JP7481513B2 - 血液分析方法、血液分析装置、およびプログラム - Google Patents

Description

本発明は、血液分析方法、血液分析装置、およびプログラムに関する。

特許文献１には、血漿検体に試薬を添加することで調製された測定試料に光を照射し、得られた透過光を解析することにより、血液の凝固能に関する分析を行う血液凝固分析装置が記載されている。

特開２０１４－１７３９０４号公報

上記のような血液凝固分析装置に供される血漿検体は、全血検体に遠心分離の処理を施して得られたものである。ここで、日本検査血液学会雑誌、第１７巻第２号「凝固検査検体取扱いに関するコンセンサス」によれば、血漿検体の残存血小板数は、測定結果への影響を抑えるために、１万個／μＬ未満であることが好ましいことが記載されており、遠心分離は、１５００ｇ以上で１５分以上行うことが好ましいことが記載されている。

しかしながら、ユーザが行う遠心分離は必ずしも上記の条件下で適正に行われるとは限らず、また、被検者の病態によっては血漿検体中の血小板数が多い場合もある。このため、装置に供される血漿検体中の残存血小板数は、必ずしも上記の個数未満であるとは限らない。このような事情から、血液凝固分析装置では、血液検体に関する追加処理の必要性を把握できることが望まれる。

本発明の第１の態様は、血液分析方法に関する。本態様に係る血液分析方法において、血液検体と凝固時間測定用の試薬とを混合した後、時間の経過に伴い変化する光学的情報を血液検体と試薬の混合液から取得し、取得した光学的情報から凝固終末点を検出し、凝固終末点までの光学的情報に基づいて、凝固時間に関する情報を取得し、血液検体の凝固反応の終了段階に対応する凝固終末点付近の所定時間範囲の光学的情報に基づいて、前記血液検体に関する追加処理の必要性についての情報を取得する。

凝固時間に関する情報とは、通常行われる凝固検査において得られる情報のことであり、たとえば、凝固時間や凝固時間に基づいて得られる濃度などである。追加処理とは、たとえば、血液検体の再取得や血液検体の再遠心などを含む。本態様に係る血液分析方法により、追加処理の必要性についての情報が取得されると、オペレータは、適正な状態の血液検体を再取得する必要があるか否かを判断できる。

本発明の第２の態様は、血液分析装置に関する。本態様に係る血液分析装置（１０）は、血液検体と凝固時間測定用の試薬とが混合された混合液に光を照射し、混合液から生じた光を検出する測定部（２２）と、測定部（２２）の検出結果を処理する処理部（３１）と、を備える。処理部（３１）は、血液検体と凝固時間測定用の試薬とが混合された後、時間の経過に伴い変化する光学的情報を血液検体と試薬の前記混合液から取得し、取得した光学的情報から凝固終末点を検出し、凝固終末点までの光学的情報に基づいて、凝固時間に関する情報を取得し、血液検体の凝固反応の終了段階に対応する凝固終末点付近の所定時間範囲の光学的情報に基づいて、血液検体に関する追加処理の必要性についての情報を取得する。

本態様に係る血液分析装置によれば、第１の態様と同様の効果が奏される。

本発明の第３の態様は、血液分析のための処理をコンピュータに実行させるためのプログラムに関する。本態様に係るプログラム（３２ａ）は、血液検体と凝固時間測定用の試薬とが混合された後、時間の経過に伴い変化する光学的情報を血液検体と試薬の混合液から取得し、取得した光学的情報から凝固終末点を検出し、凝固終末点までの光学的情報に基づいて、凝固時間に関する情報を取得し、血液検体の凝固反応の終了段階に対応する凝固終末点付近の所定時間範囲の光学的情報に基づいて、血液検体に関する追加処理の必要性についての情報を取得する処理を含む。

本態様に係るプログラムによれば、第１の態様と同様の効果が奏される。

本発明によれば、血液検体に関する追加処理の必要性を把握できる。

図１は、実施形態１の概要に係る血液分析方法を示すフローチャートである。 図２は、実施形態１の概要に係る血液分析装置の構成を示すブロック図である。 図３は、実施形態１に係る血液分析方法を示すフローチャートである。 図４は、実施形態１に係る測定装置の構成を模式的に示す平面図である。 図５は、実施形態１に係る制御装置の処理部が行う凝固時間の取得を説明する図である。 図６（ａ）は、実施形態１に係る凝固終末点の取得手順を説明する図である。図６（ｂ）、（ｃ）は、変更例に係る凝固終末点の取得手順を説明する図である。 図７は、実施形態１に係る血小板数に基づく情報の取得処理を示すフローチャートである。 図８（ａ）は、実施形態１に係る指標値取得区間を示す図である。図８（ｂ）～（ｄ）は、変更例に係る指標値取得区間を示す図である。 図９（ａ）は、実施形態１に係る傾きと血小板数との相関性を示すグラフである。図９（ｂ）は、実施形態１に係る傾きと血小板数との相関性を示すテーブルである。 図１０は、実施形態１に係る表示部に表示される画面の構成を模式的に示す図である。 図１１は、実施形態１に係る表示部に表示される画面の構成を模式的に示す図である。 図１２は、実施形態１に係る表示部に表示される画面の構成を模式的に示す図である。 図１３は、実施形態１に係るオペレータが行う検査手順を示すフローチャートである。 図１４（ａ）～（ｇ）は、実施形態１に係る検証において取得された凝固曲線を示す図である。 図１５（ａ）～（ｇ）は、実施形態１に係る検証において取得された凝固曲線を示す図である。 図１６（ａ）～（ｇ）は、実施形態１に係る検証において取得された凝固曲線を示す図である。 図１７（ａ）～（ｃ）は、実施形態１に係る血小板数に応じて傾きが変化する検証結果を示す図である。 図１８（ａ）～（ｇ）は、変更例に係る検証において取得された凝固曲線を示す図である。 図１９は、実施形態２に係る血小板数に基づく情報の取得処理を示すフローチャートである。 図２０は、実施形態３に係る血液分析方法を示すフローチャートである。

＜実施形態１＞
図１および図２を参照して、実施形態１の概要について説明する。

図１に示すフローチャートは、血液凝固分析処理において測定を行い、この測定で得られた光学的情報を用いて血小板数に基づく情報を取得する処理を示している。図１の処理は、図２に示す血液分析装置１０によって実行される。

図２に示すように、血液分析装置１０は、測定装置２０と制御装置３０を備える。血液分析装置１０は、血液検体に試薬を添加することで調製された血液試料に光を照射し、得られた透過光を凝固法、合成基質法、免疫比濁法および凝集法によって解析することにより血液検体の凝固能に関する分析を行って、複数の測定項目についての測定結果を取得できる。

