CN106018282A - 血液待测样品判断方法及装置以及血液待测样品分析装置 - Google Patents
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Abstract
本发明提供血液待测样品的判断方法，其包括将被检血浆与正常血浆混合而调制混合血浆的工序，向上述混合血浆和凝固时间测定试剂混合而成的测定样品照射光，从上述测定样品取得关于光量的光学信息的工序，及基于从一个测定样品取得的光学信息，判断上述被检血浆是否是疑似缺损凝血因子的血浆的工序。
Description
【技术领域】
本发明涉及用于判断血液待测样品的方法。另外，本发明涉及用于判断血液待测样品的装置。再者，本发明涉及血液待测样品分析装置。
【背景技术】
作为血液检查之一的凝固检查，为了掌握止血机制的状态，通过测定血液的凝固时间来进行。在确认凝固时间的延长时，作为原因，疑有先天性的血液凝血因子的缺乏或异常所致的先天性凝固障碍、或者，由抑制凝固反应的自身抗体导致的后天性凝固抑制。先天性凝固障碍和后天性凝固抑制可通过测定混合显示凝固时间的延长的被检血浆和正常血浆而得到的样品的凝固时间的试验(交叉混合测试)鉴别。即，先天性凝固障碍的情况下，通过与正常血浆的混合而矫正凝固时间的延长，后天性凝固障碍的情况，则凝固时间的延长不被矫正。
在交叉混合测试中，对于刚调制的样品及于37℃温育2小时的样品测定凝固时间，从标绘了得到的各样品的凝固时间和正常血浆与被检血浆的混合比率的坐标图的图案变化，进行含作为自身抗体的凝血因子抑制剂或狼疮抗凝物(LA)的待测样品和凝血因子缺损患者来源的待测样品的鉴别。但是，通过分辨坐标图的图案变化的鉴别需要经验，不是熟练者则难鉴别的情况也多。
近年，为了评价从凝固的开始至纤维蛋白块的形成的全部的过程，关注了凝固波形的解析。凝固波形是指表示伴随血液待测样品的凝固的进行而发生的该待测样品中的光的透过性或散射等的光学特性的经时的变化的波形。由凝固波形的解析，得到凝固的速度或加速度等的信息。例如，在U.S.Patent Application Publication No.2003/0104493中记载，保有施用华法林的抗磷脂抗体(含LA)的患者与健康者相比，最大凝固加速度及最大凝固减速度不同。
如上所述，缺损凝血因子的待测样品和含凝血因子抑制剂或LA的血液待测样品可由交叉混合测试鉴别，但在不是定量的评价的点上有问题。再者，在交叉混合测试中，由于以将被检血浆和正常血浆以各种各样的比率混合而调制的多个测定样品作为必要，因此在被检血浆的量少时无法实施。因此期望能基于来自一个测定样品的测定数据，定量判断血液待测样品是否是疑似缺损凝血因子的待测样品的手段。
【发明概述】
本发明的范围仅由随附的权利要求定义，且不受此发明概述中的内容的任何影响。
本发明提供以下方案。
(1)血液待测样品的判断方法，其包括：
将被检血浆与正常血浆混合而调制混合血浆的工序，
向上述混合血浆和凝固时间测定试剂混合而成的测定样品照射光，从上述测定样品取得关于光量的光学信息的工序，及
基于从一个测定样品取得的光学信息，判断上述被检血浆是否是疑似缺损凝血因子的血浆的工序。
(2)(1)所述的血液待测样品的判断方法，其还包括基于上述从一个测定样品取得的光学信息，取得至少一个关于凝固波形的微分的参数的工序，
在上述判断工序中，基于取得的参数的值，判断上述被检血浆是否是疑似缺损凝血因子的血浆。
(3)(2)所述的血液待测样品的判断方法，其中在上述判断工序中，比较取得的上述参数的值和指定的阈值，基于比较结果，进行上述被检血浆的判断。
(4)(1)～(3)之任一项所述的血液待测样品的判断方法，其中上述光学信息是连续或断续地测定的散射光量、透过度或吸光度，及上述凝固波形是表示上述散射光量、透过度或吸光度的经时的变化的波形。
(5)(2)～(4)之任一项所述的血液待测样品的判断方法，其中上述关于凝固波形的微分的参数是选自最大凝固速度(|min 1|)、最大凝固加速度(|min 2|)、及最大凝固减速度(max 2)的至少一个。
(6)(5)所述的血液待测样品的判断方法，其中在上述判断工序中，
在取得|min 1|时比较|min 1|的值和第1阈值，
在取得|min 2|时比较|min 2|的值和第2阈值，
在取得max 2时比较max 2的值和第3阈值，
在|min 1|、|min 2|及max 2之中，在取得的值的至少一个是对应于该值的指定的阈值以上时，判断为上述被检血浆是疑似缺损凝血因子的血浆，及
在|min 1|、|min 2|及max 2之中，在取得的值的全部比对应于该值的指定的阈值小时，判断为上述被检血浆是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆。
(7)(1)～(6)之任一项所述的血液待测样品的判断方法，其中上述凝固时间测定试剂是用于测定选自凝血酶原时间、活化部分促凝血酶原激酶时间、稀释凝血酶原时间、稀释活化部分促凝血酶原激酶时间、高岭土凝固时间、稀释鲁塞尔蝰蛇毒时间、凝血酶时间、及稀释凝血酶时间的至少1种的试剂。
(8)(2)所述的血液待测样品的判断方法，其包括：
向上述被检血浆和凝固时间测定试剂混合而成的其他测定样品照射光，从上述其他测定样品取得关于光量的光学信息的工序，
基于从上述其他测定样品取得的光学信息，取得其他测定样品的凝固时间的工序，
在上述判断工序中，对于确认凝固时间的延长的被检血浆，基于取得的参数的值，判断上述被检血浆是否是疑似缺损凝血因子的血浆。
(9)血液待测样品的判断方法，其包括：
将被检血浆与正常血浆混合而调制混合血浆的工序，
向上述被检血浆和凝固时间测定试剂混合而成的第1测定样品、及上述混合血浆和凝固时间测定试剂混合而成的第2测定样品照射光，从上述第1及第2测定样品的各自取得关于光量的光学信息的工序，
基于从第1测定样品取得的光学信息，取得第1测定样品的凝固时间，基于从一个第2测定样品取得的光学信息，取得关于第2测定样品的凝固波形的微分的参数的至少一个的工序，及
对于确认凝固时间的延长的被检血浆，基于取得的参数的值，判断上述被检血浆是否是疑似缺损凝血因子的血浆的工序。
(10)血液待测样品分析装置，其具备：
调制血浆和凝固时间测定试剂混合而成的测定样品的测定样品调制部，
向调制的测定样品照射光，从上述测定样品取得关于光量的光学信息的光学信息取得部，及
控制部，
上述测定样品调制部调制将被检血浆与正常血浆混合的混合血浆和上述试剂混合而成的测定样品，
上述控制部，
基于上述光学信息，取得选自最大凝固速度(|min 1|)、最大凝固加速度(|min 2|)、及最大凝固减速度(max 2)的至少一个的参数，及
比较上述参数的值和指定的阈值，基于比较结果，输出对上述被检血浆的参考信息。
(11)(10)所述的血液待测样品分析装置，其中
上述测定样品调制部调制被检血浆和上述试剂混合而成的其他测定样品，
上述控制部，
基于上述其他测定样品的光学信息，取得凝固时间，
比较取得的凝固时间和指定时间，在上述凝固时间比上述指定时间长时，比较上述参数的值和指定的阈值，及
基于比较结果，输出对上述被检血浆的参考信息。
(12)血液待测样品分析装置，其具备：
调制血浆和凝固时间测定试剂混合而成的测定样品的测定样品调制部，
向调制的测定样品照射光，从上述测定样品取得关于光量的光学信息的光学信息取得部，及
控制部，
上述测定样品调制部调制被检血浆和上述试剂混合而成的第1测定样品、及将上述被检血浆与正常血浆混合的混合血浆和上述试剂混合而成的第2测定样品，
上述控制部，
基于上述第1测定样品的光学信息，取得凝固时间，基于上述第2测定样品的光学信息，取得选自最大凝固速度(|min 1|)、最大凝固加速度(|min 2|)、及最大凝固减速度(max 2)的至少一个的参数，及
比较取得的凝固时间和指定时间，在上述凝固时间比上述指定时间长时，比较上述参数的值和指定的阈值，及
基于比较结果，输出对上述被检血浆的参考信息。
(13)(10)～(12)之任一项所述的血液待测样品分析装置，其还具备表示分析结果的显示部，上述控制部将对上述被检血浆的参考信息输出到上述显示部。
(14)(10)～(13)之任一项所述的血液待测样品分析装置，其中上述光学信息是连续或断续地测定的散射光量、透过度或吸光度，及上述凝固波形是表示上述散射光量、透过度或吸光度的经时的变化的波形。
(15)(10)～(14)之任一项所述的血液待测样品分析装置，其中上述控制部
在取得|min 1|时比较|min 1|的值和第1阈值，
在取得|min 2|时比较|min 2|的值和第2阈值，
在取得max 2时比较max 2的值和第3阈值，
在|min 1|、|min 2|及max 2之中，在取得的值的至少一个是对应于该值的指定的阈值以上时，输出上述被检血浆是疑似缺损凝血因子的血浆的参考信息，
