JP7328251B2 - 分析方法、分析装置及び分析プログラム - Google Patents
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Description
・前記各血漿を加温処理なしに測定して即時反応を検査する即時型試験
・前記各血漿を37℃で2時間加温処理(インキュベーション)後に測定して遅延反応を検査する遅延型試験
・凝固因子インヒビター(以下、インヒビター):即時反応では、「下に凸」、「直線」、又は「上に凸」と様々になる。遅延反応では「直線」又は明確な「上に凸」になる。
・ループスアンチコアグラント(以下、LA):即時反応及び遅延反応とも、「上に凸」又は「直線」になる。
・血友病などの凝固因子欠乏(以下、因子欠乏):即時反応及び遅延反応とも、「下に凸」になる。
〔1〕血液検体の凝固特性の分析方法であって、
(1)血液試料と試薬とを含む混合液の、反応時間に対する凝固反応量を示す凝固反応曲線のデータを取得することと、
(2)前記凝固反応曲線に関する微分によって得られる微分曲線のデータを算出することと、
(3)前記微分曲線の重心点に関係する情報を算出することと、
(4)前記重心点に関係する情報を用いて前記血液試料の凝固特性を評価することと、
を含む、方法。
〔2〕前記微分曲線が、前記凝固反応曲線に関する1次微分曲線及び該凝固反応曲線に関する2次微分曲線からなる群より選択される少なくとも1つである、〔1〕記載の方法。
〔3〕前記微分曲線の重心点が、重心時間vT及び重心高さvHで規定される座標(vT, vH)で表される前記1次微分曲線の重心点であり、該vT及び該vHは、該1次微分曲線をF(t)(tは時間)、F(t)が所定値xである時間をt1、t2(t1<t2)とするとき、下記式で表される、
〔2〕記載の分析方法。
〔4〕前記重心点に関係する情報が、前記vT、前記vH、ピーク幅vB、重心ピーク幅vW、B扁平率vAB、B時間率vTB、W扁平率vAW、W時間率vTW、平均時間vTa、平均高さvHa、vTm、vABa及びvAWaからなる群より選択される1つ以上のパラメータを含み、
該ピーク幅vBが、前記t1からt2までのF(t)≧xとなる時間長であり、
該重心ピーク幅vWが、前記t1からt2までのF(t)≧vHとなる時間長であり、
該vABが、該vHと該vBとの比を表し、
該vTBが、該vTと該vBとの比を表し、
該vAWが、該vHと該vWとの比を表し、
該vTWが、該vTと該vWとの比を表し、
該vTa、該vHa、及び該vTmは、F(t)、t1及びt2が前記と同じ定義であり、F(t1)からF(t2)までのデータ点数をnとするとき、それぞれ下記式で表され、
該vABaが、該vHaと該vBとの比を表し、
該vAWaが、該vHaと該vWとの比を表す、
〔3〕記載の分析方法。
〔5〕前記微分曲線の重心点が、重心時間pT及び重心高さpHで規定される座標(pT, pH)で表される前記2次微分曲線のプラスピークの重心点であり、該pT及び該pHは、該2次微分曲線をF'(t)(tは時間)、F'(t)が所定値xである時間をt1、t2(t1<t2)とするとき、下記式で表される、
〔2〕記載の分析方法。
〔6〕前記重心点に関係する情報が、前記pT、前記pH、ピーク幅pB、重心ピーク幅pW、B扁平率pAB、B時間率pTB、W扁平率pAW、及びW時間率pTWからなる群より選択される1つ以上のパラメータを含み、
該ピーク幅pBが、前記t1からt2までのF'(t)≧xとなる時間長であり、
該重心ピーク幅pWが、前記t1からt2までのF'(t)≧pHとなる時間長であり、
該pABが、該pHと該pBとの比を表し、
該pTBが、該pTと該pBとの比を表し、
該pAWが、該pHと該pWとの比を表し、
該pTWが、該pTと該pWとの比を表す、
〔5〕記載の分析方法。
〔7〕前記微分曲線の重心点が、重心時間mT及び重心高さmHで規定される座標(mT, mH)で表される前記2次微分曲線のマイナスピークの重心点であり、該mT及び該mHは、該2次微分曲線をF'(t)(tは時間)、F'(t)が所定値xである時間をt1、t2(t1<t2)とするとき、下記式で表される、
〔2〕記載の分析方法。
〔8〕前記重心点に関係する情報が、前記mT、前記mH、ピーク幅mB、重心ピーク幅mW、B扁平率mAB、B時間率mTB、W扁平率mAW、及びW時間率mTWからなる群より選択される1つ以上のパラメータを含み、
該ピーク幅mBが、前記t1からt2までのF'(t)≦xとなる時間長であり、
該重心ピーク幅mWが、前記t1からt2までのF'(t)≦mHとなる時間長であり、
該mABが、該mHと該mBとの比を表し、
該mTBが、該mTと該mBとの比を表し、
該mAWが、該mHと該mWとの比を表し、
該mTWが、該mTと該mWとの比を表す、
〔7〕記載の分析方法。
〔9〕前記所定値xが、前記1次微分曲線F(t)の最大値の0.5~99%である値である、〔3〕~〔8〕のいずれか1項記載の分析方法。
〔10〕前記凝固特性が凝固因子濃度であり、該凝固因子が、凝固第V因子、凝固第VIII因子、凝固第IX因子、凝固第X因子、凝固第XI因子、及び凝固第XII因子からなる群より選択される少なくとも1種である、〔4〕、〔6〕又は〔8〕記載の分析方法。
〔11〕前記(4)が、分析対象成分の濃度と前記扁平率との関係と、得られた前記扁平率とに基づいて、分析対象成分を定性すること及び分析対象成分の濃度を定量することを含む、〔4〕、〔6〕又は〔8〕記載の分析方法。
〔12〕前記(4)が、前記重心時間と前記ピーク幅との比(時間率)を用いた解析を含む、〔4〕、〔6〕又は〔8〕記載の分析方法。
〔13〕前記(4)が、前記時間率に基づいて、凝固時間延長の要因が凝固第VIII因子であるか否かを判定することを含む、〔12〕記載の分析方法。
