JP7101351B2 - 血液検体の分析方法、血液検体分析用試薬及び試薬キット、並びに血液検体分析装置 - Google Patents
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Description
第1の態様に係る血液検体の分析方法(以下、単に「方法」ともいう)では、まず、線溶系の活性化剤の存在下で血液検体を凝固させて凝固波形を取得する。凝固波形は、例えば、血液検体と、線溶系の活性化剤と、凝固時間測定用試薬と、カルシウムイオンとを含む測定試料から取得できる。
・|max 1|の値と第1の正常範囲とを比較して、|max 1|の値が第1の正常範囲を上回るとき、線溶系の異常の原因がα2APの欠乏であるという情報を取得できる。一方、|max 1|の値が第1の正常範囲を下回るとき、線溶系の異常の原因がプラスミノゲンの欠乏であるという情報を取得できる。
・傾きIと第2の正常範囲とを比較して、傾きIの値が第2の正常範囲を上回るとき、線溶系の異常の原因がα2APの欠乏であるという情報を取得できる。一方、傾きIの値が第2の正常範囲を下回るとき、線溶系の異常の原因がPAI-1の欠乏であるという情報を取得できる。
・傾きIIと第3の正常範囲とを比較して、傾きIIの値が第3の正常範囲を上回るとき、線溶系の異常の原因がα2APの欠乏であるという情報を取得できる。一方、傾きIIの値が第3の正常範囲を下回るとき、線溶系の異常の原因がPAI-1又はプラスミノゲンの欠乏であるという情報を取得できる。
・FL時間の値と第4の正常範囲とを比較して、FL時間の値が第4の正常範囲を上回るとき、線溶系の異常の原因がPAI-1の欠乏であるという情報を取得できる。一方、FL時間の値が第4の正常範囲を下回るとき、線溶系の異常の原因がα2APの欠乏であるという情報を取得できる。
・面積の値と第5の正常範囲とを比較して、面積の値が、第5の正常範囲を上回るとき、血液検体の線溶系の原因がα2-AP又はPAI-1の欠乏であるという情報を取得できる。
・線溶速度が最大となるまでの時間と第6の正常範囲とを比較して、該時間の値が、第6の正常範囲を上回るとき、線溶系の異常の原因がPAI-1又はプラスミノゲンの欠乏であるという情報を取得できる。
本発明の範囲には、血液検体分析用試薬も含まれる(以下、単に「試薬」ともいう)。第2の態様の試薬は、線溶系の活性化剤と、凝固時間測定用試薬とを含む。第2の態様の試薬は、上記の血液検体の分析方法のために用いられることが好ましい。図6を参照して、第1容器111に血液分析用試薬が収容されている。なお、線溶系の活性化剤及び凝固時間測定用試薬については、上記の血液検体の分析方法について述べたことと同じである。
本発明の範囲には、血液検体分析用試薬キットも含まれる(以下、単に「試薬キット」ともいう)。第3の態様の試薬キットは、第1試薬と、第2試薬とを含む。本実施形態では、第1試薬が凝固系の活性化剤を含み、第2試薬がカルシウムイオンを含む。線溶系の活性化剤は、第1試薬又は第2試薬に含まれていればよい。例えば、第1試薬が凝固系の活性化剤を含み、且つ第2試薬が線溶系の活性化剤及びカルシウムイオンを含む。あるいは、第1試薬が凝固系の活性化剤及び線溶系の活性化剤を含み、且つ第2試薬がカルシウムイオンを含む。なお、第1試薬は、実質的にカルシウムイオンを含まない。図7Aを参照して、第1容器111に第1試薬が収容され、第2容器112に第2試薬が収容されている。
以下に、第5の態様の血液検体分析装置の一例を、図面を参照して説明する。しかし、本実施形態はこの例のみに限定されない。図8に示されるように、血液検体分析装置10は、測定試料の調製及び測定を行う測定装置50と、測定装置50により取得された測定データを分析すると共に測定装置50に指示を与える制御装置40とを備える。測定装置50は、測定試料からの光学的情報を取得する測定部20と、測定部20の前方に配置された検体搬送部30とを備える。
測定装置50の構成について、以下に説明する。測定部20は、図9に示されるように、試薬テーブル11及び12と、キュベットテーブル13と、バーコードリーダ14と、キュベット供給部15と、キャッチャ16と、検体分注アーム17と、試薬分注アーム18と、緊急検体セット部19と、光ファイバ21と、検出部22と、キュベット移送部23と、加温部24と、廃棄口25と、流体部26と、ランプユニット27とを備えている。
