子捕获后的解离效率较低。
图7是根据各种实施例的假设从图3的Q0离子引导件设备传输到Q1质量过滤器设备的纯肌红蛋白的前体离子的示例性假设绘图700。图7示出了图3的Q0离子引导件设备315充当高m/z提取过滤器或高m/z通过过滤器。在图7中此时仅示出了具有比约1413的m/z阈值高的m/z值的前体离子。具有1413.82的m/z值的前体离子此时包括来自13种前体离子(原始前体离子以及12种被减少电荷并移动至该m/z值的前体离子)的离子电流。括号620示出了具有高于m/z阈值的m/z值的四种前体离子也仍然在那里。另外,存在一些其它高m/z离子,其可以是蛋白质前体离子、来自其它蛋白质的前体离子或污染物前体离子。因此,使用图3的Q1质量过滤器设备318选择具有1413.82的m/z值的增强型前体离子,并去除在图7中示出的具有不同电荷状态的其余前体离子以及从杂质产生的高m/z污染物离子。
图8是根据各种实施例的假设由图3的Q1质量过滤器设备选择和传输的纯肌红蛋白的前体离子的示例性假设绘图800。图8示出了图3的Q1质量过滤器设备318充当带通m/z提取过滤器。仅选择并传输此时在图8中示出的具有1413.82的m/z值的前体离子。图3的Q1质量过滤器设备318有效去除了具有高于阈值m/z的m/z值的所有其它前体离子。
返回图3,Q1质量过滤器设备318此时将该所选择的前体离子向下游传输到质谱仪310的其它部件,以进行质量分析或碎裂。例如,所累积和隔离的前体离子使得能够进行灵敏的ExD分析。例如,质谱仪310包括第二Q2嵌合体设备319,其可以被用于将ExD应用于由Q1质量过滤器设备318选择的前体离子。可替代地,质谱仪310包括Q2 CID碰撞室320,其可以被用于将CID应用于由Q1质量过滤器设备318选择的前体离子。然后,通过质量分析器设备321对产物离子进行质量分析。
在另外的替代实施例中,可以简单地对所累积和隔离的前体离子进行质量分析。在这种情况下,由Q1质量过滤器设备318选择的前体离子被简单地通过Q2嵌合体设备319和Q2 CID碰撞室320传输到质量分析器设备321。
尽管Q0离子引导件设备315对来自离子源设备311的前体离子的连续流进行过滤和电荷减少,但在各种实施例中,Q0离子引导件设备315的离子被周期性刷新或卸出,以使Q0离子引导件设备315为空。例如,周期性排空Q0离子引导件设备315防止了污染物离子的积聚。
图9是根据各种实施例的图3的装置的示意图900,其中,通过不同端口同时接收样本离子和反应物的Q0离子引导件设备被通过相同端口分别地且顺序地接收样本离子和反应物的Q0离子引导件设备替换。具体地,图3的嵌合体Q0离子引导件设备315被图9中的多极Q0离子引导件设备915替换。多极Q0离子引导件设备915可以是但不限于四极、六极或八极。
此时,离子源设备311和反应物源设备312通过Q0离子引导件设备915的单个入口端口分别将它们的两种或更多种前体离子和反应物传输到Q0离子引导件设备915。例如,两种或更多种前体离子和反应物传输通过孔口和撇离器313以及离子引导件314。由于两种或更多种前体离子和反应物使用相同的离子路径,因此它们需要被分别地且顺序地传输。例如,首先将两种或更多种前体离子传输到Q0离子引导件设备915。然后,离子源设备311停止而反应物源设备312打开,以将电荷减少反应物传输到Q0离子引导件设备915。在各种实施例中,当在大气压处使用负化学离子化时,由反应物源设备312通过孔口和撇离器313以及离子引导件314引入电荷减少反应物。
赝势捕获和电荷减少装置
返回图3,质谱仪310包括用于减少相同化合物的具有不同m/z值的前体离子的电荷以便连续地累积和传输单个m/z值的前体离子的装置。该装置包括离子源设备311、反应物源设备312、Q1质量过滤器设备318和Q0离子引导件设备315。