在|min 1|、|min 2|及max 2之中，在取得的值的全部比对应于该值的指定的阈值小时，输出上述被检血浆是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆的参考信息。
(16)用于血液待测样品的判断的装置，其具备含处理器及在上述处理器的控制下的存储器的计算机，
在上述存储器中记录有用于在上述计算机上实行下列步骤的计算机程序：
从将被检血浆与正常血浆混合的混合血浆和凝固时间测定试剂混合而成的测定样品取得关于光量的光学信息的步骤，及
基于从一个测定样品取得的光学信息，判断上述被检血浆
是否是疑似缺损凝血因子的血浆，或
是否是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆的步骤。
(17)用于血液待测样品的判断的计算机程序，
其是计算机可读取的介质中记录的计算机程序，
其在上述计算机中实行下述的步骤：
从将被检血浆与正常血浆混合的混合血浆和凝固时间测定试剂混合而成的测定样品取得关于光量的光学信息的步骤，及
基于从一个测定样品取得的光学信息，判断上述被检血浆
是否是疑似缺损凝血因子的血浆，或
是否是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆的步骤。
【发明效果】
由本发明能对受试者的血液待测样品是否是缺损凝血因子的待测样品进行定量评价。
【附图说明】
图1是正常血浆的凝固波形及其1次微分及2次微分的坐标图之一例。
图2是显示血液待测样品分析装置之外观的构成的斜视图。
图3是血液待测样品分析装置的测定部之内部的俯视平面图。
图4是显示血液待测样品分析装置的测定部的构成的图。
图5是显示测定装置所具备的灯单元的构成的图。
图6A是显示测定装置所具备的检测部的构成的图。
图6B是显示测定装置所具备的检测部的构成的图。
图6C是显示测定装置所具备的检测部的构成的图。
图6D是显示测定装置所具备的检测部的构成的图。
图7是显示血液待测样品分析装置的控制装置的功能构成的图。
图8是显示血液待测样品分析装置的控制装置的硬件构成的图。
图9是显示由血液待测样品分析装置进行的血液待测样品的测定处理的流程图。
图10A是显示由血液待测样品分析装置进行的血液待测样品的分析处理的流程图。
图10B是显示由血液待测样品分析装置进行的血液待测样品的分析处理的流程图。
图10C是显示由血液待测样品分析装置进行的血液待测样品的分析处理的流程图。
图10D是显示由血液待测样品分析装置进行的血液待测样品的分析处理的流程图。
图10E是显示由血液待测样品分析装置进行的血液待测样品的分析处理的流程图。
图11是显示表示由血液待测样品分析装置进行的分析结果的画面之一例的图。
图12A是显示相对于正常血浆的|min 1|的值的各被检血浆的|min1|的比例的坐标图。
图12B是显示相对于正常血浆的|min 2|的值的各被检血浆的|min2|的比例的坐标图。
图12C是显示相对于正常血浆的max 2的值的各被检血浆的max2的比例的坐标图。
图13A是显示对于凝血因子缺损待测样品进行交叉混合测试之时的即时型及延迟型的凝固时间的坐标图。
图13B是显示对于LA阳性待测样品进行交叉混合测试之时的即时型及延迟型的凝固时间的坐标图。
图13C是显示对于凝血因子抑制剂阳性待测样品进行交叉混合测试之时的即时型及延迟型的凝固时间的坐标图。
【具体实施方式】
[1.血液待测样品的判断方法]
在第1实施方式涉及的血液待测样品的判断方法(以下也简称为“方法”)中，首先，将被检血浆与正常血浆混合而调制混合血浆。
在本实施方式中，作为成为判断的对象的血液待测样品的被检血浆，只要是受试者来源的血浆，就不特别限定，但优选为疑似有凝固异常的受试者来源的血浆。作为疑似有凝固异常的被检血浆，例如，可举出由通常的凝固检查确认凝固时间的延长的血浆、及从含疑似有凝固异常的者的多个受试者得到的待测样品组等。作为血浆，特别优选为除去血小板的血浆。再有，血小板可由离心分离或滤器分离等公知的方法除去。
在本实施方式中，凝固异常的原因不特别限定，但例如，可举出凝血因子的缺损、凝血因子抑制剂的存在、LA的存在、在血液凝固中发挥作用的药剂的施用等。疑似缺损的凝血因子不特别限定，但例如，可举出第V因子、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第XI因子、第XII因子等。再有，在本说明书中，“凝血因子的缺损”是指在血液中正常的凝血因子不存在或极其少。另外，在本说明书中，在“凝血因子的缺损”中也含凝血因子的异常。作为凝血因子的异常，例如，可举出活性的缺乏等。
在本实施方式中，凝血因子抑制剂不特别限定，但例如，可举出第VIII因子抑制剂、第IX因子抑制剂、第V因子抑制剂等。作用于血液凝固的药剂不特别限定，但例如，可举出肝素或华法林等。
正常血浆是由从健康者得到的血液调制的血浆、或者市售的正常血浆即可。作为市售的正常血浆，例如，可举出CRYOcheck PooledNormal Plasma(Precision BioLogic Inc公司)等。
本实施方式涉及的方法由于基于交叉混合测试的原理，所以使用将被检血浆和正常血浆以至少一种混合比混合而得到的待测样品(混合血浆)。再有，在本实施方式中，混合血浆是成为测定的对象的血液待测样品。被检血浆和正常血浆的混合比率根据被检血浆的量等适宜决定即可。例如，作为混合血浆中的被检血浆的比率，可从10、20、30、40、50、60、70、80及90％(v/v)选择至少一个。在这些之中，优选调制被检血浆的比率是50％(v/v)的混合血浆。再有，混合血浆，对于一个被检血浆可为一个，也可为多个。另外，混合可用手动方法进行，也可用全自动凝固时间测定装置进行。
在本实施方式涉及的方法中，向如上述一样得到的混合血浆和凝固时间测定试剂混合而成的测定样品照射光，从此测定样品取得关于光量的光学信息。
在本实施方式中，凝固时间测定试剂(以下也简称为“试剂”)是用于测定基于在现有技术中公知的测定原理的凝固时间的试剂即可。例如，可举出用于测定凝血酶原时间(PT)、活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)、稀释凝血酶原时间(dPT)、稀释活化部分促凝血酶原激酶时间(dAPTT)、高岭土凝固时间(KCT)、稀释鲁塞尔蝰蛇毒凝固时间(dRVVT)、凝血酶时间(TT)、及稀释凝血酶时间(dTT)的至少1种的试剂。在这些之中，也优选为dAPTT测定试剂。另外，也可使用市售的凝固时间测定试剂及试剂盒。例如，作为APTT测定试剂，已知ThromboCheckAPTT-SLA(Sysmex公司)、ThromboCheckAPTT(Sysmex公司)、Actin FSL(Sysmex公司)等。
在本实施方式中，测定样品，根据使用的试剂的测定原理，由公知的方法混合血浆和试剂而调制即可。例如，血浆和试剂的反应时间通常是1分钟以上10分钟以下，优选为3分钟以上5分钟以下。温度条件通常是25℃以上45℃以下，优选为35℃以上38℃以下。测定样品的调制可用手动方法进行，也可用全自动凝固时间测定装置进行，优选为用全自动凝固时间测定装置进行。作为全自动凝固时间测定装置，例如，可举出CS-5100(Sysmex公司)、CS-2400(Sysmex公司)、CS-2000i(Sysmex公司)。再有，测定样品对于一个被检血浆可为一个，也可为多个。
在本实施方式中，向测定样品照射的光只要是凝固时间的测定中通常使用的光即可，例如，可举出波长在660nm附近、优选为660nm的光。光源不特别限定，但例如，可举出发光二极管、卤素灯等。
通过从上述的光源向测定样品照射光，从该测定样品发生散射光及透射光。在本实施方式中，作为关于光量的光学信息，例如，可举出关于散射光量或透射光量的信息，优选为散射光强度、透过度、吸光度等。
在本实施方式中，测定条件不特别限定，但光的照射和关于光量的光学信息的取得优选为从测定的开始(血浆和试剂的混合时)至凝固反应的结束(纤维蛋白块的形成)连续或断续地进行。如此，基于经凝固的全过程连续或断续地测定的关于光量的光学信息(例如散射光强度、透过度或吸光度)，就能在凝固过程之任意时间点或时间，取得后述的关于凝固波形的微分的参数。再有，光的照射和关于光量的光学信息的取得也可由全自动测定装置进行。作为那样的装置，例如，可举出全自动血液凝固测定装置的CS系列(Sysmex株式会社)等。
在以往的交叉混合测试中，在使混合血浆中所占的被检血浆的比例变化时，观察混合血浆的凝固时间如何变化，对于被检血浆的凝固异常的原因进行判断。所以，在以往的交叉混合测试中，为了判断，有必要将被检血浆和正常血浆以各种的比率混合而调制多个测定样品，取得这些的凝固时间。对此，在本实施方式涉及的方法中，如后述一样，可基于从一个测定样品取得的光学信息，对于被检血浆进行判断。