〔14〕前記(4)が、分析対象成分の濃度と前記時間率との関係と、得られた前記時間率とに基づいて、分析対象成分を定性すること及び分析対象成分の濃度を定量することを含む、〔12〕又は〔13〕記載の分析方法。
〔15〕前記凝固反応曲線のデータは、活性化部分トロンボプラスチン時間の測定によって得られたデータである、〔1〕~〔14〕のいずれか1項記載の分析方法。
〔16〕前記(2)が、取得した前記凝固反応曲線のデータの最大値に基づいて補正処理を行って補正処理済み凝固反応曲線のデータを算出することを更に含み、かつ
該(2)において、前記微分曲線のデータの算出には該補正処理済み凝固反応曲線のデータを用いる、
〔1〕~〔15〕のいずれか1項記載の分析方法。
〔17〕前記(1)が、
被検血漿と正常血漿とを混合した混合血漿を調製することと、
該混合血漿の加温処理なしでの凝固時間測定を行うことと、
該混合血漿の加温処理後の凝固時間測定を行うことと、
を含み、
前記(3)が、
該混合血漿の加温処理なしでの凝固時間測定データに基づいて凝固反応状態と関係する第1のパラメータを算出することと、
該混合血漿の加温処理後の凝固時間測定データに基づいて凝固反応状態と関係する第2のパラメータを算出することと、
を含み、
前記(4)が、
該第1のパラメータと該第2のパラメータとの比又は差に基づいて、凝固時間の延長の要因を鑑別することと
を含む、
〔1〕~〔16〕のいずれか1項記載の分析方法。
〔18〕前記凝固時間測定は、プロトロンビン時間測定、活性化部分トロンボプラスチン時間測定、希釈プロトロンビン時間測定、希釈部分トロンボプラスチン時間測定、カオリン凝固時間測定、及び希釈ラッセル蛇毒時間測定のうち、少なくとも何れか1つである、〔17〕記載の分析方法。
〔19〕前記鑑別は、凝固時間の延長の要因が凝固因子インヒビターの影響であるかループスアンチコアグラントの影響であるかを判定することを含む、〔17〕又は〔18〕記載の分析方法。
〔20〕前記混合血漿の加温時間は2分以上30分以下である、〔17〕~〔19〕のいずれか1項記載の分析方法。
〔21〕前記第1のパラメータ及び前記第2のパラメータが、前記1次微分曲線の最大値、重心高さvH、重心時間vT、ピーク幅vB、重心ピーク幅vW、B扁平率vAB、B時間率vTB、W扁平率vAW、W時間率vTW、平均時間vTa、平均高さvHa、vTm、ABa及びvAWaからなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項17~20のいずれか1項記載の分析方法。
〔17〕~〔20〕のいずれか1項記載の分析方法。
〔22〕前記鑑別は、前記第1のパラメータと前記第2のパラメータとの比が1を含む所定の範囲内に収まらない場合に、凝固時間の延長の要因が凝固因子インヒビターの影響にあると判定することを含む、〔17〕~〔21〕のいずれか1項記載の分析方法。
〔23〕前記鑑別は、前記第1のパラメータと前記第2のパラメータとの比が1を含む所定の範囲内に収まる場合に、凝固時間の延長の要因はループスアンチコアグラントの影響にあると判定することを含む、〔17〕~〔21〕のいずれか1項記載の分析方法。
〔24〕前記鑑別は、前記第1のパラメータと前記第2のパラメータとの差が0を含む所定の範囲内に収まらない場合に、凝固時間の延長の要因が凝固因子インヒビターの影響にあると判定することを含む、〔17〕~〔21〕のいずれか1項記載の分析方法。
〔25〕前記鑑別は、前記第1のパラメータと前記第2のパラメータとの差が0を含む所定の範囲内に収まる場合に、凝固時間の延長の要因はループスアンチコアグラントの影響にあると判定することを含む、〔17〕~〔21〕のいずれか1項記載の分析方法。
〔26〕前記被検血漿と前記正常血漿との混合比は1対1である、〔17〕~〔25〕のいずれか1項記載の分析方法。
〔27〕前記混合血漿の加温処理温度は35℃以上39℃以下である、〔17〕~〔26〕のいずれか1項記載の分析方法。
〔28〕〔1〕~〔27〕のいずれか1項記載の分析方法を実行するための分析装置。
1.1.分析方法の概要
本実施形態に係る分析方法の概要を図1に示すフローチャートを参照して説明する。初めに、検体に関して、検査に用いられる試料が調製される(ステップS101)。調製された試料を対象として、凝固時間の測定が実行される(ステップS102)。凝固時間の測定の例として、APTT、PTなどの測定が挙げられる。凝固時間の測定で得られたデータに対する所定の解析が行われる(ステップS103)。解析結果に基づいて、検体について血液凝固機能に関する評価が行われる(ステップS104)。
ステップS101として行われる試料の調製と、ステップS102として行われる凝固時間の測定について説明する。ここでは、凝固時間の測定として、特にAPTTの測定を例に挙げて説明する。
1.3.1.データ解析の概略
ステップS103として行われるデータ解析について説明する。図2は、データ解析の概略を示すフローチャートである。
P(t)=[(D(t)-Dmin)/Drange]×100 (1)
ステップS204で行われる凝固反応曲線(0次曲線)の微分曲線の算出の一例について説明する。凝固反応曲線A(n)から1次曲線B(n)を得るための微分処理としては、下記式(2)を用いた差分法が用いられ得る。
B(n)=A(n)-A(n-1) (2)
本実施形態では、上記の0次曲線、1次曲線、及び2次曲線に基づいて、種々の評価パラメータが算出される。それらパラメータについて説明する。