測定装置２０は、調製部２１と測定部２２を備える。調製部２１は、血液検体を検体容器から分注し、分注した血液検体を加温し、加温した血液検体に試薬を添加し、血液試料を調製する。測定部２２は、照射部２２ａと、検出部２２ｂと、信号処理部２２ｃと、を備える。照射部２２ａは、調製部２１で調製された血液試料に光を照射する。照射部２２ａは、たとえば、ハロゲンランプやＬＥＤである。検出部２２ｂは、照射部２２ａにより血液試料に照射された光のうち、血液試料を透過した透過光を受光する。検出部２２ｂは、たとえば、フォトダイオードやアバランシェフォトダイオードである。なお、検出部２２ｂは、血液試料からの透過光を受光することに限らず、血液試料によって散乱された散乱光を受光してもよい。

血液試料の凝固反応が進むと血液試料の濁度が上昇し、濁度の上昇に応じて血液試料からの透過光の光量が減少する。検出部２２ｂは、血液が凝固する過程を、透過光の変化として検出する。この場合、血液試料の凝固反応が進むと、一般的に検出部２２ｂの受光光量は減少する。なお、検出部２２ｂが散乱光を受光する場合、血液試料の凝固反応が進むと、一般的に検出部２２ｂの受光光量は増加する。

信号処理部２２ｃは、検出部２２ｂから出力された検出信号をＡＤ変換器によりデジタルデータに変換し、測定データとして制御装置３０に送信する。制御装置３０に送信される測定データは、検出部２２ｂによる検出を開始してから終了するまでの検出期間において、時間の経過に伴い変化するデータである。測定データは、血液試料の凝固過程を透過光の強度の経時的な変化として検出したものであり、凝固曲線データである。凝固曲線データは、たとえば、サンプリング時間間隔が０．１秒である。検出開始から検出終了までの時間は、たとえば、最大１時間である。

制御装置３０は、処理部３１と、記憶部３２と、表示部３３と、入力部３４と、を備える。処理部３１は、たとえば、ＣＰＵである。記憶部３２は、たとえば、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ハードディスクなどである。記憶部３２は、処理部３１に実行させるためのコンピュータのプログラム３２ａを記憶している。

処理部３１は、測定部２２の検出結果を処理する。具体的には、処理部３１は、測定装置２０から送信された測定データを光学的情報として取得し、取得した光学的情報を記憶部３２に記憶させる。光学的情報は、上述したように透過光の強度の経時的な変化を示すデータである。なお、測定データが、血液試料の凝固過程を散乱光の強度の経時的な変化として検出したものである場合、光学的情報は、散乱光の強度の経時的な変化を示すデータである。また、処理部３１は、測定装置２０から送信された測定データに基づいて吸光度を算出し、算出した吸光度を光学的情報として取得してもよい。

表示部３３は、たとえば、液晶ディスプレイである。入力部３４は、マウスおよびキーボードである。なお、表示部３３と入力部３４が、タッチパネル式のディスプレイのように、一体的に構成されてもよい。

図１に戻り、ステップＳ１において、測定装置２０は、血液検体と凝固時間測定用の試薬とを混合し、測定を行う。測定により得られた測定データは、制御装置３０に送信される。ステップＳ２において、制御装置３０の処理部３１は、光学的情報を取得する。ステップＳ３において、処理部３１は、ステップＳ２で取得した光学的情報に基づいて、凝固時間に関する情報を取得する。凝固時間に関する情報とは、通常行われる凝固検査において得られる情報のことであり、たとえば、凝固時間や凝固時間に基づいて得られる濃度などである。ステップＳ４において、処理部３１は、ステップＳ２で取得した光学的情報に基づいて、血液検体中の血小板数に基づく情報を取得する。

発明者らは、種々の検証を行った結果、血液検体中の血小板数に応じて、光学的情報の変化状況が異なることを見いだした。さらに、この知見に基づき、発明者らは、光学的情報に基づいて、血液検体中の血小板数の状況を推定できることを見いだした。したがって、図１に示す処理が行われることにより、血液検体中の血小板数に基づく情報を取得できる。オペレータは、この情報を参照することにより、測定結果に対する血小板数の影響を把握できる。

また、ステップＳ１～Ｓ４の処理が行われると、凝固時間に関する情報を取得しながら、血小板数に基づく情報をも取得できる。すなわち、通常行われる凝固検査を行いながら、同時に血小板数に基づく情報を取得できる。また、血小板数に基づく情報を取得するために、通常行う測定とは別の測定を行う必要がないため、一連の凝固検査を迅速に行うことができ、血小板数に基づく情報を取得するために別途試薬等が必要になるといった事態を回避できる。

次に、実施形態１の血液分析方法について詳細に説明する。

図３に示すフローチャートは、血液凝固分析処理において凝固法を用いてプロトロンビン時間（ＰＴ）を算出するための測定を行い、この測定で得られた光学的情報を用いて血小板数に基づく情報を取得する処理を示している。図３の処理は、図１に示す処理を詳細に示すものであり、図２、４に示す血液分析装置１０によって実行される。

実施形態１では、プロトロンビン時間を算出するための測定で得られた光学的情報を用いて血小板数に基づく情報が取得される。血小板数に基づく情報を取得するために用いる光学的情報は、必ずしもプロトロンビン時間を算出するための測定で得られた光学的情報に限らない。たとえば、フィブリノゲン活性を算出するための測定が行われ、この測定で得られた光学的情報を用いて血小板数に基づく情報が取得されてもよい。

図４は、図２に示した測定装置２０を上から見た場合の構成を示す図である。測定装置２０は、図２に示した構成に加えて、図４に示す構成を含む。

図４に示すように、測定装置２０は、搬送ユニット２１０と、検体分注部２２０と、反応容器テーブル２３０と、加温テーブル２４０と、試薬テーブル２５０と、試薬分注部２６０、２７０と、移送部２８０と、測定部２２と、を備える。

搬送ユニット２１０は、ラックセット部２１１と、ラック搬送部２１２と、ラック回収部２１３と、を備える。オペレータは、血液検体を収容した検体容器４１を検体ラック４２にセットし、検体ラック４２をラックセット部２１１に設置する。搬送ユニット２１０は、ラックセット部２１１に設置された検体ラック４２をラック搬送部２１２に搬送し、検体容器４１を順次、検体吸引位置２１２ａに位置付ける。搬送ユニット２１０は、検体ラック４２に保持された全ての検体容器４１に対する検体の吸引が終了すると、検体ラック４２をラック回収部２１３へと搬送する。

検体分注部２２０は、ノズル２２１と、アーム２２２と、機構部２２３と、を備える。ノズル２２１は、アーム２２２の先端に設置されている。機構部２２３は、アームを周方向に回転させるとともに上下方向に移動させるよう構成されている。これにより、ノズル２２１が周方向および上下方向に移動可能となる。検体分注部２２０は、検体吸引位置２１２ａに位置付けられた検体容器４１から血液検体を吸引し、吸引した検体を反応容器テーブル２３０の保持孔２３１に保持された反応容器４３に吐出する。

反応容器テーブル２３０は、平面視においてリング形状を有し、試薬テーブル２５０の外側に配置されている。反応容器テーブル２３０は、周方向に回転可能に構成されている。反応容器テーブル２３０は、反応容器４３を保持するための複数の保持孔２３１を有する。