在本实施方式中，被检血浆是一个时，也可由从该被检血浆调制的混合血浆调制一个测定样品。再有，从一个被检血浆调制多个混合血浆时，从哪个混合血浆调制一个测定样品，不特别限定。在本实施方式中，在被检血浆是多个时，也可由从各自的被检血浆调制的混合血浆调制各自的被检血浆来源的一个测定样品。即，对于多个被检血浆各自调制成对的一个测定样品。再有，在从多个被检血浆调制的混合血浆之间，被检血浆和正常血浆的混合比率可相同，也可不同，但优选相同。
在本实施方式涉及的方法中，基于从一个测定样品取得的光学信息，判断上述的被检血浆是否是疑似缺损凝血因子的血浆。再有，在本实施方式中，在对于一个被检血浆有多个测定样品时，将从任何一个测定样品取得的光学信息在判断中使用即可。
在优选的实施方式中，基于从一个测定样品取得的光学信息，取得至少一个关于凝固波形的微分的参数。在本实施方式中，凝固波形是表示关于光量的光学信息(例如散射光量、透过度或吸光度)的经时的变化的波形。参照图1，对于凝固波形及其波形解析进行说明。在图1的凝固波形(上段的坐标图)中，a点是测定开始点，b点是纤维蛋白析出(凝固的开始)点，a-b表示凝固时间。c点是凝固的中点，d点是凝固的终点，e点是测定的终点。将凝固波形微分(1次微分)，则算出凝固速度(参照图1的中段的坐标图)。再有，凝固波形的c点对应于1次微分的最大值。将凝固速度微分(2次微分)，则算出凝固加速度(参照图1之下段的坐标图)。再有，在本实施方式涉及的方法中，凝固时间及凝固波形的取得是任意的。
在本实施方式中，关于凝固波形的微分的参数，只要是显示基于从一个测定样品取得的光学信息所得到的凝固速度、凝固加速度及凝固减速度的至少一个的值，就不特别限定。其中，显示凝固速度的值与可从凝固波形的一次微分得到的值相当，显示凝固加速度的值及显示凝固减速度的值与可从凝固波形的二次微分得到的值相当。作为那样的参数，例如，可举出|min 1|、|min 2|及max 2。|min 1|是指凝固波形的一次微分的最小值的绝对值，表示最大凝固速度。|min 2|是指凝固波形的二次微分的最小值的绝对值，表示最大凝固加速度。max 2是指凝固波形的二次微分的最大值，表示最大凝固减速度。再有，|min1|、|min 2|及max 2的用语本身是在现有技术中公知。另外，关于凝固波形的微分的参数也可为将这些值组合2个以上而得到的值，例如，可举出选自|min 1|、|min 2|及max 2的至少2个值的和、差、积、比等。
从相同的测定样品也取得凝固时间时，关于凝固波形的微分的参数可为将从凝固波形的一次微分或二次微分取得的值和凝固时间组合而得到的值。作为那样的值，例如，可举出选自|min 1|、|min 2|及max2的至少一个值与凝固时间的值的和、差、积、比等。
在本实施方式中，可基于取得的参数的值，判断被检血浆是否是疑似缺损凝血因子的血浆。优选比较取得的参数的值和对应于其参数的指定的阈值，基于该比较结果进行判断。例如，在取得|min 1|时比较|min 1|的值和第1阈值，在取得|min 2|时比较|min 2|的值和第2阈值，在取得max 2时比较max 2的值和第3阈值，可基于该比较结果判断。具体而言，在|min 1|、|min 2|及max 2之中，在取得的值的至少一个是对应于该值的指定的阈值以上时，可判断为被检血浆是疑似缺损凝血因子的血浆。另一方面，在|min 1|、|min 2|及max 2之中，可在取得的值的全部比对应于该值的指定的阈值小时，判断为被检血浆是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆。
作为关于凝固波形的微分的参数，取得|min 1|、|min 2|及max 2之任何一个时，例如，可如以下一样判断：
·比较|min 1|的值和第1阈值，在|min 1|的值是第1阈值以上时，判断为被检血浆是疑似缺损凝血因子的血浆。相反，在|min 1|的值比第1阈值小时，判断为被检血浆是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆。
·比较|min 2|的值和第2阈值，在|min 2|的值是第2阈值以上时，判断为被检血浆是疑似缺损凝血因子的血浆。相反，在|min 2|的值比第2阈值小时，判断为被检血浆是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆。
·比较max 2的值和第3阈值，在max 2的值是第3阈值以上时，判断为被检血浆是疑似缺损凝血因子的血浆。相反，在max 2的值比第3阈值小时，判断为被检血浆是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆。
作为关于凝固波形的微分的参数，取得|min 1|、|min 2|及max 2之任何2个时，例如，可如以下一样判断：
·比较|min 1|的值和第1阈值，比较|min 2|的值和第2阈值，在|min 1|的值是第1阈值以上，或者在|min 2|的值是第2阈值以上时，判断为被检血浆是疑似缺损凝血因子的血浆。相反，在|min 1|的值比第1阈值小，并且在|min 2|的值比第2阈值小时，判断为被检血浆是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆。
·比较|min 1|的值和第1阈值，比较max 2的值和第3阈值，在|min 1|的值是第1阈值以上，或者在max 2的值是第3阈值以上时，判断为被检血浆是疑似缺损凝血因子的血浆。相反，在|min 1|的值比第1阈值小，并且在max 2的值比第3阈值小时，判断为被检血浆是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆。
·比较|min 2|的值和第2阈值，比较max 2的值和第3阈值，在|min 2|的值是第2阈值以上，或者在max 2的值是第3阈值以上时，判断为被检血浆是疑似缺损凝血因子的血浆。相反，在|min 2|的值比第2阈值小，并且在max 2的值比第3阈值小时，判断为被检血浆是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆。
作为关于凝固波形的微分的参数，取得|min 1|、|min 2|及max 2的3个时，例如，可如以下一样判断。比较|min 1|的值和第1阈值，比较|min 2|的值和第2阈值，比较max 2的值和第3阈值，在|min 1|的值是第1阈值以上，或者在|min 2|的值是第2阈值以上，或者在max2的值是第3阈值以上时，判断为被检血浆是疑似缺损凝血因子的血浆。相反，在|min 1|的值比第1阈值小，并且，在|min 2|的值比第2阈值小，并且，在max 2的值比第3阈值小时，判断为被检血浆是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆。
在本实施方式中，对应于上述的第1、第2及第3阈值等的各参数的指定的阈值不特别限定。例如，对于凝血因子缺损待测样品、LA阳性待测样品及凝血因子抑制剂阳性待测样品，通过蓄积关于凝固波形的微分的各种的参数的数据，可依经验设定对应于各参数的阈值。或者，也可对于凝血因子缺损待测样品组和有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的待测样品组各自取得关于凝固波形的微分的各种的参数的值，将能明确地区别两组的值作为指定的阈值设定。
在别的实施方式中，除对混合血浆的关于凝固波形的微分的参数之外，可取得被检血浆的凝固时间，对于确认凝固时间的延长的被检血浆进行上述的判断。在此实施方式中，可基于凝固时间，筛选疑似有凝固异常的被检血浆而进行判断。接下来，对于此实施方式(第2实施方式)中涉及的血液待测样品的判断方法进行说明。
在本实施方式涉及的方法中，首先，将被检血浆与正常血浆混合而调制混合血浆。被检血浆及正常血浆与对于第1实施方式涉及的方法所述的相同。
接下来，在本实施方式涉及的方法中，向被检血浆和凝固时间测定试剂混合而成的第1测定样品、及混合血浆和凝固时间测定试剂混合而成的第2测定样品照射光，从第1及第2测定样品的各自取得关于光量的光学信息。第1测定样品，除代替混合血浆而使用被检血浆之外，可与第1实施方式涉及的方法的测定样品同样调制。在本实施方式中，对凝固时间测定试剂、第2测定样品的调制、及关于光量的光学信息的取得的详细内容与对于第1实施方式涉及的方法所述的相同。
在本实施方式中，基于从第1测定样品取得的光学信息，取得第1测定样品的凝固时间，基于从一个第2测定样品取得的光学信息，取得第2测定样品的关于凝固波形的微分的参数的至少一个。至于关于凝固波形的微分的参数的取得的详细内容与对于第1实施方式涉及的方法所述的相同。其中，取得第1测定样品的凝固时间(即，被检血浆的凝固时间)的方法本身是在现有技术中公知。从而，本领域技术人员可根据使用的凝固时间测定试剂的测定原理，适宜取得第1测定样品的凝固时间。