本実施形態の評価パラメータの1つである凝固時間について、図9に示すベースライン調整後の凝固反応曲線を参照して説明する。ベースライン調整後の凝固反応曲線における散乱光量の変化量が所定条件を満たした時点を凝固終了判定点Teとする。例えば、単位時間当たりの散乱光量の変化量が所定値以下となった時点を凝固終了判定点Teとする。この凝固終了判定点Teの散乱光量を100%としたときに、散乱光量がc%に相当する反応経過時間を、凝固時間Tcとする。例えば、散乱光量が50%に相当する反応経過時間を、凝固時間T50とする。このように凝固時間Tcを定義することで、APTT測定中に、ベースライン調整後の凝固反応曲線が所定条件を満たした凝固終了判定点Te(=T100)が検出されたときに、直ちに凝固時間Tcが決定され得る。なお、凝固時間Tcの決定方法については本方法に限らない。他の方法により凝固時間が定義されてもよい。例えば、凝固速度が最大になる時間を凝固時間としてもよいし、図6に示したような補正後の散乱光量が50%となる反応経過時間T50を凝固時間Tcとしてもよい。
演算対象域値について、図10Aを参照して説明する。図10Aは、補正1次曲線の一例を示す。補正1次微分(凝固進行率)の最大値Vmaxも評価パラメータになり得る。ここでは、補正1次曲線を例に挙げたが、未補正1次曲線でも同様である。凝固速度の最大値も評価パラメータになり得る。
1次曲線における重心点について、図10Aを参照して説明する。図10Aでは、補正1次曲線がF(t)で示される。このときに、F(t)について、演算対象域値Sがx%以上の値を演算対象データとした「重み付き平均値」に相当する位置を重心点(vTx, vHx)とする。
反応時間が重心時間vTより短い領域において1次微分値が演算対象域値S以上となる最少の反応時間から、反応時間が重心時間vTより長い領域において1次微分値が演算対象域値S以上となる最大の反応時間までの時間のうち、F(t)≧Sとなる時間長(F(t)≧Sとなるデータ点数から1を引いたものに測光時間間隔を乗じて得られた値)を、1次曲線のピーク幅vBとする。図10Aに示す例では、時刻vTsから時刻vTeまでがピーク幅vBとなる。同様に、2次曲線のプラスピークにおける2次微分値が演算対象域値S以上となる反応時間の最小値及び最大値はそれぞれpTs、pTeであり、pTsからpTeまでの時間のうち、F’(t)≧Sとなる時間長(F’(t)≧Sとなるデータ点数から1を引いたものに測光時間間隔を乗じて得られた値)を2次曲線のプラスピークのピーク幅pBとする。同様に、2次曲線のマイナスピークにおける2次微分値が演算対象域値S以下となる反応時間の最小値及び最大値はそれぞれmTs、mTeであり、mTsからmTeまでの時間のうち、F’(t)≦Sとなる時間長(F’(t)≦Sとなるデータ点数から1を引いたものに測光時間間隔を乗じて得られた値)を2次曲線のマイナスピークのピーク幅mBとする。
vAB=vH/vB (8a)
vAW=vH/vW (8b)
vABa=vHa/vB (8c)
vAWa=vHa/vW (8d)
vTB=vT/vB (9a)
vTW=vT/vW (9b)
本発明で用いられる重心点に関係するパラメータのさらなる例としては、1次曲線又は2次曲線の演算対象域における曲線下面積(AUC)が挙げられる。2次曲線はプラス側ピークとマイナス側ピークを有するため、2次曲線の最大ピーク高さを100%とした演算対象域における曲線下面積(AUC)は、プラス側ピークについての演算対象域におけるAUC(pAUC)とマイナス側ピークの演算対象域におけるAUC(mAUC)があり得る。本明細書においては、異なる演算対象域に由来するAUCを識別するため、それが由来する演算対象域値Sに従って、AUCxと称することがある。例えば、Sが5%である演算対象域のvAUC、pAUC、及びmAUCは、それぞれvAUC5%、pAUC5%、及びmAUC5%である。さらに、上述の重心点に関係するパラメータ以外のさらなるパラメータが、本発明で用いられるパラメータに含まれ得る。該パラメータの例としては、上述の凝固時間Tc、最大1次微分値Vmax、最大2次微分値Amax、最小2次微分値Amin、及びそれらに到達する時間を表すVmaxT、AmaxT、AminTなどが挙げられる。これらのパラメータも、評価パラメータとして使用され得る。
ステップS104で行われる評価の一例について説明する。
・第VIII因子の濃度に対して、T50、vH、vT、vTe、vTr、vTa、vHa、vTm、vB、vW、vAB、vTB、vAW、pH、pAB、pAW、pAUC、VmaxT、Amax、AmaxT、mAUC、又はそれらの2種以上の組み合わせ。このときの演算対象域Sは、Vmaxが100%のとき、好ましくは0.5~99%、より好ましくは1~95%、さらに好ましくは5~80%、さらに好ましくは30~80%、さらに好ましくは30~70%又は50~80%である。
・第IX因子の濃度に対して、T50、vT、vTs、vTa、vTm、pT、又はそれらの2種以上の組み合わせ。このときの演算対象域Sは、Vmaxが100%のとき、0.5~99%、より好ましくは10~95%、さらに好ましくは10~80%である。
1次曲線のピーク形状は、正常検体では単峰性になることが多いが、試薬の種類や検体に含まれる凝固機能関与成分の影響の差異などによって二峰性になったり、ショルダー状の曲線になったりする場合がある。例えば、特許文献1乃至3に開示されている技術のように、凝固速度の最大値を評価パラメータとして用いる場合に、実際は凝固速度曲線が単峰性の形状とならないような場合であっても強力なスムージング処理によって単峰性となる凝固速度曲線を得て、凝固速度の最大値を特定することがある。しかしながら、このようなスムージング処理によって、測定データに含まれている有用な情報が失われているおそれがある。血液凝固反応では様々な因子が複雑に作用している。種々の形状の1次曲線及び2次曲線は、そのような様々な因子に関する情報を含んでいる可能性がある。本実施形態に係る分析方法は、重心点に関係する評価パラメータを用いることで、必要な情報を失う程の過度のスムージング処理などを行う必要がない。したがって、本実施形態に係る分析方法によれば、様々な因子の状態を詳細に反映した分析結果を得ることができる。