試薬テーブル11及び12とキュベットテーブル13は、それぞれ、円環形状を有し、回転可能に構成されている。試薬テーブル11及び12は試薬収納部に相当し、ここには試薬容器103が載せ置かれる。試薬テーブル11及び12に載せ置かれた試薬容器103のバーコードは、バーコードリーダ14により読み取られる。バーコードから読み取られた情報(試薬の種類、試薬ID)は、制御装置40に入力され、ハードディスク434(図14参照)に格納される。
ランプユニット27は、検出部22による光学的信号の検出に用いられる複数種類の波長の光を供給する。図11を参照して、ランプユニット27の構成の一例を説明する。ランプユニット27は光源に相当し、ハロゲンランプ27aと、ランプケース27bと、集光レンズ27c~27eと、円盤形状のフィルター部27fと、モータ27gと、光透過型のセンサ27hと、光ファイバカプラ27iとを備える。
制御装置40(制御部)の構成について、以下に説明する。図8に示されるように、制御装置40は、表示部41と、入力部42と、コンピュータ本体43とから構成されている。ユーザが、入力部42を介して血液検体の測定開始指示を入力すると、制御装置40は、測定開始指示を測定部20に送信して測定を開始させる。制御装置40は、測定部20から光学的情報を受信する。そして、制御装置40のプロセッサは、光学的情報に基づいて、凝固波形の微分に関するパラメータを算出する。また、制御装置40のプロセッサは、光学的情報に基づいて凝固時間を算出してもよい。そして、制御装置40のプロセッサは、血液検体の分析のためのコンピュータプログラムを実行する。よって、制御装置40は、血液検体の分析のためのコンピュータシステムとしても機能する。
凝固波形は、血液の凝固及び線溶による粘度の変化などの物理的情報に基づいて測定されてもよい。凝固波形を粘度の変化に基づいて測定する場合、検出部22は、高周波発信コイルと、高周波受信コイルと、高周波発信コイルと高周波受信コイルとの間にある、スチールボールを収容したキュベットを載置するキュベット載置部と、キュベット載置部の両端に設けられた電磁石とを備える。キュベット内のスチールボールは、電磁石が発生する磁力によって左右に振幅運動する。この振幅運動は、粘度が増加するほど減少する。測定試料の凝固が始まると、測定試料の粘度が増加するため、スチールボールの振幅が減少する。したがって、検出部22は、高周波発信コイルが発信する高周波を高周波受信コイルが受信することによって、振幅の変化を検知する。また、制御装置40は、検知された振幅の変化に基づき、凝固時間を算出する。
測定部20における処理は、主として測定部20のCPU201の制御の下で行われ、制御装置40における処理は、主として制御装置40のCPU431の制御の下で行われる。ユーザにより入力された測定開始指示を制御装置40から受信すると、測定部20は測定処理を開始する。図15を参照して、測定処理が開始されると、測定部20は、検体搬送部により搬送された検体容器101から所定量の血液検体を吸引し、これを、キュベットテーブル13上の空のキュベット104に分注する。なお、対照検体として正常血漿も測定する場合、測定部20は、試薬収容部に収容された正常血漿が入った試薬容器103から所定量の正常血漿を吸引し、これを空のキュベット104に分注する。測定部20は、検体が分注されたキュベット104を加温部24に移送して、キュベット104内の血漿を所定温度(例えば37℃)に加温する。その後、測定部20は、キュベット104に凝固時間測定用試薬、線溶系の活性化剤及びカルシウム溶液を添加して、測定試料を調製する(ステップS11)。
図16を参照して、凝固波形の微分に関するパラメータを1つ用いる場合の処理のフローを説明する。ここでは、測定試料からの光学的情報から、凝固波形の微分に関するパラメータの値として傾きIの値を取得し、取得した値と、第2の正常範囲とを比較して血液検体の線溶能に関する情報を取得する場合を例として説明する。しかし、本実施形態は、この例のみに限定されるものではない。この例では、傾きIに代えて、他のパラメータの値を取得して判定を行ってもよい。
(1)試薬及び測定装置