在本实施方式中，可对于确认凝固时间的延长的被检血浆，基于取得的参数的值，判断是否是疑似缺损凝血因子的血浆。再有，关于判断的顺序及对应于各参数的指定的阈值等的详细内容与对于第1实施方式涉及的方法所述的相同。
在本实施方式中，第1测定样品的凝固时间延长与否优选比较取得的凝固时间和指定时间，基于比较结果决定。例如，取得的凝固时间比指定时间长时，被检血浆可被确定为确认凝固时间的延长的血浆。另一方面，取得的凝固时间在指定的凝固时间以下时，被检血浆可被确定为确认不到凝固时间的延长的血浆。
指定时间优选为正常血浆的凝固时间。作为正常血浆，例如，可举出健康者来源的血浆、或者市售的正常血浆等。那样的正常血浆的凝固时间，与被检血浆同样，可为实际测定的凝固时间，也可为在使用的凝固时间测定试剂的测定原理中作为正常值或基准值所知的凝固时间。
再有，在本实施方式中，在确认不到凝固时间的延长的被检血浆中，认为是没有凝固异常的嫌疑。
在上述的第1或第2实施方式涉及的方法中，在判断为被检血浆是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆时，可基于取得的参数的值，进一步取得对被检血浆中的LA或凝血因子抑制剂的信息。
例如，可在取得|min 1|时比较|min 1|的值和第4阈值，在取得|min2|时比较|min 2|的值和第5阈值，在取得max 2时比较max 2的值和第6阈值，基于该比较结果，对于被检血浆是否是疑似含LA的血浆或是否是疑似含凝血因子抑制剂的血浆进行判断。具体而言，在|min1|、|min 2|及max 2之中，在取得的值的至少一个是对应于该值的指定的阈值以上时，被检血浆可被判断为疑似含LA的血浆。相反，在|min 1|、|min 2|及max 2之中，在取得的值的全部比对应于该值的指定的阈值小时，可判断被检血浆是否是疑似含凝血因子抑制剂的血浆。
在作为关于凝固波形的微分的参数，取得|min 1|、|min 2|及max 2之任何一个时，例如，可如以下一样判断：
·比较|min 1|的值和第4阈值，在|min 1|的值是第4阈值以上时，判断为被检血浆是疑似含LA的血浆。相反，在|min 1|的值比第4阈值小时，判断为被检血浆是疑似含凝血因子抑制剂的血浆。
·比较|min 2|的值和第5阈值，在|min 2|的值是第5阈值以上之时，判断为被检血浆是疑似含LA的血浆。相反，在|min 2|的值比第5阈值小时，判断为被检血浆是疑似含凝血因子抑制剂的血浆。
·比较max 2的值和第6阈值，在max 2的值是第6阈值以上之时，判断为被检血浆是疑似含LA的血浆。相反，在max 2的值比第6阈值小时，判断为被检血浆是疑似含凝血因子抑制剂的血浆。
作为关于凝固波形的微分的参数，取得|min 1|、|min 2|及max 2之任何2个时，例如，可如以下一样判断：
·比较|min 1|的值和第4阈值，比较|min 2|的值和第5阈值，在|min 1|的值是第4阈值以上，或者，在|min 2|的值是第5阈值以上时，判断为被检血浆是疑似含LA的血浆。相反，在|min 1|的值比第4阈值小，并且，在|min 2|的值比第5阈值小时，判断为被检血浆是疑似含凝血因子抑制剂的血浆。
·比较|min 1|的值和第4阈值，比较max 2的值和第6阈值，在|min 1|的值是第4阈值以上，或者，在max 2的值是第6阈值以上时，判断为被检血浆是疑似含LA的血浆。相反，在|min 1|的值比第4阈值小，并且，在max 2的值比第6阈值小时，判断为被检血浆是疑似含凝血因子抑制剂的血浆。
·比较|min 2|的值和第5阈值，比较max 2的值和第6阈值，在|min 2|的值是第5阈值以上，或者，在max 2的值是第6阈值以上时，判断为被检血浆是疑似含LA的血浆。相反，在|min 2|的值比第5阈值小，并且，在max 2的值比第6阈值小时，判断为被检血浆是疑似含凝血因子抑制剂的血浆。
作为关于凝固波形的微分的参数，取得|min 1|、|min 2|及max 2的3个时，例如，可如以下一样判断。比较|min 1|的值和第4阈值，比较|min 2|的值和第5阈值，比较max 2的值和第6阈值，在|min 1|的值是第4阈值以上，或者，在|min 2|的值是第5阈值以上，或者，在max 2的值是第6阈值以上时，判断为被检血浆是疑似含LA的血浆。相反，在|min 1|的值比第4阈值小，并且，在|min 2|的值比第5阈值小，并且，在max 2的值比第6阈值小时，判断为被检血浆是疑似含凝血因子抑制剂的血浆。
在本实施方式中，对应于上述的第4、第5及第6阈值等的各参数的指定的阈值不特别限定。例如，对于LA阳性待测样品及凝血因子抑制剂阳性待测样品，通过蓄积关于凝固波形的微分的各种的参数的数据，可依经验设定对应于各参数的这些的阈值。或者，也可对于LA阳性待测样品组和凝血因子抑制剂阳性待测样品组各自取得关于凝固波形的微分的各种的参数的值，将能明确地区别两组的值作为指定的阈值设定。
[2.血液待测样品分析装置、用于血液待测样品的判断的装置及计算机程序]
接下来，参照附图说明本实施方式涉及的血液待测样品分析装置之一例。但是，本实施方式不仅限于此例。如图2所示，血液待测样品分析装置10具备：进行测定样品的调制及光学测定的测定装置50，和分析由测定装置50取得的测定数据的同时给测定装置50指示的控制装置40。测定装置50具备：从测定样品的取得关于光量的光学信息的测定部20，和在测定部20之前方配置的待测样品搬送部30。
在测定部20上设有盖20a及20b、罩20c和电源按钮20d。使用者可开盖20a，将在试剂台11及12(参照图3)上设置的试剂容器103用新的试剂容器103交换，或另外，新追加别的试剂容器103。在试剂容器103上贴附有打印有含收容的试剂的种类和由给试剂赋予的序列号组成的试剂ID的条码的条码标记103a。
使用者可开盖20b，更换灯单元27(参照图3)。另外，使用者可开罩20c，更换穿孔机17a(参照图3)。待测样品搬送部30将在待测样品架102上支持的待测样品容器101搬送至由穿孔机17a的吸引位置。待测样品容器101由橡胶制的盖101a密封。
使用血液待测样品分析装置10时，使用者首先，按测定部20的电源按钮20d而使测定部20启动，按控制装置40的电源按钮439而使控制装置40启动。控制装置40启动，则显示部41上显示登录画面。使用者在登录界面输入使用者名及密钥而登录到控制装置40，开始血液待测样品分析装置10的使用。
接下来说明测定装置的构成。如图3所示，测定部20具备试剂台11及12、比色杯台13、条码读取器14、比色杯供给部15、捕集器16、待测样品分注臂17、试剂分注臂18、紧急待测样品组部19、光纤21、检测部22、比色杯移送部23、加温部24、废弃口25、流体部26和灯单元27。
【测定样品调制部】
试剂台11及12和比色杯台13各自有圆环形状，能旋转地构成。试剂台11及12与试剂收纳部相当，其中加载有试剂容器103。向试剂台11及12加载的试剂容器103的条码由条码读取器14读取。从条码读取的信息(试剂的种类、试剂ID)被输入控制装置40，被储存到硬盘434(参照图8)。另外，也可在试剂台11及/或12上加载收容用于混合待测样品的调制的正常血液待测样品的试剂容器103。
在比色杯台13上形成能支持比色杯104的由多个孔组成的支持部13a。由使用者投入到比色杯供给部15的新的比色杯104由比色杯供给部15依次移送，由捕集器16设置到比色杯台13的支持部13a上。
在待测样品分注臂17和试剂分注臂18各自连接有步进电机而可上下移动及旋转移动。在待测样品分注臂17的尖端设置有尖端锐利地形成的穿孔机17a而可穿刺待测样品容器101的盖101a。在试剂分注臂18的尖端设置有移液器18a。移液器18a的尖端与穿孔机17a不同而平坦地形成。另外，在移液器18a上连接有静电容量式的液面检测传感器213(参照图4)。
待测样品容器101由待测样品搬送部30(参照图2)搬送到指定位置，则穿孔机17a由待测样品分注臂17的旋转移动而位于待测样品容器101的正上方。进而，待测样品分注臂17向下方移动，穿孔机17a贯通待测样品容器101的盖101a，收容到待测样品容器101的血液待测样品被穿孔机17a吸引。要求紧急的血液待测样品被设置在紧急待测样品组部19时，穿孔机17a剌入从待测样品搬送部3供给的待测样品，吸引要求紧急的血液待测样品。由穿孔机17a吸引的血液待测样品被吐出到比色杯台13上的空的比色杯104。