本発明のさらなる一態様は、
被検血漿と正常血漿とを混合した混合血漿を調製することと、
前記混合血漿の加温処理なしでの凝固時間測定を行うことと、
前記混合血漿の加温処理後の凝固時間測定を行うことと、
前記混合血漿の加温処理なしでの凝固時間測定データに基づいて凝固反応状態と関係する第1のパラメータを算出することと、
前記混合血漿の加温処理後の凝固時間測定データに基づいて凝固反応状態と関係する第2のパラメータを算出することと、
前記第1のパラメータと前記第2のパラメータとの比又は差に基づいて、凝固時間の延長の要因を鑑別することと、
を含む、血液検体の凝固特性の分析方法に関する。
本実施形態に係る分析方法の概要を図1に示すフローチャートを参照して説明する。
ステップS101として行われる試料の調製と、ステップS102として行われるAPTT測定について説明する。検査対象となる検体は、上記1.2.で述べたとおりである。試料の調製では、被検血漿と、別途に準備した正常血漿とが所定容量比率で混合される。被検血漿と正常血漿との混合比は、合計を10容量とした容量比で、被検血漿:正常血漿=1:9~9:1の範囲であればよく、好ましくは4:6~6:4の範囲、より好ましくは5:5である。例えば1:1、1:4、4:1である。
上記1.3.で述べた手順に従って、分析対象である加温処理なし及び加温処理後の混合血漿のについてのデータが取得される。上記1.3.1.及び1.3.2.で述べた手順に従って、加温処理なし及び加温処理後のそれぞれの混合血漿についての凝固反応曲線に対して、平滑化処理、ゼロ点調整を行うことができ、又は補正処理済み凝固反応曲線を得ることができ、さらに得られた補正処理済み凝固反応曲線及び補正処理なし凝固反応曲線(0次曲線)から、1次曲線、又は2次曲線を取得することができる。得られた曲線から、種々の評価パラメータが算出される。取得される評価パラメータの詳細は、上記1.3.3.で述べたとおりである。
ステップS104で行われる評価の一例について説明する。本実施形態では、例えばLAといった抗リン脂質抗体が延長要因の場合、加温処理有無によるAPTTの変化はあまり認められないのに対して、インヒビターが要因の場合、加温処理後にAPTTが延長することが高感度に検出される。
上述のデータ解析及び評価は、コンピュータを用いて自動的に行われ得る。また、試料の調製及び凝固時間の測定も含めて、上述の一連の分析は、自動分析装置によって、自動的に行われ得る。このような分析を行う自動分析装置について、説明する。
図13は、本実施形態に係る自動分析装置1の構成例の概略を示すブロック図である。自動分析装置1は、制御ユニット10と、測定ユニット30と、タッチスクリーン90とを備える。
3.2.1.動作の概略
本実施形態に係る自動分析装置1の動作について説明する。図14は、制御ユニット10の動作の概略を示す図である。
図15は、測定ユニット30が行う測定に関する動作の概略を示すフローチャートである。
ステップS305において行われる分析処理の一例について、図16に示すフローチャートを参照して説明する。ここに示す分析処理は、分析対象についての、上述した例えばAPTTといった凝固時間の測定データを解析して、種々の評価パラメータを算出し、得られた評価パラメータに基づいて、血液凝固の異常の有無など血液凝固に関する特性を解析する処理である。ここで、分析対象は、上記1.2.で述べたような被検血漿であってもよく、又は上記2.2.で述べたような混合血漿(加温血漿及び非加温血漿)であってもよい。
4.1.方法
4.1.1.血液検体の凝固反応の測定方法
血液凝固因子に起因して異常のある被験者に由来する血液検体と正常な血液検体(正常血漿)を特定の割合で混合した複数の混合試料について、本実施形態に係る解析を行った。すなわち、複数の混合試料の各々と、凝固時間測定試薬とを混和した測定対象試料を用意した。測定対象試料の凝固反応データとして、散乱光量の測光データを取得した。取得した測光データについて本実施形態に係る解析を行った。
上述のようにして取得した凝固反応の経時的な測光データを、凝固反応曲線とした。この凝固反応曲線に関して、解析を行った。まず、凝固反応曲線に対して、ベースライン調整を行った。すなわち、凝固反応曲線に対してノイズ除去を含む平滑化処理を行い、測定開始時点の散乱光量が0となるように調整した。続いて、凝固反応曲線(未補正0次曲線)の最大高さが100となるように補正し、補正処理済み凝固反応曲線(補正0次曲線)を得た。補正0次曲線を1次微分して、補正1次曲線を得た。補正1次曲線の算出には、上述の式(4)による区間内平均傾きを用いた。
4.2.1. 0次曲線及び1次曲線
図17Aに、得られた凝固反応曲線(未補正0次曲線)の例を示す。実線は、正常血漿の未補正0次曲線を示し、破線は、第VIII因子濃度0.1%以下の未補正0次曲線を示し、一点鎖線は、第IX因子濃度0.1%以下の未補正0次曲線を示す。図17Bは、図17Aに示した各検体の未補正0次曲線について、それぞれ散乱光量の最大値が100となるように補正した、補正0次曲線を示す。
図19Aは、第VIII因子濃度の対数に対する凝固時間の関係を示す。なお、濃度0.1%以下に関して対数変換をするときには、濃度0.1%として計算した。他の図においても同様である。この図において、三角印(△)は1次微分値が最大値となる時間(VmaxT)を示し、丸印(○)は重心時間vTを示す。重心時間vTを求めるにあたって、演算対象域値Sは10%に設定した。図19Bは、第IX因子濃度の対数に対する凝固時間の関係を示す。この図において、三角印(△)は1次微分値が最大値となる時間(VmaxT)を示し、丸印(○)は重心時間vTを示す。重心時間vTを求めるにあたって、演算対象域値Sは10%に設定した。