凝固時間測定用試薬として、APTT測定試薬のAPTT-SLA(シスメックス株式会社)を用いた。カルシウムイオンを含む水溶液として、20 mM塩化カルシウム液(シスメックス株式会社)を用いた。本実施例では、この20 mM塩化カルシウム液に、線溶系の活性化剤として組織型プラスミノゲンアクチベータ(製品名「アクチバシン」、協和発酵キリン株式会社)を終濃度0.625μg/mL(10.09 nM)となるように添加した。測定試料の凝固波形データは、全自動血液凝固測定装置(製品名「CS-2000i」、シスメックス株式会社)を用いて取得した。
正常血漿(自家調製)とα2AP欠乏血漿(Affinity Biological社)とを、体積比で表して10:0、3:7、1:9及び0:10の比率で混合して、被検血漿を得た。被検血漿中の正常血漿の比率に応じて、調製した被検血漿をそれぞれ100%α2AP、30%α2AP、10%α2AP、及び0%α2APと呼ぶ。
各被検血漿(50μL)を反応キュベットに分注し、37℃で1分間加温した。ここに、予め37℃で加温したAPTT試薬(50μL)を添加して混合し、37℃で3分間反応させた。反応後、混合物にt-PA含有20 mM塩化カルシウム液(50μL)を添加して混合し、測定試料(t-PA終濃度0.21μg/mL)を得た。測定試料の透過度を、上記の塩化カルシウム液を添加した時点から500秒間連続的に測定した。
透過度の経時的変化をプロットして凝固波形を得た。また、凝固波形のデータを1次微分して、速度の波形データを得た。これらのうち、100%α2AP及び30%α2APの凝固波形及び速度の波形をそれぞれ図3A及びBに示す。図3Bでは、縦軸(速度)が負の部分を拡大して示している。各波形データより、表1に示すパラメータを取得した。表1中、|max 1|の値とともに示されている時間は、測定の開始から線溶速度が最大となるまでの時間である。
(1)試薬、測定装置及び測定
凝固時間測定用試薬、線溶系の活性化剤及び測定装置は、実施例1と同じ試薬及び装置を用いた。また、血液検体として後述の被検血漿を用いたこと以外は、実施例1と同様にして、測定試料を調製して凝固波形データを測定した。
正常血漿(自家調製)とPAI-1欠乏血漿(Affinity Biological社)とを、体積比で表して10:0、9:1、7:3、3:7、1:9及び0:10の比率で混合して、被検血漿を得た。被検血漿中の正常血漿の比率に応じて、調製した被検血漿をそれぞれ100%PAI-1、90%PAI-1、70%PAI-1、30%PAI-1、10%PAI-1及び0%PAI-1と呼ぶ。なお、100%PAI-1及び0%PAI-1は2つずつ調製した。
透過度の経時的変化をプロットして凝固波形を得た。また、凝固波形のデータを1次微分して、速度の波形データを得た。これらのうち、100%PAI-1及び30%PAI-1の凝固波形及び速度の波形をそれぞれ図4A及びBに示す。図4Bでは、縦軸(速度)が負の部分を拡大して示している。各波形データより、表2に示すパラメータを取得した。表2中、|max 1|の値とともに示されている時間は、測定の開始から線溶速度が最大となるまでの時間である。
(1)試薬、測定装置及び測定
凝固時間測定用試薬、線溶系の活性化剤及び測定装置は、実施例1と同じ試薬及び装置を用いた。また、血液検体として後述の被検血漿を用いたこと以外は、実施例1と同様にして、測定試料を調製して凝固波形データを測定した。
正常血漿(自家調製)とPg欠乏血漿(Affinity Biological社)とを、体積比で表して10:0、3:7、1:9及び0:10の比率で混合して、被検血漿を得た。被検血漿中の正常血漿の比率に応じて、調製した被検血漿をそれぞれ100%Pg、30%Pg、10%Pg及び0%Pgと呼ぶ。
透過度の経時的変化をプロットして凝固波形を得た。また、凝固波形のデータを1次微分して、速度の波形データを得た。これらのうち、100%Pg、30%Pg及び10%Pgの凝固波形を図5及びBに示す。また、100%Pg、30%Pg及び10%Pgの速度の波形を図5C及びDに示す。図5C及びDでは、縦軸(速度)が負の部分を拡大して示している。各波形データより、表3に示すパラメータを取得した。表3中、|max 1|の値とともに示されている時間は、測定の開始から線溶速度が最大となるまでの時間である。また、表3中、「-」はパラメータを取得できなかったことを示す。
11、12 試薬テーブル(試薬収容部)