被吐出有血液待测样品的比色杯104由比色杯移送部23的捕集器23a，从比色杯台13的支持部13a移送到加温部24的支持部24a上。加温部24将收容到设置在支持部24a的比色杯104的血液待测样品以指定的温度(例如37℃)加温一定时间。由加温部24对血液待测样品的加温结束，则此比色杯104被捕集器23a再抓持。进而，此比色杯104在由捕集器23a抓持的状态下被位于指定位置，在此状态下，由移液器18a吸引的试剂被吐出到比色杯104内。
在利用移液器18a的试剂的分注中，首先，试剂台11及12旋转，收容对应于测定项目的试剂的试剂容器103被搬送到由移液器18a所致的吸引位置。进而，基于用于检测原点位置的传感器，移液器18a的上下方向的位置被位于原点位置后，移液器18a下降至由液面检测传感器213检测移液器18a之下端接触试剂的液面。移液器18a之下端与试剂的液面接触，则移液器18a以可吸引必要的量的试剂的程度进一步下降。进而，移液器18a的下降停止，试剂被移液器18a吸引。由移液器18a吸引的试剂被吐出到由捕集器23a抓持的比色杯104。进而，由捕集器23a的振动功能，比色杯104内的血液待测样品和试剂被搅拌。由此，进行测定样品的调制。其后，收容测定样品的比色杯104由捕集器23a被移送到检测部22的支持部22a。
【光学信息取得部】
灯单元27供给由检测部22的光学信号的检测中使用的多种波长的光。参照图5说明灯单元27的构成之一例。灯单元27与光源相当，具备卤素灯27a、灯罩27b、聚光透镜27c～27e、圆盘形状的滤镜部27f、电机27g、光透过型的传感器27h、光纤偶联器27i。
来自灯单元27的光经光纤21供给到检测部22。在检测部22设有多个孔状的支持部22a，在各支持部22a构成为能插入比色杯104。在各支持部22a各自安装有光纤21的端部，使得来自光纤21的光能照射到在支持部22a上支持的比色杯104。检测部22经光纤21将从灯单元27供给的光照射到比色杯104，检测透过比色杯104的光(或者来自比色杯104的散射光)的光量。
参照图6A～D，显示检测部22所配的多个支持部22a之中之一的构成的例，但其他支持部22a也有同样的构成。参照图6A，在检测部22形成插入光纤21的尖端的圆形的孔22b。再者，在检测部22形成使孔22b与支持部22a连通的圆形的连通孔22c。孔22b的直径比连通孔22c的直径大。在孔22b的端部配置有对从光纤21的光进行聚光的透镜22d。再者，在支持部22a内壁面，在面对连通孔22c的位置形成孔22f。在此孔22f的里面，配置有光检测器22g。光检测器22g与光接收部相当，输出根据光接收光量的电信号。透过透镜22d的光经连通孔22c、支持部22a及孔22f，在光检测器22g的光接收面聚光。光纤21，在端部被插入孔22b中的状态下，由片簧22e保持。
参照图6B，在支持部22a上支持比色杯104时，由透镜22d聚光的光透过比色杯104及比色杯104中收容的样品，入射到光检测器22g。在样品中进行血液凝固反应，则样品的浊度升高。透过样品的光的光量(透射光量)随之减少，光检测器22g的检测信号的水平降低。
参照图6C，说明使用散射光时的检测部22的构成。在支持部22a之内侧面，在与连通孔22c相同的高度的位置，设有孔22h。在此孔22h的里面，配置有光检测器22i。在支持部22a上插入有比色杯104，光从光纤21发射，则由比色杯104内的测定样品散射的光经孔22h照射到光检测器22i。在此例中，来自光检测器22i的检测信号显示由测定样品导致的散射光的强度。另外，如图6D所示，也可形成为可检测透过测定样品的透射光和由测定样品散射的散射光这两方。
如上述一样，检测部22将从灯单元27供给的光照射到比色杯104，取得来自测定样品的光学信息。取得的光学信息被发送到控制装置40。控制装置40，基于光学信息进行分析，将分析结果显示在显示部41。
测定结束后，不要的比色杯104由比色杯台13搬送，由捕集器16废弃到废弃口25。再有，在测定动作时，穿孔机17a和移液器18a由从流体部26供给的清洗液等的液体适宜清洗。
接下来对于测定装置的硬件构成进行说明。如图4所示，测定部20含控制部200、步进电机部211、旋转编码器部212、液面检测传感器213、传感器部214、机构部215、取得部216、条码读取器14和灯单元27。
控制部200含CPU201、存储器202、通信接口203、I/O接口204。CPU201实行存储器202中存储的计算机程序。存储器202由ROM、RAM、硬盘等组成。另外，CPU201经通信接口203使待测样品搬送部30驱动的同时，在控制装置40之间进行指示信号及数据的发送接收。另外，CPU201经I/O接口204控制测定部20内的各部的同时，接收从各部输出的信号。
步进电机部211含用于分别驱动试剂台11及12、比色杯台13、捕集器16、待测样品分注臂17、试剂分注臂18和比色杯移送部23的步进电机。旋转编码器部212含输出根据步进电机部211中所含的各步进电机的旋转变位量的脉冲信号的旋转编码器。
液面检测传感器213与设置在试剂分注臂18的尖端的移液器18a连接，检测移液器18a之下端与试剂的液面接触。传感器部214含，检测移液器18a之上下方向的位置被位于原点位置的传感器和检测电源按钮20d被按的传感器。机构部215含比色杯供给部15、紧急待测样品组部19、加温部24、用于驱动流体部26的结构及向穿孔机17a和移液器18a供给压力而使由穿孔机17a和移液器18a的分注动作变得可能的空压源。取得部216含检测部22。
接下来对于控制装置40的构成进行说明。如图2所示，控制装置40由显示部41、输入部42和计算机本体43构成。控制装置40从测定部20接收光学信息。进而，控制装置40的处理器基于光学信息，算出关于凝固波形的微分的参数。另外，控制装置40的处理器也可基于光学信息算出凝固时间。进而，控制装置40的处理器实行用于血液待测样品的判断的计算机程序。从而，控制装置40也作为用于血液待测样品的判断的装置发挥功能。
对于控制装置40的功能构成，如图7所示，控制装置40具备取得部401、存储部402、算出部403、判断部404和输出部405。取得部401与测定部20以能经网络通信地连接。输出部405与显示部41以能通信地连接。
取得部401取得从测定部20发送的光学信息。存储部402存储用于算出关于凝固波形的微分的各种参数的值的式、及对于判断必要的指定的阈值等。另外，存储部402也可存储用于算出凝固时间的式及指定的凝固时间(例如凝固时间的基准值或正常值)。算出部403使用由取得部401取得的信息，根据存储部402中存储的式，算出各种参数的值。判断部404判断由算出部403算出的参数的值是否比在存储部402中存储的指定的阈值小。输出部405将由判断部404所得的判断结果作为对血液待测样品的参考信息输出。
如图8所示，控制装置40的计算机本体43具备控制部、硬盘434、读取装置435、输入输出接口436、通信接口437、图像输出界面438和电源按钮439。控制部具备CPU431、ROM432、和RAM433。CPU431、ROM432、RAM433、硬盘434、读取装置435、输入输出接口436、通信接口437、图像输出界面438及电源按钮439由总线440能通信地连接。
CPU431实行ROM432中存储的计算机程序及RAM433上加载的计算机程序。通过CPU431实行应用程序，实现上述的各功能块。由此，计算机系统以作为用于判断血液待测样品的判断装置的终端发挥功能。
ROM432由掩模型ROM、PROM、EPROM、EEPROM等构成。在ROM432记录有由CPU431实行的计算机程序及在其中使用的数据。
RAM433由SRAM、DRAM等构成。RAM433在阅读出ROM432及硬盘434上记录的计算机程序中使用。另外，RAM433，在实行这些的计算机程序时，也作为CPU431的作业区域利用。
硬盘434上安装有操作系统、用于在CPU431中实行的应用程序(用于血液待测样品的判断的计算机程序)等的计算机程序、在所述计算机程序的实行中使用的数据、及控制装置40的设定内容。
读取装置435由软盘驱动器、CD-ROM驱动器、DVD-ROM驱动器等构成。读取装置435可阅读出CD、DVD等的可移动型记录介质441中记录的计算机程序或数据。
输入输出接口436由例如，USB、IEEE1394、RS-232C等的串行接口，SCSI、IDE、IEEE1284等的并行接口，和由D/A变换器、A/D变换器等组成的模拟接口构成。在输入输出接口436上连接有键盘、鼠标等的输入部42。使用者经输入部42输入指示，输入输出接口436经输入部42接受输入的信号。
通信接口437，例如，是Ethernet(注册商标)接口等。控制装置40能由通信接口437，向打印机发送打印数据。通信接口437与测定部20连接，CPU431经通信接口437，在测定部20之间进行指示信号及数据的发送接收。