図21Aは、正常血漿の補正1次曲線を示す。図21Bは、第VIII因子欠乏血漿(Factor FIII Deficient Plasma)の補正1次曲線を示す。図21Cは、第IX因子欠乏血漿(Factor IX Deficient Plasma)の補正1次曲線を示す。各図において、黒丸は、下から順に、演算対象域値Sがそれぞれ10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%に設定されたときに得られる重心点を示す。
図24Aは、上記式(2)を用いて算出した、第IX因子欠乏血漿の補正1次曲線の例を示す。図24Bは、上記式(4)を用いて算出した、第IX因子欠乏血漿の補正1次曲線の例を示す。図24Aと図24Bとを比較して明らかなように、図24Bの上記式(4)に基づく方が、1次微分値がより詳細に把握され得る。例えば図24Bでは時間45秒近辺でのサイドピークの情報が詳細に把握され得る。このように区間内平均傾きによる補正1次曲線を用いることで、上述の解析によってより詳細な情報を得ることができることが明らかになった。
5.1.方法
5.1.1.血液検体の凝固反応の測定方法
被検血漿として、第VIII因子欠乏血漿と正常血漿との混和物を用いた。第VIII因子欠乏血漿には、Factor VIII Deficient Plasma(George King Bio-Medical, Inc.製)を用いた。正常血漿には、VIII因子濃度及びIX因子濃度が100%と看做せる正常プール血漿を用いた。被検血漿として、第VIII因子欠乏血漿(George King Bio-Medical, Inc.製)と正常血漿とを混合し、第VIII因子濃度が50%、25%、10%、5%、2.5%、1%、0.75%、0.5%及び0.25%となるように調製した試料、及び第VIII因子欠乏血漿(第VIII因子濃度が0.1%以下)を用いた。
測光データを基にして補正1次曲線を得る手順は、第1の実施例と同じ手順とした。
5.2.1.補正処理の有効性について
ステップS203の補正処理の効果について検討を行った。第VIII因子濃度が異なる被検血漿に関してAPTT測定を行い、補正0次曲線から得られた補正1次曲線に基づいて、演算対象域値が80%の場合の扁平率vAB80%を算出した。なお、このときの扁平率vABは、値が1以上になるようにするため、定数100を掛けて演算している。また、未補正0次曲線から得られた未補正1次曲線に基づいて、演算対象域値が80%の場合の扁平率RvAB80%を算出した。図25Aは、第VIII因子濃度と補正1次曲線に基づくvAB80%との関係を示す。図25Bは、第VIII因子濃度と未補正1次曲線に基づくRvAB80%との関係を示す。いずれのグラフも横軸は、第VIII因子濃度の対数を示す。図25Bに示す未補正1次曲線より、図25Aに示す補正1次曲線の方が、わずかであるが回帰曲線によく一致した。
被検血漿として、第VIII因子濃度がそれぞれ、50%、25%、10%、5%、2.5%、1%、0.75%、0.5%、0.25%及び0%となる第VIII因子欠乏血漿(以下、それぞれFVIII(50%)、FVIII(25%)、FVIII(10%)、FVIII(5%)、FVIII(2.5%)、FVIII(1%)、FVIII(0.75%)、FVIII(0.5%)、FVIII(0.25%)、FVIII(0%)と表記する)を調製し、APTT測定を行って得られた補正1次曲線を図26に示す。図26に示されるように、補正1次曲線の形状は、以下のようになった。第VIII因子濃度の低下に従って、最大ピーク高さは低下していき、ピーク形状は扁平化していった。また、第VIII因子濃度の低下に従って、二峰性ピークが出現した。
各種の凝固因子欠乏血漿について時間率vTBの解析を行った。演算対象域値をx%に設定したときに得られる評価パラメータとして、重心点の重心時間vTをvTx%と表記し、ピーク幅vBをvBx%と表記し、時間率vTBをvTBx%と表記する。時間率vTBは、vTBx%=(vTx%/vBx%)×100である。
各種凝固因子欠乏血漿について扁平率vABの解析を行った。演算対象域値Sをx%に設定したときに得られる評価パラメータとして、重心点Wの重心高さvHをvHx%と表記し、ピーク幅vBをvBx%と表記し、扁平率vABをvABx%と表記する。扁平率vABは定数100を掛けた、vABx%=vHx%/vBx%である。
6.1.方法
6.1.1.血液検体の凝固反応の測定方法
被検血漿として、第2の実施例と同様に、凝固因子欠乏血漿と正常血漿との混合血漿を調製した。凝固因子欠乏血漿としては、第2の実施例で用いた第V因子欠乏血漿(V)、第VIII因子欠乏血漿(VIII)、第IX因子欠乏血漿(IX)、第X因子欠乏血漿(X)、第XI因子欠乏血漿(XI)及び第XII因子欠乏血漿(XII)を用いた。比較対照用として正常血漿(PNP)を用いた。凝固因子欠乏血漿のみを含む被検血漿(濃度0%)で凝固因子濃度の対数変換をするときには、濃度0.1%として計算した。第1の実施例と同じ手順で各被検血漿のAPTT測定を行った。
第1の実施例と同じ手順で、測光データから未補正0次曲線及び補正0次曲線を得た。得られた未補正0次曲線及び補正0次曲線から、第1の実施例と同様の手順で上述の式(4)による区間内平均傾きを求めることで、未補正1次曲線及び補正1次曲線をそれぞれ算出した。さらに得られた1次曲線に対して同じ計算を繰り返し、未補正2次曲線及び補正2次曲線をそれぞれ算出した。補正0次曲線、補正1次曲線、及び補正2次曲線からパラメータを算出した。