20 測定部
22g、22i 光検出器(受光部)
27 ランプユニット(光源)
30 検体搬送部
40 制御装置(制御部)
41 表示部
42 入力部
43 コンピュータ本体
50 測定装置(測定試料調製部及び情報取得部)
111 第1容器
112 第2容器
113 第3容器
Claims (20)
- 血液検体と、線溶系の活性化剤と、活性化部分トロンボプラスチン時間測定用試薬と、カルシウムイオンとを含む測定試料を調製する工程と、
前記測定試料に光を照射して得られる光学的情報に基づいて 凝固波形を取得する工程と、
取得した凝固波形を微分して得られる波形に基づいて、凝固波形の微分に関するパラメータの値を少なくとも1つ取得する工程と、
取得した前記パラメータの値に基づいて、前記血液検体の線溶能に関する情報を取得する工程と
を含む、血液検体の分析方法。 - 光を照射して光学的情報を取得する測定時間が500秒以下である 請求項1に記載の血液検体の分析方法。
- 凝固波形の微分に関するパラメータが、以下からなる群より選択される少なくとも1つである請求項1又は2に記載の血液検体の分析方法:
- 最大線溶速度(|max 1|)、
- 傾きI、
- 傾きII、
- FL時間、
- 凝固波形を微分して得られる波形において凝固の終点と線溶の終点との間で波形の曲線と時間軸とで囲まれた領域の面積、及び
- 凝固波形を微分して得られる波形において測定開始時から線溶速度が最大となるまでの時間。 - 凝固波形の微分に関するパラメータが、以下からなる群より選択される少なくとも1つである請求項1又は2に記載の血液検体の分析方法:
- 最大線溶速度、
- 凝固波形を微分して得られる波形において、線溶開始後の速度が最大値となる時点と線溶の終点との間で前記波形の曲線上の所定の2点を結んだ直線であって、前記波形の曲線に対して相関係数が0.95以上となる直線の傾き、
- 線溶の開始点から終点までの時間、
- 凝固波形を微分して得られる波形の曲線と時間軸とで囲まれた領域に関する値、及び
- 凝固波形を微分して得られる波形において所定の時点から線溶開始後の速度が最大値となる時点までの時間。 - 光学的情報が、連続的又は断続的に測定された散乱光量、透過度又は吸光度であり、凝固波形が、散乱光量、透過度又は吸光度の経時的変化を表す波形である請求項1~4のいずれか1項に記載の血液検体の分析方法。
- 取得した凝固波形の微分に関するパラメータの値と、各パラメータに対応する正常範囲とを比較し、
取得した凝固波形の微分に関するパラメータの値の少なくとも1つが、そのパラメータに対応する正常範囲から外れるとき、血液検体の線溶能に関する情報として、血液検体の線溶系に異常があるという情報を取得する
請求項1~5のいずれか1項に記載の血液検体の分析方法。 - 血液検体における線溶系に異常があるとの情報を得た場合に、その異常の原因が、α2-アンチプラスミン(α2AP)の欠乏、プラスミノゲンアクチベータインヒビター-1(PAI-1)の欠乏、及びプラスミノゲンの欠乏のいずれであるかについての情報をさらに取得する請求項6に記載の血液検体の分析方法。
- 凝固波形の微分に関するパラメータとして|max 1|の値を取得している場合は、|max 1|の値と第1の正常範囲とを比較し、
|max 1|の値が第1の正常範囲を上回るとき、線溶系の異常の原因がα2APの欠乏であるという情報を取得し、|max 1|の値が第1の正常範囲を下回るとき、血液検体の線溶系の異常の原因がプラスミノゲンの欠乏であるという情報を取得する
請求項7に記載の血液検体の分析方法。 - 凝固波形の微分に関するパラメータとして傾きIの値を取得している場合は、傾きIの値と第2の正常範囲とを比較し、
傾きIが第2の正常範囲を上回るとき、線溶系の異常の原因がα2APの欠乏であるという情報を取得し、傾きIの値が第2の正常範囲を下回るとき、線溶系の異常の原因がPAI-1の欠乏であるという情報を取得する
請求項7に記載の血液検体の分析方法。 - 凝固波形の微分に関するパラメータとして傾きIIの値を取得している場合は、傾きIIの値と第3の正常範囲とを比較し、
傾きIIの値が第3の正常範囲を上回るとき、線溶系の異常の原因がα2APの欠乏であるという情報を取得し、傾きIIの値が第3の正常範囲を下回るとき、線溶系の異常の原因がPAI-1又はプラスミノゲンの欠乏であるという情報を取得する