加温テーブル２４０は、反応容器４３を保持するための複数の保持孔２４１と、反応容器４３を移送するための移送部２４２と、を備える。加温テーブル２４０は、平面視において円形の輪郭を有し、周方向に回転可能に構成されている。加温テーブル２４０は、保持孔２４１にセットされた反応容器４３を３７℃に加温する。

反応容器テーブル２３０に保持された反応容器４３に血液検体が吐出されると、反応容器テーブル２３０が回転され、血液検体を収容する反応容器４３が加温テーブル２４０の近傍まで移送される。そして、加温テーブル２４０の移送部２４２が、この反応容器４３を把持して、加温テーブル２４０の保持孔２４１にセットする。

試薬テーブル２５０は、血液凝固検査に関する測定に使用する試薬を収容した試薬容器２５１を複数設置可能に構成されている。試薬テーブル２５０は周方向に回転可能に構成されている。試薬テーブル２５０には、測定項目の測定において用いる試薬を収容した試薬容器２５１が複数設置され、たとえば、プロトロンビン時間測定用の試薬を収容した試薬容器２５１や、フィブリノゲン測定用の試薬を収容した試薬容器２５１などが設置される。

試薬分注部２６０は、ノズル２６１と機構部２６２を備える。機構部２６２は、試薬テーブル２５０を横切るようにノズル２６１を水平方向に移動させるとともに、ノズル２６１を上下方向に移動させるよう構成されている。同様に、試薬分注部２７０は、ノズル２７１と機構部２７２を備える。機構部２７２は、試薬テーブル２５０を横切るようにノズル２７１を水平方向に移動させるとともに、ノズル２７１を上下方向に移動させるよう構成されている。試薬分注部２６０、２７０は、測定装置２０の筐体上面の下側に設置されている。

試薬分注部２６０、２７０は、加温テーブル２４０で加温された反応容器４３に試薬を分注する。試薬の分注の際は、移送部２４２または移送部２８０が、加温テーブル２４０の保持孔２４１から反応容器４３を取り出し、加温テーブル２４０近傍の所定位置に位置付ける。そして、試薬分注部２６０、２７０が、試薬容器２５１からノズル２６１、２７１を介して試薬を吸引し、吸引した試薬を反応容器４３に吐出する。これにより、血液検体に試薬が混合され、血液試料が調製される。図２の調製部２１は、加温テーブル２４０と、試薬テーブル２５０と、試薬分注部２６０、２７０と、移送部２８０と、に対応する。その後、移送部２８０が、反応容器４３を測定部２２の保持孔２２ｄにセットする。

測定部２２は、複数の保持孔２２ｄを備える。測定部２２は、保持孔２２ｄにセットされた反応容器４３に対して、照射部２２ａにより光を照射し、血液試料を透過した光を、検出部２２ｂにより受光する。

図３に戻り、ステップＳ１１において、測定装置２０は、血液検体に基づいて第１測定を行う。実施形態１では、第１測定は、測定項目「ＰＴ」に関する測定であり、プロトロンビン時間を算出するための測定である。なお、第１測定は、測定項目「Ｆｂｇ」に関する測定であり、フィブリノゲン活性を算出するための測定であってもよい。第１測定に供される血液検体は、被検者から採取された全血検体を遠心分離して得られた血漿である。被検者から採取された全血検体は、クエン酸ナトリウムを内部に収容する検体容器４１に収容される。この検体容器４１に対して遠心分離が行われることにより、クエン酸加血漿から血球成分が除去された血漿が取得される。

なお、第１測定に供される血液検体は、血漿に限らず、たとえば、全血であってもよい。この場合も、第１測定は、凝固時間を測定するための測定であればよい。

ステップＳ１１において、具体的には、以下のように処理が行われる。検体分注部２２０は、搬送ユニット２１０により搬送された検体容器４１から血液検体を吸引し、反応容器テーブル２３０の反応容器４３に吐出する。反応容器４３は、反応容器テーブル２３０と移送部２４２により移送され、加温テーブル２４０の保持孔２４１にセットされる。加温テーブル２４０は、反応容器４３内の血液検体を加温する。移送部２８０は、保持孔２４１から反応容器４３を取り出し、試薬を分注するための位置に位置付ける。試薬分注部２７０は、移送部２８０により保持された反応容器４３に、プロトロンビン時間測定用の試薬を分注する。これにより、血液検体とプロトロンビン時間測定用の試薬との混合液、すなわち第１測定のための血液試料が調製される。

プロトロンビン時間測定用の試薬は、たとえばトロンボプラスチン含有試薬であり、具体的にはシスメックス株式会社製のトロンボレルＳやトロンボチェックＰＴなどである。なお、第１測定が測定項目「Ｆｂｇ」に関する測定である場合、調製部２１は、血液検体とフィブリノゲン測定用の試薬とを混合して第１測定のための血液試料を調製する。フィブリノゲン測定用の試薬は、たとえばトロンビン含有試薬であり、具体的にはシスメックス株式会社製のトロンボチェックＦｉｂ（Ｌ）などである。試薬分注部２７０は、第１測定で用いる試薬を試薬容器２５１から吸引し、血液検体を収容した反応容器４３に吐出して血液試料を調製する。

試薬分注部２７０による試薬の分注が行われると、移送部２８０は、保持孔２２ｄに反応容器４３をセットする。測定部２２は、照射部２２ａにより第１測定のための血液試料に６６０ｎｍの光を照射して、検出部２２ｂにより血液試料を透過した透過光を受光する。測定部２２は、信号処理部２２ｃにより検出部２２ｂから出力された検出信号を処理して、測定データを取得する。なお、第１測定が測定項目「Ｆｂｇ」に関する測定である場合、測定部２２は、照射部２２ａにより血液試料に４０５ｎｍの光を照射する。ステップＳ１２において、測定装置２０は、ステップＳ１１で取得した測定データを制御装置３０に送信する。

プロトロンビン時間測定用の試薬やフィブリノゲン測定用の試薬を用いて第１測定が行われると、後述するように、所定時間範囲の光学的情報に基づいて、血液検体中の血小板数に基づく情報を取得できる。また、光学的情報は、測定項目「Ｆｂｇ」や「Ｆｉｂ」などの第１測定、すなわち血液検体の凝固時間を測定する測定工程において取得されるため、この工程に基づいて血小板数に基づく情報を取得できるとともに、この工程において凝固時間も算出できる。

ステップＳ２１～Ｓ２３において、制御装置３０の処理部３１は、測定装置２０から受信した測定データに基づいて、凝固反応が終了するまでの時間、すなわち第１測定に基づくプロトロンビン時間を算出する処理を実行する。

ここで、ステップＳ２１～Ｓ２３の手順について、図５と図６（ａ）を参照して説明する。

図５は、凝固反応が終了するまでの時間の算出に用いられる凝固曲線の基本形状を示している。図５に示すように、一般的な凝固曲線の形状は、たとえば、シグモイド曲線に沿った形状となる。凝固曲線は、横軸の値が大きくなるにつれて縦軸の値が減少する第１形状を有する曲線のほか、横軸の値が大きくなるにつれて縦軸の値が増加する第２形状を有する曲線を含む。図５に示す形状は、第１形状である。