图像输出界面438与由LCD、CRT等构成的显示部41连接。图像输出界面438将根据图像数据的影像信号输出到显示部41，显示部41基于从图像输出界面438输出的影像信号显示图像。
参照图4，在测定动作时、测定部20的CPU201将从检测部22(参照图3)输出的检测信号数字化的数据(光学信息)暂时储存到存储器202。存储器202的存储区域根据每一支持部22a区域分割。各区依次储存有，对于在对应的支持部22a上支持的比色杯104照射指定波长的光时取得的数据(光学信息)。由此，经指定的测定时间、数据依次被储存到存储器202上。经过测定时间，则CPU201中止对于存储器202的数据的储存，将储存的数据经通信接口203发送到控制装置40。控制装置40处理接收的数据而进行解析，将解析结果显示于显示部41。
测定部20中的处理主要在测定部20的CPU201的控制之下进行，控制装置40中的处理主要在控制装置40的CPU431的控制之下进行。参照图9，测定处理开始，则测定部20从收容了正常血浆的试剂容器103吸引指定量的正常血浆，将其分注到空的比色杯104中。进而，测定部20从由待测样品搬送部搬送的待测样品容器101吸引指定量的被检血浆，通过将其分注于装有正常血浆的比色杯104而进行搅拌，调制混合血浆(步骤S11)。再有，也对于被检血浆进行测定时，测定部20从待测样品容器101吸引被检血浆，将其分注于比色杯台13上的空的比色杯104。另外，也对于正常血浆进行测定时，测定部20从试剂收容部中收容的装有正常血浆的试剂容器103吸引正常血浆，将其分注于比色杯台13上的空的比色杯104。
接下来，测定部20将分注血浆的比色杯104移送到加温部24，将比色杯104内的血浆加温到指定温度(例如37℃)，其后，向比色杯104添加试剂，调制测定样品(步骤S12)。测定部20从向比色杯104添加试剂的时间点起开始时间的测量。
其后，测定部20将添加有试剂的比色杯104移送到检测部22，向比色杯104照射光而对测定样品进行测定(步骤S13)。在此测定中，基于波长660nm的光的数据(散射光量或透射光量)在测定时间期间、依次被储存到存储器202。此时，数据在对应于自试剂添加时间点起的经过时间的状态下被储存到存储器202中。进而，经过测定时间，则测定部20中止测定，将存储器202中储存的测定结果(数据)发送到控制装置40(步骤S14)。由此，控制装置40从测定部20接收测定结果(数据)(步骤S21：YES)，则控制装置40对于接收的测定结果实行分析处理(步骤S22)。即，控制装置40对于测定样品进行关于凝固波形的微分的参数(|min 1|、|min 2|及max 2)的算出和基于该参数的判断。再有，控制装置40也可算出测定样品的凝固时间及凝固波形。另外，控制装置40也可基于由被检血浆调制的测定样品的凝固时间，对于被检血浆进行确认凝固时间的延长与否的判断。进行分析处理之后，控制装置40实行分析结果的显示处理(步骤S23)。
参照图10A，说明使用一个关于凝固波形的微分的参数时的处理的流程。其中，作为例说明由来自测定样品的关于光量的光学信息，作为关于凝固波形的微分的参数的值取得|min 1|的值，将取得的值和对应的指定的阈值进行比较而进行血液待测样品的判断的情况。但是，本实施方式不仅限于此例。在此例中，也可代替|min 1|而取得|min 2|或max 2的值而进行判断。
首先，在步骤S101中，控制装置40的取得部401基于从测定部20接收的数据(散射光量或透射光量)，取得光学信息(散射光强度、或者透过度或吸光度)。接下来，在步骤S102中，算出部403根据用于从取得部401取得的光学信息，算出存储部402中存储的关于凝固波形的微分的参数的式，算出|min 1|的值。优选为，由从混合血浆调制的一个测定样品的光学信息算出上述参数。再有，凝固时间及凝固波形不在后述的判断的处理中利用，但算出部403也可进一步从取得部401取得的光学信息算出凝固时间及凝固波形。
在步骤S103中，判断部404使用由算出部403算出的|min 1|的值和存储部402中存储的第1阈值，判断被检血浆是否是疑似缺损凝血因子的血浆。其中，在|min 1|的值不比第1阈值更小时(即，|min 1|的值是第1阈值以上时)、处理进到步骤S104。在步骤S104中，判断部404将被检血浆是疑似缺损凝血因子的血浆的判断结果发送到输出部405。另一方面，在|min 1|的值比第1阈值小时，处理进到步骤S105。在步骤S105中，判断部404将被检血浆是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆的判断结果发送到输出部405。再有，使用|min 2|的值时比较|min 2|的值和第2阈值，使用max 2的值时比较max 2的值和第3阈值。
在步骤S106中，输出部405输出判断结果，显示在显示部41，或由打印机打印。或者，也可以声音输出。由此，可将判断结果作为对被检血浆的参考信息向使用者提供。
参照图10B说明还含比较被检血浆的凝固时间和指定时间的步骤时的流程。其中作为例说明由从被检血浆调制的测定样品(第1测定样品)的关于光量的光学信息取得凝固时间，在凝固时间比指定时间长时，比较由从混合血浆调制的测定样品(第2测定样品)的关于光量的光学信息取得的|min 1|的值和对应的指定的阈值而进行被检血浆的判断的情况。但是，本实施方式不仅限于此例。在此例中，也可代替|min 1|，取得|min 2|或max 2的值而进行判断。
首先，在步骤S201中，控制装置40的取得部401基于从测定部20接收的数据，取得第1及第2测定样品的光学信息。接下来，在步骤S202中，算出部403根据用于从取得部401取得的第1测定样品的光学信息，算出存储部402中存储的凝固时间的式，算出被检血浆的凝固时间(Clotting Time：以下也称为“CT”)。另外，算出部403根据用于从取得部401取得的第2测定样品的光学信息，算出存储部402中存储的关于凝固波形的微分的参数的式，算出混合血浆的|min 1|的值。优选为，由从混合血浆调制的一个第2测定样品的光学信息，算出上述参数。算出部403也可进一步从取得部401取得的光学信息算出凝固波形。
在步骤S203中，判断部404比较由算出部403算出的CT和指定时间。其中，指定时间可为存储部402中预先存储的正常血浆的凝固时间，也可为对于正常血浆与被检血浆同样地测定而算出的凝固时间。在步骤S203中，当CT比指定时间长时，处理进到步骤S204。另一方面，当CT不比指定时间更长时(即，CT是指定时间以下时)、处理进到步骤S205。在步骤S205中，判断部404向输出部405发送被检血浆是确认不到凝固时间的延长的血浆的判断结果。
在步骤S204中，判断部404比较由算出部403算出的|min 1|的值和存储部402中存储的第1阈值。其中，当|min 1|的值不比第1阈值小时(即，|min 1|的值是第1阈值以上时)、处理进到步骤S206。另一方面，当|min 1|的值比第1阈值小时，处理进到步骤S207。再有，对于步骤206及207与对于各自上述的步骤104及105所述的相同。进而，判断部404将判断结果发送到输出部405。对于步骤S208与对于上述的步骤106所述的相同。
参照图10C，说明使用2个关于凝固波形的微分的参数时的处理的流。其中，作为例说明由来自测定样品的关于光量的光学信息，取得|min 1|及|min 2|的值，比较取得的值和对应的指定的阈值而进行血液待测样品的判断的情况。但是，本实施方式不仅限于此例。在此例中，也可代替|min 1|及|min 2|之任何一方，取得max 2的值而进行判断。另外，在此例中，还含比较被检血浆的凝固时间和指定时间的工序，在凝固时间比指定时间长时，也可比较取得的参数的值和对应的指定的阈值而进行血液待测样品的判断。另外，也可在凝固时间是指定时间以下时，输出被检血浆是确认不到凝固时间的延长的待测样品的判断结果。
首先，在步骤S301中，控制装置40的取得部401基于从测定部20接收的数据，取得光学信息。接下来，在步骤S302中，算出部403根据用于从取得部401取得的光学信息，算出存储部402中存储的关于凝固波形的微分的参数的式，算出|min 1|及|min 2|的值。算出部403也可进一步从取得部401取得的光学信息算出凝固时间及凝固波形。
在步骤S303中，判断部404比较由算出部403算出的|min 1|的值和存储部402中存储的第1阈值。其中，当|min 1|的值比第1阈值小时，处理进到步骤S304。在步骤S304中，判断部404比较由算出部403算出的|min 2|的值和存储部402中存储的第2阈值。其中，当|min2|的值比第2阈值小时，处理进到步骤S305。在步骤S305中，判断部404将被检血浆是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆的判断结果发送到输出部405。