离子源设备311将样本的化合物离子化。这产生了该化合物的具有不同m/z值的两种或更多种前体离子。离子源设备311可以是但不限于电喷雾离子源(ESI)设备、电子撞击源和快速原子轰击源设备、诸如大气压化学离子化源(APCI)设备之类的化学离子化(CI)源设备、大气压光离子化(APPI)源设备或基质辅助的激光解吸源(MALDI)设备。在优选的实施例中,离子源设备311是ESI设备。
反应物源设备312供应电荷减少反应物。电荷减少反应物可以是中性分子或带电离子。
Q1质量过滤器设备318被示出为四极。然而,Q1质量过滤器设备318可以是任何类型的质量过滤器,诸如磁扇区质谱仪。
Q0离子引导件设备315定位在离子源设备311和反应物源设备312二者与Q1质量过滤器设备318之间。Q0离子引导件设备315从离子源设备311接收两种或更多种前体离子并从反应物源设备312接收电荷减少反应物。Q0离子引导件设备315将创建赝势以在Q0离子引导件设备315中捕获接收到的具有低于阈值m/z的m/z值的两种或更多种前体离子的AC电压施加到Q0离子引导件设备315的一个或多个电极。该AC电压进而使所捕获的两种或更多种前体离子因接收到的电荷减少反应物而被减少电荷,使得两种或更多种前体离子的m/z值增大至高于阈值m/z的单个m/z值。Q0离子引导件设备315相对于施加到质量过滤器设备318的电极的DC电压向Q0离子引导件设备315的一个或多个电极施加使具有增大至该单个m/z值的m/z值的两种或更多种前体离子被连续地传输到质量过滤器设备318的DC电压。
在各种实施例中,由反应物源设备312供应的电荷减少反应物可以是中性电荷清除剂反应物。中性电荷清除剂反应物可以包括但不限于氨或丙酮。
在各种替代实施例中,反应物源设备312是PTR反应物源设备。电荷减少反应物包括PTR反应物离子。另外,以及离子引导件设备315施加AC电压,以相互捕获具有低于阈值m/z的m/z值的接收到的PTR反应物离子和接收到的两种或更多种前体离子二者。
在各种实施例中,Q0离子引导件设备315的一个或多个电极是Q0离子引导件设备315的杆。在各种替代实施例中,Q0离子引导件设备315的一个或多个电极包括Q0离子引导件设备315的出口孔或IQ1透镜316。
返回图9,在各种实施例中,来自离子源设备311的两种或更多种前体离子和来自反应物源设备312的电荷减少反应物被Q0离子引导件设备915的相同入口分别地且顺序地接收。来自离子源设备311的两种或更多种前体离子和来自反应物源设备312的电荷减少反应物分别地且顺序地通过孔口和撇离器313以及离子引导件314引入到Q0离子引导件设备915的相同入口。Q0离子引导件设备915例如是多极离子引导件。Q0离子引导件设备915可以是但不限于四极、六极或八极离子引导件设备。
返回图3,在各种实施例中,来自离子源设备311的两种或更多种前体离子和来自反应物源设备312的电荷减少反应物在Q0离子引导件设备315的不同入口处被连续地且同时地接收。
在各种实施例中,Q0离子引导件设备315是嵌合体设备。该设备包括八个L形电极,从而提供四个分支。一对对准的分支从离子源设备311接收两种或更多种前体离子。同时,另一对对准的分支从反应物源设备312接收电荷减少反应物。
在各种实施例中,第二ST1离子引导件设备317定位在Q0离子引导件设备315和Q1质量过滤器设备318之间。Q0离子引导件设备315相对于施加到第二ST1离子引导件设备317的电极的DC电压并相对于施加到Q1质量过滤器设备318的电极的DC电压向Q0离子引导件设备315的一个或多个电极施加DC电压。施加到Q0离子引导件设备315的一个或多个电极的DC电压使具有增大至单个m/z值的m/z值的两种或更多种前体离子连续地传输通过第二ST1离子引导件设备317并到Q1质量过滤器设备318。