なお、測定データが透過光量に基づく場合、一般的な凝固曲線は図５に示す第１形状となり、測定データが散乱光量に基づく場合、一般的な凝固曲線は第２形状となる。また、透過光量に基づく測定データから吸光度が算出される場合、一般的な吸光度の曲線は第２形状となり、散乱光量に基づく測定データから吸光度が算出される場合、一般的な吸光度の曲線は第１形状となる。

図５に示すように、異常のない一般的な凝固曲線の場合、凝固反応開始前の透過光量は、ほぼ一定である。凝固反応の開始により、透過光量が減少する。また、異常のない一般的な凝固曲線の場合、凝固反応の停止後の透過光量は、ほぼ一定である。

凝固時間は、凝固曲線が図５のような形状をとることを前提として算出される。図５は、凝固時間の算出の一例として、パーセント検出法を示している。パーセント検出法は、凝固反応開始点のベースラインとなる透過光量を０％とし、凝固反応停止点すなわち凝固終末点における透過光量を１００％とし、透過光量が凝固検出％に達する時間を凝固時間として算出する方法である。凝固検出％は、ベースラインにおける透過光量と凝固反応停止点における透過光量との間隔に対する所定割合の値として設定される。凝固検出％は、透過光量が、ベースラインから凝固検出％だけ変化した凝固点を探索するために用いられる。凝固検出％は、０％よりも大きく１００％よりも小さい値に設定される。凝固検出％は、たとえば、５０％に設定される。

図３に示すステップＳ２１～Ｓ２４の処理は、処理部３１がプログラム３２ａを実行することにより行われる。

図３のステップＳ２１において、処理部３１は、受信した測定データに基づく凝固曲線データにおいて、図５のベースライン探索区間内で透過光量が最大となる点、すなわち凝固反応開始点を探索する。ベースライン探索区間は、検出開始からの所定期間に設定される。ベースライン探索区間は、たとえば、検出開始から６０秒後までの期間であって、検出開始直後に設定された所定のマスク時間を除く期間である。凝固曲線データのうち、ベースライン探索区間に対応するデータが、ベースライン探索に用いられる。なお、マスク時間は、たとえば数秒程度である。処理部３１は、探索された凝固反応開始点における透過光量をベースラインとして決定する。

図３のステップＳ２２において、処理部３１は、凝固曲線データにおける凝固終末点を、凝固反応が停止する点として探索する。凝固終末点は、第１測定に基づく血液検体の凝固時間の算出に用いられる時間範囲の終点である。凝固終末点は、ベースラインと透過光量との差が、所定の凝固反応開始レベルを超えたタイミング以降の期間である凝固反応停止探索区間において探索される。凝固曲線データのうち、凝固反応停止探索区間におけるデータが、凝固終末点の探索に用いられる。凝固終末点の探索においては、図６（ａ）を参照して説明するように、透過光量の変化が小さくなる点が探索される。

図６（ａ）に示すように、凝固終末点の探索では、処理部３１は、凝固曲線上に、判定点と、判定点から時間ΔＴ１だけ後の比較点とを設定する。そして、処理部３１は、判定点と比較点との透過光量の差ΔＬ１が所定の閾値以下である場合に、この判定点を凝固終末点とする。

なお、凝固終末点の探索は、図６（ａ）に示した手順に限らず、たとえば、図６（ｂ）に示す手順や、図６（ｃ）に示す手順であってもよい。

図６（ｂ）に示す変更例の場合、処理部３１は、凝固曲線上に、判定点と、判定点から時間ΔＴ２だけ後の比較点とを設定する。時間ΔＴ２は、凝固反応開始点と判定点との時間間隔に等しい。凝固反応開始点と判定点とを結ぶ直線の傾きをＳＬ１とし、判定点と比較点とを結ぶ直線の傾きをＳＬ２とすると、処理部３１は、ＳＬ２／ＳＬ１の値が所定の閾値より小さい場合に、この判定点を凝固終末点とする。

図６（ｃ）に示す変更例の場合、処理部３１は、凝固曲線上に、判定点と、判定点から時間ΔＴ３だけ前の第１比較点と、判定点から時間ΔＴ３だけ後の第２比較点と、を設定する。処理部３１は、判定点、第１比較点、および第２比較点から上方に向かってベースラインまで直線を延ばして、ベースラインと凝固曲線との間の斜線で囲まれた領域を設定する。処理部３１は、第１比較点側の斜線領域の面積をｓ１とし、第２比較点側の斜線領域の面積をｓ２とすると、処理部３１は、ｓ２／ｓ１の値が所定の閾値より小さい場合に、この判定点を凝固終末点とする。

図３のステップＳ２３において、処理部３１は、パーセント検出法に基づき、透過光量が凝固検出％に達した時間を、凝固時間すなわちプロトロンビン時間として取得する。プロトロンビン時間は、第１測定に基づいて得られる測定結果、すなわち測定項目「ＰＴ」の測定結果である。

続いて、図３のステップＳ２４において、処理部３１は、血小板数に基づく情報の取得処理を実行する。ステップＳ２４の処理により、処理部３１は、血小板数に基づく情報として、具体的には、血小板数、血液検体に関する追加処理の必要性についての情報、および、第１測定とは異なる第２測定への影響についての情報を取得する。

なお、ステップＳ２４を開始する前に凝固終末点が取得されていれば、ステップＳ２４において血小板数に基づく情報を取得できる。したがって、図３に示す処理において血小板数に基づく情報のみを取得すればよい場合、ステップＳ２３の凝固時間の取得処理は省略されてもよい。

ここで、ステップＳ２４の処理内容の概要について、図５を参照して説明する。

処理部３１は、血液検体の凝固反応の終了段階に対応する区間を、指標値取得区間に設定する。凝固反応の終了段階とは、凝固終末点だけでなく、凝固終末点の直前や、凝固終末点以降の任意の時点など、凝固終末点で検出される透過光の光量と同程度の光量の透過光を検出できる時間帯の全てを含む。

実施形態１では、処理部３１は、凝固終末点以降のタイミングを含む所定時間範囲を、指標値取得区間に設定する。また、実施形態１では、指標値取得区間の始点は凝固終末点に設定され、指標値取得区間の開始から終了までの時間、すなわち指標値取得区間の時間幅は、たとえば５秒に設定される。処理部３１は、指標値取得区間の始点における凝固曲線上の点と、指標値取得区間の終点における凝固曲線上の点とを直線で結び、この直線の傾きを算出する。

発明者らは、種々の検証を行った結果、血液検体中の血小板数に応じて、凝固反応終了段階の光学的情報の変化状況が異なることを見いだした。具体的には、発明者らは、血液検体に血小板が数多く含まれる場合、凝固反応の終了段階に対応する指標値取得区間において透過光量が僅かに上昇することを見いだした。このような知見に基づき、発明者らは、指標値取得区間から取得される直線の傾きに基づいて、血液検体中の血小板数の状況を推定できることを見いだした。