6.2.1.凝固因子に依存した曲線形状の変化
図41Aに、凝固因子欠乏(実施例においては因子濃度を0.1%として取り扱った。)を被検血漿として得られた未補正0次曲線及び未補正1次曲線の例を示す。また図41Bに、同じ被検血漿から得られた補正0次曲線及び補正1次曲線の例を示す。図42Aは、同じ被検血漿から得られた未補正2次曲線の例を示す。図42Aの右図は、図42A左図のy軸方向の縮尺を変えた図である。図42Bは、同じ被検血漿から得られた補正2次曲線の例を示す。図42Bの右図は、図42B左図のy軸方向の縮尺を変えた図である。図41~42から分かるとおり、欠乏する凝固因子の種類によって凝固時間、及び1次曲線及び2次曲線における最大ピークの高さ及び時間が異なっていた。
補正0次~2次曲線から算出したパラメータを表2に示す。演算対象域値xは、ピークの最大値(Vmax、Amax、Amin)を100%としたときの、0%~99%に設定した。なおAPTTとはT50(0次曲線が最大高さの50%に達するまでの時間)を表す。図43A乃至図43Vには、上図に各種凝固因子濃度の対数とパラメータ値の対数との関係を示す。この関係から検量線を作成した。該検量線を基にパラメータ値から演算濃度を算出した。中左図には、X軸が実測濃度、Y軸が演算濃度となるように各種凝固因子の相関関係をプロットした。中右図には、低濃度での相関関係が確認できるように両軸を対数表示でプロットした。中図の下に記載した式は、各凝固因子濃度に対する演算濃度の直線回帰式と相関係数である。
本実施例に示す本発明の実施形態は、被検血漿が凝固異常(APTT延長)を示す場合に、上述した0次曲線~2次曲線に関するパラメータを用いて、APTT延長要因を判定、又はAPTT延長要因が凝固因子インヒビター(抗凝固因子抗体)であった場合には該凝固因子インヒビターの種類の鑑別を実施する方法である。
7.1.1.被検血漿
本実施例で用いた被検血漿を以下に示す。正常血漿(NP)には、健常人より得られたクエン酸加血漿を用いた。LA血漿(LA)には、George King Biomedical, Inc.のPositive Lupus Anticoagulant Plasmaを用いた。第VIII因子欠乏血漿(HA)及び第IX因子欠乏血漿(HB)には、George King BiomedicalのFactor VIII Deficient、Factor IX Deficientを用いた。第VIII因子インヒビター血漿(InL、InM及びInH)には、George King Biomedical, Inc.のFactor VIII Deficient with Inhibitorを用いた。
群No. 検体種 検体数
1 正常血漿(NP) 23
2 LA血漿(LA) 6
3 血友病A(HA) 14
4 血友病B(HB) 12
5 第VIII因子インヒビター低力価血漿(InL)12
6 第VIII因子インヒビター中力価血漿(InM)35
7 第VIII因子インヒビター高力価血漿(InH) 8
なお、インヒビター力価の「低」、「中」、「高」とは、以下を意味する:
中:2~40(BU/mL)(BU/mL:ベセスダ単位)
低:中より低い力価
高:中より高い力価
各被検血漿と正常血漿(NPの混合物)とを1:1の容量比で混合して混合血漿を調製した。
APTT試薬には、コアグピアAPTT-N(積水メディカル株式会社製)を、塩化カルシウム液には、コアグピアAPTT-N 塩化カルシウム液(積水メディカル株式会社製)を用いた。APTT測定には、血液凝固自動分析装置CP3000(積水メディカル株式会社製)を用いた。装置のキュベット(反応容器)に混合血漿50μLを吐出し、以下の手順で通常(非加温)モード又は加温モードで処理した。:
(通常モード)37℃で45秒間の加温
(加温モード)37℃で600~720秒間の加温
その後、キュベットに約37℃に加温したAPTT試薬50μLを添加し、171秒経過後に25mM塩化カルシウム液50μL添加して、凝固反応を開始させた。凝固反応はキュベットを約37℃に維持した状態で行った。凝固反応の検出は、波長660nmのLEDを光源とする光を照射し、0.1秒間隔で90度側方散乱した散乱光量を測光した。測光時間は360秒間とした。同じ混合血漿について、非加温(通常モード)及び加温(加温モード)条件でのAPTT測定をそれぞれ行い、測光データを得た。
非加温血漿及び加温血漿のそれぞれについて得られた測光データに対し、第1の実施例と同様の手順で補正0次~2次曲線を得た。得られた曲線から、表1に示すパラメータを算出した。非加温血漿についてのパラメータをPa、加温血漿についての同じパラメータをPbとし、パラメータ比Pb/Paを求めた。
図44Aに、LA血漿(LA)の加温及び非加温での補正1次曲線を示す。LAでは、加温による曲線形状の変化はほとんどなかった。
・LAを含む混合血漿は、Pa及びPbともに延長し、Pb/Paは約1である。
・HAとHBを含む混合血漿は、Pa及びPbともに短縮し、Pb/Paは約1である。
・InLを含む混合血漿は、Pa及びPbともに短縮し、Pb/Paは約1である。
・InMを含む混合血漿は、Paで僅かに延長し、PbではPaよりさらに延長し、Pb/Paは1より大になる。
・InHを含む混合血漿は、Paは延長し、PbはPaと同程度かさらに延長し、Pb/Paは約1か又は1より大になる。
(1)PaとPbがともに延長し、かつPb/Paが約1であれば、被検血漿はLA又はInHである。
(2)PaとPbがともに短縮し、かつPb/Paが約1であれば、被検血漿はHAB(HA又はHB)又はInLである。
(3)PaとPbがともに延長し、かつPb/Paが1より大であれば、被検血漿はInM又はInHである。
8.1.方法
8.1.1.血液検体