在各种实施例中,ExD设备定位在Q1质量过滤器设备318之后。该ExD设备例如是第二Q2嵌合体设备319。Q1质量过滤器设备318选择具有增大至单个m/z值的m/z值的两种或更多种前体离子并将具有增大至单个m/z值的m/z值的两种或更多种前体离子传输到ExD设备。ExD设备将具有增大至单个m/z值的m/z值的两种或更多种前体离子碎裂。
在各种实施例中,处理器330被用于控制或提供指令给离子源设备311、反应物源设备312、Q1质量过滤器设备318和Q0离子引导件设备315并分析收集到的数据。处理器330例如通过控制一个或多个电压、电流或压力源(未示出)来控制或提供指令。处理器330可以是如图3中所示的分开的设备,或者可以是质谱仪310的一个或多个设备的处理器或控制器。处理器330可以是但不限于控制器、计算机、微处理器、图1的计算机系统、或能够发送和接收控制信号和数据的任何设备。
用于赝势捕获和电荷减少的方法
图10是示出了根据各种实施例的用于减少相同化合物的具有不同m/z值的前体离子的电荷以便连续地累积和传输单个m/z值的前体离子的方法1000的流程图。
在方法1000的步骤1010中,使用处理器指示离子源设备将样本的化合物离子化,从而产生该化合物的具有不同m/z值的两种或更多种前体离子。
在步骤1020中,使用处理器指示反应物源设备供应电荷减少反应物。
在步骤1030中,使用处理器指示定位在离子源设备和反应物源设备二者与质量过滤器设备之间的离子引导件设备从离子源设备接收两种或更多种前体离子并从反应物源设备接收电荷减少反应物。
在步骤1040中,使用处理器指示离子引导件设备将创建赝势以在离子引导件设备中捕获接收到的具有低于阈值m/z的m/z值的两种或更多种前体离子的AC电压和DC电压施加到离子引导件设备的一个或多个电极。该AC电压进而使所捕获的两种或更多种前体离子因接收到的电荷减少反应物而被减少电荷,使得两种或更多种前体离子的m/z值增大至高于阈值m/z的单个m/z值。
在步骤1050中,使用处理器指示离子引导件设备相对于施加到质量过滤器设备的电极的DC电压向一个或多个电极施加DC电压。施加到离子引导件设备的一个或多个电极的该DC电压使具有增大至单个m/z值的m/z值的两种或更多种前体离子被连续地传输到质量过滤器设备。
用于赝势捕获和电荷减少的计算机程序产品
在各种实施例中,计算机程序产品包括有形的计算机可读存储介质,该计算机可读存储介质的内容包括具有在处理器上被执行以执行用于减少相同化合物的具有不同m/z值的前体离子的电荷以便连续地累积和传输单个m/z值的前体离子的方法的指令的程序。该方法由包括一个或多个不同软件模块的系统执行。
图11是根据各种实施例的包括一个或多个不同软件模块的系统1100的示意图,该一个或多个不同软件模块执行用于减少相同化合物的具有不同m/z值的前体离子的电荷以便连续地累积和传输单个m/z值的前体离子的方法。系统1100包括控制模块1110。
控制模块1110指示离子源设备将样本的化合物离子化,从而产生该化合物的具有不同m/z值的两种或更多种前体离子。控制模块1110指示反应物源设备供应电荷减少反应物。控制模块1110指示定位在离子源设备和反应物源设备二者与质量过滤器设备之间的离子引导件设备从离子源设备接收两种或更多种前体离子并从反应物源设备接收电荷减少反应物。
控制模块1110指示离子引导件设备将创建赝势以在离子引导件设备中捕获接收到的具有低于阈值m/z的m/z值的两种或更多种前体离子的AC电压和DC电压施加到离子引导件设备的一个或多个电极。该AC电压进而使所捕获的两种或更多种前体离子因接收到的电荷减少反应物而被减少电荷,使得两种或更多种前体离子的m/z值增大至高于阈值m/z的单个m/z值。
控制模块1110指示离子引导件设备相对于施加到质量过滤器设备的电极的DC电压向一个或多个电极施加DC电压。施加到离子引导件设备的一个或多个电极的该DC电压使具有增大至单个m/z值的m/z值的两种或更多种前体离子被连续地传输到质量过滤器设备。