なお、測定データが散乱光量に基づく場合、一般的な凝固曲線は第１形状を上下方向に反転させたような第２形状となる。したがって、上下方向を判定させることにより、上記と同様の手順によって、ステップＳ２１～Ｓ２３において凝固時間を取得でき、ステップＳ２４において血小板数に基づく情報を取得できる。また、吸光度に基づいて凝固時間を取得する場合も、同様の手順によって、ステップＳ２１～Ｓ２３において凝固時間を取得でき、ステップＳ２４において血小板数に基づく情報を取得できる。

次に、図７を参照して、図３のステップＳ２４の血小板数に基づく情報の取得処理について説明する。

ステップＳ１０１において、処理部３１は、指標値取得区間の光学的情報に基づいて光学的情報の変化状況を示す指標値を取得する。実施形態１では、図８（ａ）に示すように、指標値取得区間の始点は凝固終末点に設定され、指標値取得区間の時間幅は５秒に設定される。

なお、指標値取得区間は凝固終末点付近の区間に設定されればよい。たとえば、図８（ｂ）に示すように、指標値取得区間の始点が凝固終末点より前に設定され、指標値取得間の終点が凝固終末点より後に設定されてもよい。また、図８（ｃ）に示すように、指標値取得区間の始点および終点が凝固終末点より後に設定されてもよい。また、図８（ｄ）に示すように、指標値取得区間の始点および終点が凝固終末点より前に設定されてもよい。また、指標値取得区間の時間幅は、５秒に限らず、１秒以上９０秒以下でもよい。後述する検証に示すように、指標値取得区間の時間幅は、５秒以上１０秒以下であるのが好ましい。

処理部３１は、指標値として、指標値取得区間の透過光量の変化速度を取得する。具体的には、処理部３１は、指標値取得区間の始点における凝固曲線上の点と、指標値取得区間の終点における凝固曲線上の点とを結ぶ直線の傾きを、指標値として算出する。

なお、上記のように光学的情報が透過光量である場合、処理部３１は、指標値取得区間の始点から終点への透過光量の変化量を、指標値として算出してもよい。また、光学的情報が散乱光量である場合、処理部３１は、指標値取得区間の始点および終点における散乱光量に基づいて、散乱光量の変化速度または変化量を、指標値として算出する。また、光学的情報が吸光度である場合、指標値取得区間の始点における透過光量をＩ_１、指標値取得区間の終点における透過光量をＩ_２、指標値取得区間の時間幅をΔＴとすると、処理部３１は、以下の式（１）に基づく変化速度、または以下の式（２）に基づく変化量を、指標値として算出する。

変化速度＝｛ｌｏｇ_１０（Ｉ_１／Ｉ_２）｝／ΔＴ …（１）
変化量＝ｌｏｇ_１０（Ｉ_１／Ｉ_２） …（２）

このように指標値として変化速度または変化量が取得されると、指標値取得区間の光学的情報の変化状況を簡便に把握できる。

なお、指標値は、指標値取得区間の始点における凝固曲線上の点と、指標値取得区間の終点における凝固曲線上の点とに基づいて取得されることに限らない。たとえば、指標値が変化速度である場合、指標値は、０．１秒ごとの凝固曲線の傾きを平均した値であってもよく、指標値が変化量である場合、指標値は、０．１秒ごとの始点からの変化量を平均した値であってもよい。また、指標値は、各値の平均に限らず、各値に基づく分散や、各値の２乗の平均であってもよい。

ステップＳ１０２において、処理部３１は、ステップＳ１０１で指標値として取得した傾きと、あらかじめ記憶部３２に記憶されたテーブルとに基づいて、血液検体中の血小板数を取得する。発明者らの検証によれば、傾きの値が大きいほど血液検体中の血小板数が多くなり、傾きと血小板数との相関性は、後述する検証に示すように、概ね図９（ａ）に示すグラフのようになることが分かった。したがって、傾きと血小板数との相関性を示すテーブルとして、たとえば、図９（ａ）の曲線上の点を表した図９（ｂ）に示すようなテーブルが用いられれば、傾きから血小板数を取得できる。図９（ｂ）は、図９（ａ）の曲線上の所定間隔ごとの点を、テーブルに表したものである。

ステップＳ１０２において、処理部３１は、ステップＳ１０１で取得した傾きに基づいて、図９（ｂ）に示すテーブルを参照して血小板数を取得する。テーブルの血小板数は、たとえば、１μＬあたりに含まれる血小板の数である。なお、ステップＳ１０１で取得された傾きが、図９（ｂ）のテーブルにおいて第１の傾きと第２の傾きの間にある場合は、処理部３１は、第１の傾きに対応する血小板数と第２の傾きに対応する血小板数との間の値を、演算により血小板数として算出する。血小板数に基づく情報として血小板数が取得されると、オペレータは、血液検体にどの程度血小板が含まれているかを把握でき、測定結果に対する血小板数の影響を直接的に判断できる。

なお、記憶部３２にテーブルが記憶されることに代えて、図９（ａ）に示すグラフを表す式が記憶されてもよい。この場合、処理部３１は、ステップＳ１０１で取得した傾きと、図９（ａ）に示すグラフを表す式とから、血小板数を算出する。

ステップＳ１０３において、処理部３１は、ステップＳ１０２で取得した血小板数を、複数の閾値と比較する。ステップＳ１０３で比較される閾値は、第２基準値に対応する。複数の閾値は、たとえば、１万個／μＬ、３万個／μＬ、５万個／μＬである。これらの閾値は、血液検体に含まれる血小板数を判断するために用いる閾値である。特に、１万個／μＬは、日本検査血液学会雑誌、第１７巻第２号「凝固検査検体取扱いに関するコンセンサス」に記載の、測定結果への影響を抑えるために必要な血小板数の境界値である。すなわち、血小板数が１万個／μＬ未満であれば、血小板の測定結果への影響を少ないことが分かる。なお、血小板数と比較する閾値は、１つでもよく、たとえば１万個／μＬのみでもよい。

ステップＳ１０４において、処理部３１は、ステップＳ１０３の比較結果に基づいて、血小板数に基づく情報として、第２測定への影響についての情報と、血液検体に関する追加処理の必要性についての情報と、を取得する。ここで取得される情報は、言い換えれば、血液検体中の血小板数のレベルに基づく情報であり、第２測定への影響についての情報は、血液検体中の血小板が影響する測定項目の存在を示唆する情報である。血液検体中の血小板数のレベルに基づく情報が取得されると、オペレータは、この情報を参照することにより、血液検体中の血小板数が各閾値を超えたか否かを判断できる。

ここで、第２測定とは、測定項目「ＰＴ」に関する測定である第１測定とは異なる測定のことである。血液検体に含まれる血小板は、第１測定の測定結果に影響を及ぼしにくいが、第２測定の測定結果に悪影響を及ぼすことがある。第１測定の測定項目としては、「ＰＴ」や「Ｆｂｇ」が挙げられる。第２測定の測定項目としては、たとえば、「ループスアンチコアグラント（ＬＡ）」、「凝固第XIII因子」、「pai-1」などが挙げられる。このように、血液検体中の血小板数が多い場合、第１測定の測定結果が適正であっても、第２測定の測定結果が不適正な場合がある。このような場合に、血小板数に基づく情報として、第２測定への影響についての情報が取得されると、オペレータは、第２測定の測定結果が適正であるか否かを判断できる。