另一方面，在步骤S303中，当|min 1|的值不比第1阈值更小时(即，|min 1|的值是第1阈值以上时)、处理进到步骤S306。另外，在步骤S304中，当|min 2|的值不比第2阈值更小时(即，|min 2|的值是第2阈值以上时)、处理进到步骤S306。在步骤S306中，判断部404将被检血浆是疑似缺损凝血因子的血浆的判断结果发送到输出部405。再有，在本实施方式中，步骤S303和步骤S304的处理可任意地改换顺序。对于步骤S307与对于上述的步骤106所述的相同。
参照图10D，说明使用3个关于凝固波形的微分的参数时的处理的流程。其中，作为例说明从来自测定样品的关于光量的光学信息，取得|min 1|、|min 2|及max 2的值，比较取得的值和对应的指定的阈值而进行血液待测样品的判断的情况。但是，本实施方式不仅限于此例。在此例中，还含比较被检血浆的凝固时间和指定时间的工序，在凝固时间比指定时间长时，也可比较取得的参数的值和对应的指定的阈值而进行血液待测样品的判断。另外，也可在凝固时间在指定时间以下时，输出被检血浆是确认不到凝固时间的延长的待测样品的判断结果。
首先，在步骤S401中，控制装置40的取得部401基于从测定部20接收的数据，取得光学信息。接下来，在步骤S402中，算出部403根据用于从取得部401取得的光学信息，算出存储部402中存储的关于凝固波形的微分的参数的式，算出|min 1|、|min 2|及max 2的值。算出部403也可从取得部401取得的光学信息还算出凝固时间及凝固波形。
在步骤S403中，判断部404比较由算出部403算出的|min 1|的值和存储部402中存储的第1阈值。其中，当|min 1|的值比第1阈值小时，处理进到步骤S404。在步骤S404中，判断部404比较由算出部403算出的|min 2|的值和与存储部402中存储的第2阈值。其中，当|min2|的值比第2阈值小时，处理进到步骤S405。在步骤S405中，判断部404比较由算出部403算出的max 2的值和存储部402中存储的第3阈值。其中，当max 2的值比第3阈值小时，处理进到步骤S406。在步骤S406中，判断部404将被检血浆是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆的判断结果发送到输出部405。
另一方面，在步骤S403中，当|min 1|的值不比第1阈值更小时(即，|min 1|的值是第1阈值以上之时)、处理进到步骤S407。另外，在步骤S404中，当|min 2|的值不比第2阈值更小时(即，|min 2|的值是第2阈值以上之时)、处理进到步骤S407。另外，在步骤S405中，当max 2的值不比第3阈值更小时(即，max 2的值是第3阈值以上时)、处理进到步骤S407。在步骤S407中，判断部404将被检血浆是疑似缺损凝血因子的血浆的判断结果发送到输出部405。再有，在本实施方式中，步骤S403、步骤S404和步骤S405的处理可任意地改换顺序。对于步骤S408与对于上述的步骤106所述的相同。
参照图10E说明，在判断为被检血浆是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆时，基于取得的参数的值，还判断被检血浆是否是疑似含LA的血浆或者是否是疑似含凝血因子抑制剂的血浆的处理的流程。其中，作为例说明当|min 1|的值比第1阈值小时，再者，比较|min 1|的值和第4阈值，基于比较结果，判断被检血浆是否是疑似含LA的血浆或者是否是疑似含凝血因子抑制剂的血浆的情况。但是，本实施方式不仅限于此例。在此例中，也可代替|min 1|，取得|min 2|或max 2的值而进行判断。另外，也可使用多个参数进行血液待测样品的判断。再者，还含比较被检血浆的凝固时间和指定时间的工序，在凝固时间比指定时间长时，也可比较取得的参数的值和对应的指定的阈值而进行血液待测样品的判断。另外，也可在凝固时间在指定时间以下时，输出被检血浆是确认不到凝固时间的延长的待测样品的判断结果。
对于图10E所示的步骤501～504与对于图10A的步骤101～104所述的相同。在步骤503中，当|min 1|的值比第1阈值小时，处理进到步骤S505。在步骤S505中，判断部404使用|min 1|的值和存储部402中存储的第4阈值，判断被检血浆是否是疑似含LA的血浆或是否是疑似含凝血因子抑制剂的血浆。其中，当|min 1|的值不比第4阈值更小时(即，|min 1|的值是第4阈值以上时)、处理进到步骤S506。在步骤S506中，判断部404将被检血浆是疑似含LA的血浆的判断结果发送到输出部405。另一方面，当|min 1|的值比第4阈值小时，处理进到步骤S507。在步骤S507中，判断部404将被检血浆是疑似含凝血因子抑制剂的血浆的判断结果发送到输出部405。再有，使用|min2|的值时比较|min 2|的值和第5阈值，使用max 2的值时比较max 2的值和第6阈值。对于步骤S508与对于上述的步骤106所述的相同。
作为显示分析结果的画面之一例，参照图11，对于显示使用凝血酶原时间测定试剂分析混合血浆的凝固过程的结果的画面进行说明。画面D1含表示待测样品编号的区域D11、表示测定项目名的区域D12、用于表示详细画面的按钮D13、用于表示测定日期的区域D14、表示测定结果的区域D15、表示解析信息的区域D16、表示凝固波形及将其微分的坐标图的区域D17。
在区域D15表示测定项目和测定值。在区域D15中，“PT sec”是凝血酶原时间。在区域D15，除凝血酶原时间(PT sec)之外，也可表示将凝血酶原时间变换为指定的参数值的值(PT％、PT R、PTINR)。
在区域D16，表示解析项目和参考信息。在区域D16中，“Index”是判断中使用的关于凝固波形的微分的参数的值。“Cutoff(参考)”是对应于判断中使用的参数值的指定的阈值。“判断(参考)”是由血液待测样品分析装置进行的判断结果，表示被检血浆是疑似缺损凝血因子的血浆。再有，就疾病的诊断而言，优选不仅以此判断结果，而是也考虑其他检查结果等的信息而进行。从而，为了表示由本实施方式涉及的血液待测样品分析装置所得的判断结果及指定的阈值是参考信息，表示为“(参考)”。在图11中，将判断结果以“疑似凝血因子缺损”的文字表示，但也可以标志等的记号或图形标记表示。或者，也可将判断结果以声音输出。
接下来，由实施例详细地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
【实施例】
【实施例1】
探讨是否能基于关于凝固波形的微分的参数，鉴别凝血因子缺损待测样品、LA阳性待测样品及凝血因子抑制剂阳性待测样品。
【(1)试剂】
作为凝固时间测定试剂，使用APTT试剂的ThromboCheckAPTT-SLA(Sysmex株式会社)及ThromboCheck20mM氯化钙液(Sysmex株式会社)。另外，作为正常血浆，使用交叉混合测试用正常血浆的CRYOcheck Pooled Normal Plasma(PrecisionBioLogicInc公司)，作为精度管理用对照样品，使用CoagtrolIX及CoagtrolIIX(Sysmex株式会社)。
【(2)被检血浆】
作为被检血浆，使用第V因子缺损患者的血浆(3例)、第VIII因子缺损患者的血浆(4例)、LA阳性患者的血浆(8例)及凝固第VIII因子抑制剂阳性患者的血浆(5例)。
【(3)测定】
在样品的调制及测定，使用全自动血液凝固测定装置CS-2400(Sysmex株式会社)。将上述的各被检血浆和正常血浆以5:5的比例混合，被检血浆的比率是50％(v/v)的混合血浆分注到反应比色杯至合计成50μL，于37℃加温1分钟。其中，添加预先于37℃加温的上述的APTT试剂(50μL)，于37℃反应3分钟。进而，混合20mM氯化钙液(50μL)，420秒钟连续地测定透过度。另外，对于正常血浆也同样地进行测定。
【(4)解析结果】
基于得到的透过度的经时的变化，作为关于凝固波形的微分的参数算出|min 1|、|min 2|及max 2。算出相对于正常血浆的|min 1|、|min2|及max 2的值的各被检血浆的|min 1|、|min 2|及max 2的比例(％)，标绘在坐标图上。得到的坐标图示于图12A～C。
如图12A～C所示，得知对于|min 1|、|min 2|及max 2之任一者而言，凝血因子缺损待测样品组比LA阳性待测样品组及凝血因子抑制剂阳性待测样品组高。对于|min 1|、|min 2|及max 2之任一者而言，在凝血因子缺损待测样品组的最低值与LA阳性待测样品组及凝血因子抑制剂阳性待测样品组的最高值之间确认差距，所以提示，能对于各参数设定区分凝血因子缺损待测样品和LA阳性待测样品及凝血因子抑制剂阳性待测样品的阈值。再者得知，对于|min 1|、|min 2|及max2之任一者而言，LA阳性待测样品组比凝血因子抑制剂阳性待测样品组高。这些表明，可基于关于凝固波形的微分的参数，定量鉴别凝血因子缺损待测样品、LA阳性待测样品及凝血因子抑制剂阳性待测样品。由于这些参数是定量的指标，认为即使不是熟练者也能进行待测样品的明确的判断。