尽管结合各种实施例描述了本教导,但是并不旨在将本教导限于这样的实施例。相反,如本领域的技术人员将理解的,本教导包含各种替代形式、修改形式和等同形式。
另外,在描述各种实施例时,本说明书可能已经提出了作为步骤的特定序列的方法和/或处理。然而,就该方法或处理不依赖于本文阐述的步骤的特定次序而言,该方法或处理不应该限于所描述的步骤的特定序列。如本领域的普通技术人员将理解的,步骤的其它序列可以是可能的。因此,说明书中阐述的步骤的特定次序不应该被解释为是对权利要求的限制。另外,针对方法和/或处理的权利要求不应该限于以所写的次序执行其步骤,并且本领域的技术人员可以容易地理解,序列可以变化,并且仍然保持在各种实施例的精神和范围内。
Claims (15)
1.一种用于减少相同化合物的具有不同质荷比m/z值的前体离子的电荷以便连续地累积和传输单个m/z值的前体离子的装置,包括:
离子源设备,所述离子源设备用于将样本的化合物离子化,从而产生所述化合物的具有不同m/z值的两种或更多种前体离子;
反应物源设备,所述反应物源设备供应电荷减少反应物;
质量过滤器设备;以及
离子引导件设备,所述离子引导件设备定位在所述离子源设备和所述反应物源设备二者与所述质量过滤器设备之间,所述离子引导件设备从所述离子源设备接收所述两种或更多种前体离子并从所述反应物源设备接收所述电荷减少反应物,所述离子引导件设备向所述离子引导件设备的一个或多个电极施加创建赝势以在所述离子引导件设备中捕获接收到的具有低于阈值m/z的m/z值的两种或更多种前体离子并进而使所捕获的两种或更多种前体离子因接收到的电荷减少反应物而被减少电荷以使得所述两种或更多种前体离子的m/z值增大至高于所述阈值m/z的单个m/z值的交流AC电压和直流DC电压,并且所述离子引导件设备相对于施加到所述质量过滤器设备的电极的DC电压向所述一个或多个电极施加使具有增大至所述单个m/z值的m/z值的所述两种或更多种前体离子连续地传输到所述质量过滤器设备的DC电压。
2.根据权利要求1所述的装置,其中,所述电荷减少反应物包括中性电荷清除剂反应物。
3.根据权利要求2所述的装置,其中,所述中性电荷清除剂反应物包括氨或丙酮。
4.根据权利要求1所述的装置,其中,电荷减少反应物源设备包括质子转移反应PTR反应物源设备,所述电荷减少反应物包括PTR反应物离子,并且所述离子引导件设备向所述离子引导件设备的所述一个或多个电极施加创建赝势以相互捕获具有低于所述阈值m/z的m/z值的接收到的PTR反应物离子和接收到的两种或更多种前体离子二者的AC电压。
5.根据权利要求1所述的装置,其中,所述离子引导件设备的所述一个或多个电极包括所述离子引导件设备的杆。
6.根据权利要求1所述的装置,其中,所述离子引导件设备的所述一个或多个电极包括所述离子引导件设备的出口孔或透镜的电极。
7.根据权利要求1所述的装置,其中,来自所述离子源设备的所述两种或更多种前体离子和来自所述反应物源设备的所述电荷减少反应物通过所述离子引导件设备的相同入口被分别地且顺序地接收。
8.根据权利要求7所述的装置,其中,来自所述离子源设备的所述两种或更多种前体离子和来自所述反应物源设备的所述电荷减少反应物通过孔口和离子引导件被分别地且顺序地引入到所述离子引导件设备的相同入口。
9.根据权利要求7所述的装置,其中,所述离子引导件设备包括四极、六极或八极离子引导件设备。
10.根据权利要求1所述的装置,其中,来自所述离子源设备的所述两种或更多种前体离子和来自所述反应物源设备的所述电荷减少反应物在所述离子引导件设备的不同入口处被连续地且同时地接收。
11.根据权利要求10所述的装置,其中,所述离子引导件设备包括嵌合体设备,所述嵌合体设备包括八个L形电极,从而提供四个分支,其中,一对对准的分支从所述离子源设备接收所述两种或更多种前体离子,并且同时另一对对准的分支从所述反应物源设备接收所述电荷减少反应物。