血液検体に関する追加処理とは、適正な血液検体を取得するための追加処理のことである。たとえば、血液検体に関する追加処理は、既に取得された被検者の血液検体に対して再度遠心分離を行って血液検体を再取得する処理や、被検者から再度全血検体を採取した後、全血検体に対して遠心分離を行って血液検体を再度取得する処理などである。血小板数に基づく情報として追加処理の必要性についての情報が取得されると、オペレータは、適正な状態の血液検体を再取得する必要があるか否かを判断できる。

ステップＳ１０５において、処理部３１は、オペレータが入力部３４を介して入力した表示指示に応じて、血小板数に基づく情報を表示部３３に表示させる。これにより、オペレータは、血液検体中の血小板数に基づく情報を視覚的に把握できる。こうして血小板数に基づく情報の取得処理が終了する。

次に、図１０～１２を参照して、図７のステップＳ１０５において表示部３３に表示される画面１１０、１２０、１３０について説明する。

図１０に示すように、画面１１０は、リスト１１１と詳細表示ボタン１１２を備える。

リスト１１１は、血液検体ごとの情報を表示する。リスト１１１の表示項目は、状態、検体番号、終了時刻、開始時刻、日付、および測定項目ごとの測定結果を含む。

ところで、図３および図７に示す処理では、血液分析装置１０は、第１測定のみを行って、第１測定に基づく凝固時間すなわち測定項目「ＰＴ」の測定結果を取得し、血小板数に基づく情報を取得している。しかしながら、１つの血液検体について測定項目「ＰＴ」以外の測定項目を含む測定オーダが設定されている場合、血液分析装置１０は、測定オーダに応じて、第１測定以外の他の測定を行って、他の測定に基づく測定結果を取得する。他の測定の測定項目としては、フィブリノゲン（Ｆｂｇ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、ループスアンチコアグラント（ＬＡ）、凝固第XIII因子、pai-1などが挙げられる。

図１０に示すように、リスト１１１の横方向に延びる１つの行は、１つの血液検体に対応する。図１０に示す例では、それぞれの血液検体について、測定項目「ＰＴ」、「Ｆｉｂ」、「ＬＡ」の測定結果が表示されている。なお、リスト１１１には、全ての血液検体を表示するための上下方向に延びたスクロールバーと、全ての測定結果を表示するための左右方向に延びたスクロールバーとが設けられている。

状態の表示項目には、たとえば「Review」が表示される。「Review」は、対応する血液検体について、血小板数が多い可能性があることを示す。図１０に示す例では、検体番号「０００２」と「０００４」において、図７のステップＳ１０３において血小板数と閾値との比較が行われた結果、血液検体に１万個／μＬ以上の血小板が含まれていたために、状態の表示項目に「Review」が表示されている。このように、血小板が１万個／μＬよりも多く含まれると判定され「Review」が表示された血液検体については、図７のステップＳ１０４において、第２測定への影響があると判定され、適正な血液検体を取得するための追加処理が必要であると判定される。すなわち、「Review」の表示は、第２測定への影響についての情報であり、追加処理の必要性についての情報である。

このように「Review」が表示される場合、第２測定に関する測定項目以外の測定項目、たとえば第１測定となり得る測定項目「ＰＴ」や「Ｆｉｂ」においては、測定結果として数値が表示されるが、第２測定に関する測定項目においては、測定結果がマスクされていることを示す「＊」と「－－－」が表示される。このようなマスク表示も、第２測定への影響についての情報であり、追加処理の必要性についての情報である。なお、第２測定に関する測定項目において、測定結果がマスクされる必要があることを示す「＊」とともに、測定結果に数値が表示されてもよい。

オペレータは、血液検体についての詳細情報を確認する場合、入力部３４を介して、リスト１１１の該当する血液検体の行を選択する。これにより該当する血液検体の行に枠１１１ａが付される。そして、オペレータは、入力部３４を介して、詳細表示ボタン１１２を操作する。これにより、処理部３１は、選択された血液検体に関する詳細情報を含む画面１２０を表示部３３に表示させる。

図１１に示すように、画面１２０は、検体番号表示領域１２１と、リスト１２２、１２３と、グラフ表示領域１２４と、表示ボタン１２５と、を備える。

検体番号表示領域１２１は、画面１２０に表示している血液検体の検体番号を表示する。リスト１２２は、画面１２０に表示している血液検体に対して行われた全ての測定項目の測定結果を表示する。リスト１２２には、全ての測定結果を表示できるように上下方向に延びたスクロールバーが設けられている。オペレータは、測定結果に関する詳細情報を表示させる場合、リスト１２２の該当する測定項目の行を選択する。これにより、該当する測定項目の行に枠１２２ａが付される。リスト１２２の測定項目の行が選択されると、リスト１２３とグラフ表示領域１２４に、該当する測定項目に関する詳細情報が表示される。

リスト１２３は、リスト１２２で選択された測定項目に関する詳細な数値情報を表示する。図１１に示す例では、測定項目として「ＰＴ」が選択されているため、リスト１１１の表示項目は、凝固反応開始時間、ベースラインでの透過光量、凝固反応停止時間、反応強度、凝固検出％、吸光度、指標値取得区間の時間幅、および傾きを含む。

凝固反応開始時間は、凝固反応開始点における時間である。凝固反応停止時間とは、凝固終末点における時間である。反応強度とは、ベースラインでの透過光量から、凝固終末点での透過光量を減算したものである。吸光度は、血液試料の濁度に対応する値であり、ベースラインでの透過光量と凝固終末点での透過光量とに基づいて算出される。指標値取得区間の時間幅は、図７のステップＳ１０１で指標値を取得する際に用いられた値である。傾きは、図７のステップＳ１０１で取得された指標値である。なお、オペレータが指標値取得区間の時間幅を設定できるよう、別途入力画面が設けられてもよい。

グラフ表示領域１２４は、リスト１２２で選択された測定項目に関する測定で取得されるグラフを表示する。図１１に示す例では、測定項目として「ＰＴ」が選択されているため、グラフ表示領域１２４には、測定項目「ＰＴ」に関する第１測定により得られた凝固曲線が表示されている。

表示ボタン１２５は、血小板数に基づく情報を表示するためのボタンである。オペレータは、画面１２０に表示されている血液検体について、血小板数に基づく情報を表示させる場合、入力部３４を介して、表示ボタン１２５を操作する。これにより、処理部３１は、血小板数に基づく情報を含む画面１３０を表示部３３に表示させる。