血液凝固因子に異常のある被験者に由来する血液検体と正常な血液検体(正常血漿)とを用いて、以下の5種類の測定対象試料を用意した。
正常血漿には、CRYOcheck Pooled Normal Plasma(Precision BioLogic Incorporated)を用いた。
LA陽性血漿には、Positive Lupus Anticoagulant Plasma (George King Biomedical,Inc.)を用いた。
第VIII因子インヒビター陽性血漿には、Factor VIII Deficient with Inhibitor (George King Biomedical,Inc.)を用いた。
上で述べた「(2) LA陽性血漿」と「(1) 正常血漿」とを1:1の容量比で混合した混合血漿を調製した。
上で述べた「(3) 第VIII因子インヒビター陽性血漿」と「(1) 正常血漿」とを1:1の容量比で混合した混合血漿を調製した。
上記5種類の試料のそれぞれについて、37℃にて、加温処理なしでのAPTT測定、10分加温処理後のAPTT測定、30分加温処理後のAPTT測定、120分加温処理後のAPTT測定をそれぞれ実施した。
上記5種類の試料のそれぞれについて行われた、加温処理なしでのAPTT測定の結果、10分加温処理後のAPTT測定の結果、30分加温処理後のAPTT測定の結果、120分加温処理後のAPTT測定の結果をそれぞれ示す、経時的な光学的情報、すなわち測光データを取得して凝固反応曲線を得た。
上述した5種類の試料の代表的な補正1次曲線をそれぞれ図47A乃至図47Eに示す。各図の中の4つの曲線M0、M10、M30、M120は、それぞれ、混合血漿の加温処理なし、加温処理10分後、加温処理30分後、加温処理120分後の補正1次曲線を示す。
9.1.方法
第5の実施例では、混合血漿の加温処理時間を10分に設定した場合の実験結果を説明したが、第6の実施例では混合血漿の加温処理時間を2分に設定した場合の実験結果について説明する。第5の実施例と異なる条件は、被検血漿とその数、混合血漿の加温処理時間であり、その他の条件は同じである。
図56は、LA陽性検体のクロスミキシング試験の結果を示す。図において、実線で示したm0は、加温処理なしでのAPTT測定結果を示し、破線で示したm2は、混合血漿の加温処理時間が2分の場合でのAPTT測定結果を示す。図56において、混合血漿加温処理時間が0分(未加温)及び2分で測定結果の差異はほとんどなく、グラフは「上に凸」のパターンを示した。
10.1.方法
第5実施例と同じ手順で、混合血漿(LA陽性血漿について12検体、第VIII因子インヒビター陽性血漿について9検体)を調製し、37℃にて、加温処理なし、及び10分加温処理後にAPTT測定を実施した。取得した測光データから各種評価パラメータを算出し、非加温血漿のパラメータ(Pa)と加温血漿のパラメータ(Pb)との比(Pb/Pa)及び差(Pb-Pa)を求めた。LA陽性血漿と正常血漿との等量混合血漿(LA)と、第VIII因子インヒビター陽性血漿と正常血漿との等量混合血漿(Inhibitor)との間で、該比(Pb/Pa)及び差(Pb-Pa)の分布の平均値の有意差を評価した。各々の分布についてF検定(有意水準1%)により等分散と非等分散を判断し、次いでT検定(両側)でLAの分布とInhibitorの分布の平均値の差のP値を算出した。
図63A~Eに、LA及びInhibitorについての非加温血漿と加温血漿との各種評価パラメータの差(Pb-Pa)及び比(Pb/Pa)の例を示す。図63AはAPTT時間(T50)及びVmax、図63BはvAB40%及びvABa40%、図63CはvH40%及びvHa40%、図63DはvAUC90%及びvW10%/vB10%、図63EはpAUC80%及びmAUC20%についての結果を示す。
Claims (26)
- 血液検体の凝固特性の分析方法であって、
(1)血液試料と試薬とを含む混合液の、反応時間に対する凝固反応量を示す凝固反応曲線のデータを取得することと、
(2)前記凝固反応曲線のデータの最大値に基づいて補正処理を行って補正処理済み凝固反応曲線のデータを算出し、該補正処理済み凝固反応曲線の微分によって得られる微分曲線のデータを算出することと、
(3)前記微分曲線の重心点に関係する情報を算出することと、
(4)前記重心点に関係する情報を用いて前記血液試料の凝固特性を評価することと、
を含む、方法。 - 前記微分曲線が、前記補正処理済み凝固反応曲線に関する1次微分曲線及び該補正処理済み凝固反応曲線に関する2次微分曲線からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項1記載の方法。
- 前記重心点に関係する情報が、前記vT、前記vH、ピーク幅vB、重心ピーク幅vW、B扁平率vAB、B時間率vTB、W扁平率vAW、W時間率vTW、平均時間vTa、平均高さvHa、vTm、vABa及びvAWaからなる群より選択される1つ以上のパラメータを含み、
該ピーク幅vBが、前記t1からt2までのF(t)≧xとなる時間長であり、
該重心ピーク幅vWが、前記t1からt2までのF(t)≧vHとなる時間長であり、
該vABが、該vHと該vBとの比を表し、
該vTBが、該vTと該vBとの比を表し、
該vAWが、該vHと該vWとの比を表し、
該vTWが、該vTと該vWとの比を表し、
該vTa、該vHa、及び該vTmは、F(t)、t1及びt2が前記と同じ定義であり、F(t1)からF(t2)までのデータ点数をnとするとき、それぞれ下記式で表され、
該vAWaが、該vHaと該vWとの比を表す、
請求項3記載の分析方法。 - 前記重心点に関係する情報が、前記pT、前記pH、ピーク幅pB、重心ピーク幅pW、B扁平率pAB、B時間率pTB、W扁平率pAW、及びW時間率pTWからなる群より選択される1つ以上のパラメータを含み、