12.根据权利要求10所述的装置,还包括第二离子引导件设备,所述第二离子引导件设备定位在所述离子引导件设备和所述质量过滤器设备之间,其中,所述离子引导件设备相对于施加到所述第二离子引导件设备的电极的直流DC电压并相对于施加到所述质量过滤器设备的电极的DC电压向所述离子引导件设备的所述一个或多个电极施加使具有增大至所述单个m/z值的m/z值的所述两种或更多种前体离子连续地传输通过所述第二离子引导件设备并到所述质量过滤器设备的DC电压。
13.根据权利要求10所述的装置,还包括定位在所述质量过滤器设备之后的ExD设备,其中,所述质量过滤器设备选择具有增大至所述单个m/z值的m/z值的所述两种或更多种前体离子,并将具有增大至所述单个m/z值的m/z值的所述两种或更多种前体离子传输到所述ExD设备,并且其中,所述ExD设备将具有增大至所述单个m/z值的m/z值的所述两种或更多种前体离子碎裂。
14.一种用于减少相同化合物的具有不同质荷比m/z值的前体离子的电荷以便连续地累积和传输单个m/z值的前体离子的方法,包括:
使用处理器指示离子源设备将样本的化合物离子化,从而产生所述化合物的具有不同m/z值的两种或更多种前体离子;
使用所述处理器指示反应物源设备供应电荷减少反应物;
使用所述处理器指示定位在所述离子源设备和所述反应物源设备二者与质量过滤器设备之间的离子引导件设备从所述离子源设备接收所述两种或更多种前体离子并从所述反应物源设备接收所述电荷减少反应物;
使用所述处理器指示所述离子引导件设备向所述离子引导件设备的一个或多个电极施加创建赝势以在所述离子引导件设备中捕获接收到的具有低于阈值m/z的m/z值的两种或更多种前体离子并进而使所捕获的两种或更多种前体离子因接收到的电荷减少反应物而被减少电荷以使得所述两种或更多种前体离子的m/z值增大至高于所述阈值m/z的单个m/z值的交流AC电压和直流DC电压;以及
使用所述处理器指示所述离子引导件设备相对于施加到所述质量过滤器设备的电极的DC电压向所述一个或多个电极施加使具有增大至所述单个m/z值的m/z值的所述两种或更多种前体离子连续地传输到所述质量过滤器设备的DC电压。
15.一种计算机程序产品,所述计算机程序产品包括非暂态且有形的计算机可读存储介质,所述计算机可读存储介质的内容包括具有在处理器上被执行以执行用于减少相同化合物的具有不同质荷比m/z值的前体离子的电荷以便连续地累积和传输单个m/z值的前体离子的方法的指令的程序,所述方法包括:
提供系统,其中,所述系统包括一个或多个不同软件模块,并且其中,所述不同软件模块包括控制模块;
使用所述控制模块指示离子源设备将样本的化合物离子化,从而产生所述化合物的具有不同m/z值的两种或更多种前体离子;
使用所述控制模块指示反应物源设备供应电荷减少反应物;
使用所述控制模块指示定位在所述离子源设备和所述反应物源设备二者与质量过滤器设备之间的离子引导件设备从所述离子源设备接收所述两种或更多种前体离子并从所述反应物源设备接收所述电荷减少反应物;
使用所述控制模块指示所述离子引导件设备向所述离子引导件设备的一个或多个电极施加创建赝势以在所述离子引导件设备中捕获接收到的具有低于阈值m/z的m/z值的两种或更多种前体离子并进而使所捕获的两种或更多种前体离子因接收到的电荷减少反应物而被减少电荷以使得所述两种或更多种前体离子的m/z值增大至高于所述阈值m/z的单个m/z值的交流AC电压和直流DC电压;以及
使用所述控制模块指示所述离子引导件设备相对于施加到所述质量过滤器设备的电极的DC电压向所述一个或多个电极施加使具有增大至所述单个m/z值的m/z值的所述两种或更多种前体离子连续地传输到所述质量过滤器设备的DC电压。
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