図１２に示すように、画面１３０は、検体番号表示領域１３１と、リスト１３２と、グラフ表示領域１３３と、コメント領域１３４と、を備える。

検体番号表示領域１２１は、画面１３０に表示している血液検体の検体番号を表示する。リスト１３２は、画面１２０に表示している血液検体に基づいて得られた傾きおよび血小板数を表示する。グラフ表示領域１３３は、リスト１３２に表示された傾きおよび血小板数を、それぞれ閾値と比較した結果を示すグラフを表示する。グラフ表示領域１３３には、傾きと比較された３つの閾値と、血小板数と比較された３つの閾値とが示されている。これらの閾値のうち、一番下の破線で示す閾値は、血小板数が１万個／μＬに対応する閾値である。グラフ表示領域１３３の表示内容も、血液検体中の血小板数のレベルに基づく情報である。なお、オペレータが、傾きおよび血小板数に関する３つの閾値を設定できるよう、別途入力画面が設けられてもよい。

コメント領域１３４は、第２測定への影響についての情報と、追加処理の必要性についての情報とを表示する。図１２に示す例では、血小板数が１万個／μＬ以上であるため、コメント領域１３４に、「血小板が多い可能性あり」が表示されている。また、血小板が多い可能性があることから、コメント領域１３４には、第２測定に影響が出る可能性があることが表示され、影響が出る可能性のある第２測定の測定項目が具体的に表示されている。コメント領域１３４に、第２測定の測定結果が不適正である可能性あり」が表示されてもよい。また、追加処理の必要性についての情報として、「血液検体の再遠心または再取得の必要あり」が表示されている。

次に、上記の血液分析処理を用いてオペレータが行う検査フローについて説明する。

図１３に示すように、オペレータは、ステップＳ２０１において、被検者から全血検体を取得する。ステップＳ２０２において、オペレータは、全血検体から血液検体を取得する。具体的には、オペレータは、遠心分離器を用いて全血検体を遠心分離して、血液検体として血漿を取得する。ステップＳ２０３において、オペレータは、血液分析装置１０の入力部３４を用いて、図３、７に示した血液分析処理を実行させるための指示を血液分析装置１０に入力する。これにより、血液検体に基づいて、図３、７の処理が実行される。

ステップＳ２０４において、オペレータは、図７のステップＳ１０５で表示される画面１１０、１２０、１３０の表示内容を確認して、血小板数、血液検体に関する追加処理の必要性についての情報、および第２測定への影響についての情報を確認する。オペレータは、ステップＳ２０４で確認した内容に基づいて、血液検体に関する追加処理、すなわち血液検体の再遠心や全血検体の再取得の必要があるか否かを判断する。

オペレータが血液検体の再遠心の必要ありと判断した場合、ステップＳ２０５の判定結果がＹＥＳとなり、処理がステップＳ２０２に戻される。オペレータは、ステップＳ２０２においてステップＳ２０１で既に取得した血液検体に対して再度遠心分離を行い、血液検体を再取得する。そして、オペレータは、ステップＳ２０３以降の処理を行う。また、オペレータが全血検体の再取得の必要ありと判断した場合、ステップＳ２０６の判定結果がＹＥＳとなり、処理がステップＳ２０１に戻される。オペレータは、ステップＳ２０１において被検者から再度全血検体を取得する。そして、オペレータは、ステップＳ２０２において血液検体を再取得し、ステップＳ２０３以降の処理を行う。オペレータが再遠心および再取得の必要がないと判断した場合、図１３の処理が終了する。

このように、オペレータは、図７のステップＳ１０５で表示される内容を確認し、表示内容に基づいて血液検体に関する追加処理の必要性があると判断した場合に、血液検体の再遠心や全血検体の再取得を行って、血液検体を再取得する。これにより、検査を円滑かつ適正に進めることができる。

＜検証＞
次に、発明者らが行った検証について説明する。

発明者らは、シスメックス株式会社製の血液凝固分析装置「ＣＳ－５１００」を用いて、あらかじめ所定の血小板数を含むように調製した血液検体に基づいて、測定項目「ＰＴ」の測定および分析を行った。

血液検体の調製において、発明者らは、健康人Ａ～Ｃからそれぞれ全血検体を採取し、それぞれの全血検体から血小板数の異なる７つの血液検体を調製した。このとき、発明者らは、全血検体から、十分な遠心分離を施すことで血小板数をほぼゼロとした血液検体と、十分ではない遠心分離を施すことである程度の血小板数を含む血液検体とを取得した。そして、発明者らは、ある程度の血小板数を含む血液検体を、ＣＳ－５１００を用いて測定し、血小板数すなわち血小板の濃度を取得した。

発明者らは、血小板の濃度を取得した血液検体に対して、十分な遠心分離を施すことで血小板数をほぼゼロとした血液検体を混ぜることで、１つの全血検体から、所定数の血小板を含む７種類の血液検体を調製した。ここで調製された７種類の血液検体は、それぞれ、０個／μＬ、千個／μＬ、３千個／μＬ、１万個／μＬ、３万個／μＬ、１０万個／μＬ、３０万個／μＬの血小板を含む血液検体である。こうして、発明者らは、１つの全血検体から７種類の異なる濃度の血液検体を取得した。

次に、発明者らは、血液凝固分析装置を用いて、計２１種類の血液検体について、測定項目「ＰＴ」の測定を行って、図１４（ａ）～図１６（ｇ）に示す凝固曲線を取得した。ＰＴ測定においては、凝固時間測定用の試薬として、シスメックス株式会社製のトロンボレルＳが用いられた。図１４（ａ）～（ｇ）は、健康人Ａから調製した７種類の血液検体の凝固曲線を示している。同様に、図１５（ａ）～（ｇ）は、健康人Ｂから調製した７種類の血液検体の凝固曲線を示している。図１６（ａ）～（ｇ）は、健康人Ｃから調製した７種類の血液検体の凝固曲線を示している。図１４（ａ）～図１６（ｇ）のグラフにおいて、横軸は経過時間を示し、縦軸は透過光量を示している。凝固曲線の黒丸印は、凝固終末点を示している。

図１４（ａ）～図１６（ｇ）の結果から、健康人Ａ～Ｃのいずれの場合も、血液検体に含まれる血小板数が多くなるにつれて、凝固終末点付近の傾きが大きくなることが分かった。したがって、凝固終末点付近の指標値取得期間の光学的情報に基づけば、血液検体中の血小板数に基づく情報を取得できると言える。

なお、血液検体に所定数の血小板が含まれる場合に、凝固終末点以後において再び透過光量が増加する現象、すなわち凝固終末点以後において吸光度が下がる現象は、フィブリノゲンから変化したフィブリンに対する、血液試料中の血小板の活性化に起因すると考えられる。

図１７（ａ）は、指標値取得区間の始点を凝固終末点とし、指標値取得区間の時間幅を変化させた場合に、上記２１種類の血液検体に基づいて、実施形態１と同様の手順で取得した傾きの値を示すグラフである。グラフ上の７つの折れ線は、指標値取得区間の時間幅が１秒、３秒、５秒、１０秒、３０秒、６０秒、９０秒の場合の傾きを示している。グラフの横軸方向は、含有する血小板数が０個／μＬ、千個／μＬ、３千個／μＬ、１万個／μＬ、３万個／μＬ、１０万個／μＬ、３０万個／μＬの血液検体を示している。グラフの縦軸方向は、取得した傾きの値を示している。所定個数の血小板を含む血液検体は、健康人Ａ～Ｃに基づいて３種類調製され、グラフ上の黒丸印は、同じ個数の血小板を含む３種類の血液検体から得られた傾きを平均したものである。