請求項7に記載の血液検体の分析方法。 - 凝固波形の微分に関するパラメータとしてFL時間の値を取得している場合は、FL時間の値と第4の正常範囲とを比較し、
FL時間の値が第4の正常範囲を上回るとき、線溶系の異常の原因がPAI-1の欠乏であるという情報を取得し、FL時間の値が第4の正常範囲を下回るとき、線溶系の異常の原因がα2APの欠乏であるという情報を取得する
請求項7に記載の血液検体の分析方法。 - 凝固波形の微分に関するパラメータとして、凝固波形を微分して得られる波形において凝固の終点と線溶の終点との間で波形の曲線と時間軸とで囲まれた領域の面積の値を取得している場合は、前記面積の値と第5の正常範囲とを比較し、
前記面積の値が第5の正常範囲を上回るとき、血液検体の線溶系の原因がα2-AP又はPAI-1の欠乏であるという情報を取得する
請求項7に記載の血液検体の分析方法。 - 凝固波形の微分に関するパラメータとして、凝固波形を微分して得られる波形において測定開始時から線溶速度が最大となるまでの時間の値を取得している場合は、前記時間の値と第6の正常範囲とを比較し、
前記時間の値が第6の正常範囲を上回るとき、線溶系の異常の原因がPAI-1又はプラスミノゲンの欠乏であるという情報を取得する
請求項7に記載の血液検体の分析方法。 - 凝固波形の微分に関するパラメータとして|max 1|及び傾きIの値を取得し、
傾きIの値と第2の正常範囲とを比較し、傾きIの値が第2の正常範囲を上回るとき、血液検体がα2AP欠乏の疑いのある検体であるという情報を取得し、傾きIの値が第2の正常範囲を下回るとき、|max 1|と第1の正常範囲とを比較し、
|max 1|の値が第1の正常範囲を下回るとき、血液検体がプラスミノゲン欠乏の疑いのある検体であるという情報を取得し、|max 1|の値が第1の正常範囲内か又はこれを上回るとき、血液検体がPAI-1欠乏の疑いのある検体であるという情報を取得する
請求項1~7のいずれか1項に記載の血液検体の分析方法。 - 測定試料が、
血液検体と、活性化部分トロンボプラスチン時間測定用試薬とを混合する工程と、
得られた混合物と、線溶系の活性化剤及びカルシウムイオンを含む水溶液とを混合する工程と
により調製される請求項1~14のいずれか1項に記載の血液検体の分析方法。 - 線溶系の活性化剤と、活性化部分トロンボプラスチン時間測定用試薬とを含む、請求項1~15のいずれか1項に記載の血液検体の分析方法に用いられる血液検体分析用試薬。
- 第1試薬と、第2試薬とを含む血液検体分析用試薬キットであって、
前記第1試薬が、活性化部分トロンボプラスチン時間測定用試薬を含み、且つ前記第2試薬が、線溶系の活性化剤及びカルシウムイオンを含むか、又は
前記第1試薬が、活性化部分トロンボプラスチン時間測定用試薬及び線溶系の活性化剤を含み、且つ前記第2試薬が、カルシウムイオンを含む、
請求項1~15のいずれか1項に記載の血液検体の分析方法に用いられる血液検体分析用試薬キット。 - 第1試薬と、第2試薬と、第3試薬とを含む血液検体分析用試薬キットであって、
前記第1試薬が、活性化部分トロンボプラスチン時間測定用試薬を含み、前記第2試薬が、線溶系の活性化剤を含み、前記第3試薬が、カルシウムイオンを含む、
請求項1~15のいずれか1項に記載の血液検体の分析方法に用いられる血液検体分析用試薬キット。 - 血液検体と、線溶系の活性化剤と、活性化部分トロンボプラスチン時間測定用試薬と、カルシウムイオンとを含む測定試料を調製する測定試料調製部と、
調製された測定試料に光を照射して得られる光学的情報に基づいて凝固波形を取得する情報取得部と、
制御部と
を備え、
前記制御部が、
血液検体と、線溶系の活性化剤と、活性化部分トロンボプラスチン時間測定用試薬と、カルシウムイオンとから測定試料を調製するように前記測定試料調製部を制御し、
前記凝固波形を微分して得られる波形に基づいて、凝固波形の微分に関するパラメータの値を少なくとも1つ取得し、取得した前記パラメータの値に基づいて、前記血液検体の線溶能に関する情報を出力する、
血液検体分析装置。 - 光を照射して光学的情報を取得する測定時間が500秒以下である請求項19に記載の装置。
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