該ピーク幅pBが、前記t1からt2までのF'(t)≧xとなる時間長であり、
該重心ピーク幅pWが、前記t1からt2までのF'(t)≧pHとなる時間長であり、
該pABが、該pHと該pBとの比を表し、
該pTBが、該pTと該pBとの比を表し、
該pAWが、該pHと該pWとの比を表し、
該pTWが、該pTと該pWとの比を表す、
請求項5記載の分析方法。 - 前記重心点に関係する情報が、前記mT、前記mH、ピーク幅mB、重心ピーク幅mW、B扁平率mAB、B時間率mTB、W扁平率mAW、及びW時間率mTWからなる群より選択される1つ以上のパラメータを含み、
該ピーク幅mBが、前記t1からt2までのF'(t)≦xとなる時間長であり、
該重心ピーク幅mWが、前記t1からt2までのF'(t)≦mHとなる時間長であり、
該mABが、該mHと該mBとの比を表し、
該mTBが、該mTと該mBとの比を表し、
該mAWが、該mHと該mWとの比を表し、
該mTWが、該mTと該mWとの比を表す、
請求項7記載の分析方法。 - 前記所定値xが、前記1次微分曲線F(t)の最大値の0.5~99%である値である、請求項3~8のいずれか1項記載の分析方法。
- 前記凝固特性が凝固因子濃度であり、該凝固因子が、凝固第V因子、凝固第VIII因子、凝固第IX因子、凝固第X因子、凝固第XI因子、及び凝固第XII因子からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項4、6、又は8記載の分析方法。
- 前記(4)が、分析対象成分の濃度と前記扁平率との関係と、得られた前記扁平率とに基づいて、分析対象成分を定性すること及び分析対象成分の濃度を定量することを含む、請求項4、6、又は8記載の分析方法。
- 前記(4)が、前記重心時間と前記ピーク幅との比(時間率)を用いた解析を含む、請求項4、6、又は8記載の分析方法。
- 前記(4)が、前記時間率に基づいて、凝固時間延長の要因が凝固第VIII因子であるか否かを判定することを含む、請求項12記載の分析方法。
- 前記(4)が、分析対象成分の濃度と前記時間率との関係と、得られた前記時間率とに基づいて、分析対象成分を定性すること及び分析対象成分の濃度を定量することを含む、請求項12又は13記載の分析方法。
- 前記凝固反応曲線のデータは、活性化部分トロンボプラスチン時間の測定によって得られたデータである、請求項1~14のいずれか1項記載の分析方法。
- 前記(1)が、
被検血漿と正常血漿とを混合した混合血漿を調製することと、
該混合血漿の加温処理なしでの凝固時間測定を行うことと、
該混合血漿の加温処理後の凝固時間測定を行うことと、
を含み、
前記(3)が、
該混合血漿の加温処理なしでの凝固時間測定データに基づいて凝固反応状態と関係する第1のパラメータを算出することと、
該混合血漿の加温処理後の凝固時間測定データに基づいて凝固反応状態と関係する第2のパラメータを算出することと、
を含み、
前記(4)が、
該第1のパラメータと該第2のパラメータとの比又は差に基づいて、凝固時間の延長の要因を鑑別することと
を含む、
請求項1~15のいずれか1項記載の分析方法。 - 前記凝固時間測定は、プロトロンビン時間測定、活性化部分トロンボプラスチン時間測定、希釈プロトロンビン時間測定、希釈部分トロンボプラスチン時間測定、カオリン凝固時間測定、及び希釈ラッセル蛇毒時間測定のうち、少なくとも何れか1つである、請求項16記載の分析方法。
- 前記鑑別は、凝固時間の延長の要因が凝固因子インヒビターの影響であるかループスアンチコアグラントの影響であるかを判定することを含む、請求項16又は17記載の分析方法。
- 前記混合血漿の加温時間は2分以上30分以下である、請求項16~18のいずれか1項記載の分析方法。
- 前記第1のパラメータ及び前記第2のパラメータが、前記1次微分曲線の最大値、重心高さvH、重心時間vT、ピーク幅vB、重心ピーク幅vW、B扁平率vAB、B時間率vTB、W扁平率vAW、W時間率vTW、平均時間vTa、平均高さvHa、vTm、vABa及びvAWaからなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項16~19のいずれか1項記載の分析方法。
- 前記鑑別は、前記第1のパラメータと前記第2のパラメータとの比が1を含む所定の範囲内に収まらない場合に、凝固時間の延長の要因が凝固因子インヒビターの影響にあると判定することを含む、請求項16~20のいずれか1項記載の分析方法。
- 前記鑑別は、前記第1のパラメータと前記第2のパラメータとの比が1を含む所定の範囲内に収まる場合に、凝固時間の延長の要因はループスアンチコアグラントの影響にあると判定することを含む、請求項16~20のいずれか1項記載の分析方法。
- 前記鑑別は、前記第1のパラメータと前記第2のパラメータとの差が0を含む所定の範囲内に収まらない場合に、凝固時間の延長の要因が凝固因子インヒビターの影響にあると判定することを含む、請求項16~20のいずれか1項記載の分析方法。
- 前記鑑別は、前記第1のパラメータと前記第2のパラメータとの差が0を含む所定の範囲内に収まる場合に、凝固時間の延長の要因はループスアンチコアグラントの影響にあると判定することを含む、請求項16~20のいずれか1項記載の分析方法。
- 前記被検血漿と前記正常血漿との混合比は1対1である、請求項16~24のいずれか1項記載の分析方法。
- 前記混合血漿の加温処理温度は35℃以上39℃以下である、請求項16~25のいずれか1項記載の分析方法。
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