【比较例：由交叉混合测试对待测样品的判断】
在此比较例中，对于凝血因子缺损待测样品、LA阳性待测样品及凝血因子抑制剂阳性待测样品各自进行交叉混合测试，从得到的坐标图图案尝试鉴别凝固异常的原因。
【(1)试剂及待测样品】
此参考例中使用的试剂、被检血浆、正常血浆及精度管理用对照样品与实施例1相同。
【(2)测定】
为了得到即时型的坐标图图案，将正常血浆和被检血浆以9:1、8:2、5:5、2:8、及1:9的各比率混合而得到混合血浆。进而，测定正常血浆、被检血浆及调制的各混合血浆的凝固时间。再有，血浆的混合、测定样品的调制及凝固时间的测定由CS-2400(Sysmex株式会社)进行。另外，为了得到延迟型的坐标图图案，在测定中，将正常血浆和被检血浆由手动方法以上述的比率混合而得到混合血浆。进而，将正常血浆、被检血浆及调制的各混合血浆于37℃温育2小时。其后，由CS-2400(Sysmex株式会社)进行测定样品的调制及凝固时间的测定。将对于各测定样品得到的凝固时间在以正常血浆和被检血浆的混合比率作为X轴、以凝固时间作为Y轴的坐标图上标绘。
【(3)解析结果】
对于凝血因子缺损待测样品、将LA阳性待测样品及凝血因子抑制剂阳性待测样品的即时型及延迟型的坐标图图案分别示于图13A～C。如图13A～C所示，得知凝血因子缺损待测样品能基于即时型和延迟型的坐标图图案的变化与LA阳性待测样品及凝血因子抑制剂阳性待测样品鉴别开。但是，基于坐标图图案的变化的鉴别在定量性上有欠缺，实验操作也烦琐。如图13B及C所示，LA阳性待测样品及凝血因子抑制剂阳性待测样品的坐标图图案的变化类似。由坐标图图案的变化鉴别两者不能不成为定性的评价，从而得知不是熟练者时判断困难。
Claims (16)
1.血液待测样品的判断方法，其包括：
将被检血浆与正常血浆混合而调制混合血浆的工序，
向上述混合血浆和凝固时间测定试剂混合而成的测定样品照射光，从上述测定样品取得关于光量的光学信息的工序，及
基于从一个测定样品取得的光学信息，判断上述被检血浆是否是疑似缺损凝血因子的血浆的工序。
2.权利要求1所述的血液待测样品的判断方法，其还包括基于上述从一个测定样品取得的光学信息，取得至少一个关于凝固波形的微分的参数的工序，及
在上述判断工序中，基于取得的参数的值，判断上述被检血浆是否是疑似缺损凝血因子的血浆。
3.权利要求2所述的血液待测样品的判断方法，其中在上述判断工序中，比较取得的上述参数的值和指定的阈值，基于比较结果，进行上述被检血浆的判断。
4.权利要求1所述的血液待测样品的判断方法，其中上述光学信息是连续或断续地测定的散射光量、透过度或吸光度，及上述凝固波形是表示上述散射光量、透过度或吸光度的经时的变化的波形。
5.权利要求2所述的血液待测样品的判断方法，其中上述关于凝固波形的微分的参数是选自最大凝固速度(|min 1|)、最大凝固加速度(|min 2|)、及最大凝固减速度(max 2)的至少一个。
6.权利要求5所述的血液待测样品的判断方法，其中在上述判断工序中，
在取得|min 1|时比较|min 1|的值和第1阈值，
在取得|min 2|时比较|min 2|的值和第2阈值，
在取得max 2时比较max 2的值和第3阈值，
在|min 1|、|min 2|及max 2之中，在取得的值的至少一个是对应于该值的指定的阈值以上时，判断为上述被检血浆是疑似缺损凝血因子的血浆，及
在|min 1|、|min 2|及max 2之中，在取得的值的全部比对应于该值的指定的阈值小时，判断为上述被检血浆是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆。
7.权利要求1～6之任一项所述的血液待测样品的判断方法，其中上述凝固时间测定试剂是用于测定选自下列的至少1种的试剂：凝血酶原时间、活化部分促凝血酶原激酶时间、稀释凝血酶原时间、稀释活化部分促凝血酶原激酶时间、高岭土凝固时间、稀释鲁塞尔蝰蛇毒时间、凝血酶时间、及稀释凝血酶时间。
8.权利要求2所述的血液待测样品的判断方法，其包括：
向上述被检血浆和凝固时间测定试剂混合而成的其他测定样品照射光，从上述其他测定样品取得关于光量的光学信息的工序，
基于从上述其他测定样品取得的光学信息，取得其他测定样品的凝固时间的工序，及
在上述判断工序中，对于确认凝固时间的延长的被检血浆，基于取得的参数的值，判断上述被检血浆是否是疑似缺损凝血因子的血浆。
9.血液待测样品的判断方法，其包括：
将被检血浆与正常血浆混合而调制混合血浆的工序，
向上述被检血浆和凝固时间测定试剂混合而成的第1测定样品、及上述混合血浆和凝固时间测定试剂混合而成的第2测定样品照射光，从上述第1及第2测定样品的各自取得关于光量的光学信息的工序，
基于从第1测定样品取得的光学信息，取得第1测定样品的凝固时间，基于从一个第2测定样品取得的光学信息，取得第2测定样品的关于凝固波形的微分的参数的至少一个的工序，及
对于确认凝固时间的延长的被检血浆，基于取得的参数的值，判断上述被检血浆是否是疑似缺损凝血因子的血浆的工序。
10.血液待测样品分析装置，其具备：
调制血浆和凝固时间测定试剂混合而成的测定样品的测定样品调制部，
向调制的测定样品照射光，从上述测定样品取得关于光量的光学信息的光学信息取得部，及
控制部，
上述测定样品调制部调制将被检血浆与正常血浆混合的混合血浆和上述试剂混合而成的测定样品，
上述控制部，
基于上述光学信息，取得选自最大凝固速度(|min 1|)、最大凝固加速度(|min 2|)、及最大凝固减速度(max 2)的至少一个的参数，及
比较上述参数的值和指定的阈值，基于比较结果，输出对上述被检血浆的参考信息。
11.权利要求10所述的血液待测样品分析装置，其中
上述测定样品调制部调制被检血浆和上述试剂混合而成的其他测定样品，
上述控制部，
基于上述其他测定样品的光学信息，取得凝固时间，
比较取得的凝固时间和指定时间，在上述凝固时间比上述指定时间长时，比较上述参数的值和指定的阈值，及
基于比较结果，输出对上述被检血浆的参考信息。
12.血液待测样品分析装置，其具备：
调制血浆和凝固时间测定试剂混合而成的测定样品的测定样品调制部，
向调制的测定样品照射光，从上述测定样品取得关于光量的光学信息的光学信息取得部，及
控制部，
上述测定样品调制部调制被检血浆和上述试剂混合而成的第1测定样品、及将上述被检血浆与正常血浆混合的混合血浆和上述试剂混合而成的第2测定样品，
上述控制部，
基于上述第1测定样品的光学信息，取得凝固时间，基于上述第2测定样品的光学信息，取得选自最大凝固速度(|min 1|)、最大凝固加速度(|min 2|)、及最大凝固减速度(max 2)的至少一个的参数，
比较取得的凝固时间和指定时间，在上述凝固时间比上述指定时间长时，比较上述参数的值和指定的阈值，及
基于比较结果，输出对上述被检血浆的参考信息。
13.权利要求10所述的血液待测样品分析装置，其还具备表示分析结果的显示部，上述控制部将对上述被检血浆的参考信息输出到上述显示部。
14.权利要求10所述的血液待测样品分析装置，其中上述光学信息是连续或断续地测定的散射光量、透过度或吸光度，及上述凝固波形是表示上述散射光量、透过度或吸光度的经时的变化的波形。
15.权利要求10～14之任一项所述的血液待测样品分析装置，其中上述控制部
在取得|min 1|时比较|min 1|的值和第1阈值，
在取得|min 2|时比较|min 2|的值和第2阈值，
在取得max 2时比较max 2的值和第3阈值，
在|min 1|、|min 2|及max 2之中，在取得的值的至少一个是对应于该值的指定的阈值以上时，输出上述被检血浆是疑似缺损凝血因子的血浆的参考信息，
在|min 1|、|min 2|及max 2之中，在取得的值的全部比对应于该值的指定的阈值小时，输出上述被检血浆是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆的参考信息。
16.用于血液待测样品的判断的装置，其具备含处理器及在上述处理器的控制下的存储器的计算机，
在上述存储器中记录有用于在上述计算机上实行下列步骤的计算机程序：
从将被检血浆与正常血浆混合的混合血浆和凝固时间测定试剂混合而成的测定样品取得关于光量的光学信息的步骤，及
基于从一个测定样品取得的光学信息，判断上述被检血浆是否是疑似缺损凝血因子的血浆或是否是疑似有凝血因子的缺损以外的凝固异常的原因的血浆的步骤。
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