図１７（ａ）に示すように、いずれの指標値取得区間の時間幅においても、血液検体に含まれる血小板数が増加すると、概ね傾きが増加することが分かった。したがって、指標値取得区間の始点を凝固終末点とした場合に得られる傾きによれば、血液検体に含まれる血小板数を推定できると言える。また、指標値取得区間の時間幅が５秒および１０秒の場合は、血小板数の増加に伴って傾きがほぼ単調に増加し、かつ、血小板数が千個／μＬの場合と血小板数が３０万個／μＬの場合の傾きの差が大きかった。したがって、指標値取得区間の時間幅が５秒以上１０秒以下に設定されれば、縦軸方向の分解能が高められるため、血液検体に含まれる血小板数を精度よく推定できると言える。

なお、実施形態１では、図９（ｂ）に示したように傾きと血小板数との相関性を示すテーブルが用いられたが、このテーブルの元となる図９（ａ）に示すグラフは、たとえば、図１７（ａ）において指標値取得区間の時間幅が５秒の場合のグラフに基づくものである。

図１７（ｂ）は、指標値取得区間の始点を凝固終末点の３秒前とし、指標値取得区間の時間幅を変化させた場合に、上記２１種類の血液検体に基づいて、実施形態１と同様の手順で取得した傾きの値を示すグラフである。この場合、いずれの指標値取得区間の時間幅においても、血液検体に含まれる血小板数が増加すると、概ね傾きが増加することが分かった。したがって、指標値取得区間の始点を凝固終末点の３秒前とした場合に得られる傾きによれば、血液検体に含まれる血小板数を推定できると言える。また、指標値取得区間の時間幅が５秒以上１０秒以下に設定されれば、図１７（ａ）の場合と同様の理由により、血液検体に含まれる血小板数を精度よく推定できると言える。

図１７（ｃ）は、指標値取得区間の始点を凝固終末点の０．５秒後とし、指標値取得区間の時間幅を変化させた場合に、上記２１種類の血液検体に基づいて、実施形態１と同様の手順で取得した傾きの値を示すグラフである。この場合も、いずれの指標値取得区間の時間幅においても、血液検体に含まれる血小板数が増加すると、概ね傾きが増加することが分かった。したがって、指標値取得区間の始点を凝固終末点の０．５秒後とした場合に得られる傾きによれば、血液検体に含まれる血小板数を推定できると言える。また、指標値取得区間の時間幅が５秒以上１０秒以下に設定されれば、図１７（ａ）の場合と同様の理由により、血液検体に含まれる血小板数を精度よく推定できると言える。

さらに、発明者らは、血液凝固分析装置を用いて、計７種類の血液検体について、測定項目「Ｆｂｇ」の測定を行って、図１８（ａ）～（ｇ）に示す凝固曲線を取得した。Ｆｂｇ測定においては、凝固時間測定用の試薬として、シスメックス株式会社製のトロンボチェックＦｉｂ（Ｌ）が用いられた。この場合の血液検体は、上記の測定項目「ＰＴ」の検証と同様に、７種類の異なる濃度に設定された血液検体である。

図１８（ａ）～（ｇ）の結果から、測定項目「Ｆｂｇ」の場合も、血液検体に含まれる血小板数が多くなるにつれて、徐々に凝固終末点以後の傾きが大きくなることが分かった。したがって、測定項目「Ｆｂｇ」の測定で取得される光学的情報に基づいて、実施形態１と同様に血小板数に基づく情報を取得できると言える。

＜実施形態２＞
実施形態２では、図１９に示すように血小板数に基づく情報の取得処理が行われる。図１９の処理では、図７に示した実施形態１の処理と比較して、ステップＳ１０２が省略され、ステップＳ１０３に代えてステップＳ１１１が追加されている。実施形態２では、ステップＳ１０２が省略されたため、図９（ｂ）に示す傾きと血小板数との相関性を示すテーブルは用いられない。実施形態２のその他の処理および構成は、実施形態１と同様である。

ステップＳ１１１において、処理部３１は、ステップＳ１０１で取得した指標値すなわち傾きを、複数の閾値と比較する。複数の閾値は、たとえば、血小板数が１万個／μＬ、３万個／μＬ、５万個／μＬに対応する傾きの値である。ステップＳ１１１で比較される閾値は、第１基準値に対応する。そして、ステップＳ１０４において、処理部３１は、実施形態１と同様、ステップＳ１０３の比較結果に基づいて、血小板数に基づく情報として、第２測定への影響についての情報と、血液検体に関する追加処理の必要についての情報と、を取得する。この場合に取得される情報は、実施形態１の場合と同様、血液検体中の血小板数のレベルに基づく情報である。

ステップＳ１０５において、処理部３１は、血小板数に基づく情報を表示部３３に表示させる。実施形態２においても、実施形態１と同様、画面１１０、１２０、１３０が表示部３３に表示される。ただし、実施形態２では血小板数が取得されないため、図１２に示す画面１３０において、リスト１３２の血小板数の表示が省略され、グラフ表示領域１３３の血小板数に関する軸の表示が省略される。

指標値すなわち傾きは、指標値取得区間の光学的情報を反映したものであり、血液検体中の血小板数に応じて変化する。したがって、指標値から血小板数が取得されることなく、指標値から直接的に第２測定への影響についての情報と、血液検体に関する追加処理の必要についての情報とを取得できる。これにより、実施形態２においても、オペレータは、血液検体中の血小板数のレベルに基づく情報を参照することにより、血液検体中の血小板数が基準値を超えたか否かを判断できる。

＜実施形態３＞
実施形態３では、１つの血液検体について第１測定および第２測定の測定項目を含む測定オーダが設定されている場合に、図２０に示すように、血小板数に基づく情報に応じて、第２測定およびオペレータへの通知が行われる。図２０の処理では、図３に示した実施形態１の処理と比較して、ステップＳ１２の後段にステップＳ１３、Ｓ１４が追加され、ステップＳ２４の後段にステップＳ２５～Ｓ２８が追加されている。実施形態３においても、第１測定は、ＰＴやＦｂｇなどの血小板数の影響が小さい測定項目の測定であり、第２測定は、フィブリノゲン（Ｆｂｇ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、ループスアンチコアグラント（ＬＡ）、凝固第XIII因子、pai-1などの血小板数の影響が大きい測定項目の測定である。実施形態３のその他の処理および構成は、実施形態１と同様である。

ステップＳ２５において、処理部３１は、ステップＳ２４で取得した血小板数に基づく情報が所定の閾値以上であるか否かを判定する。具体的には、処理部３１は、ステップＳ２４で取得した血小板数または指標値が、所定の閾値以上であるか否かを判定する。血小板数に基づく情報が所定の閾値以上である場合、第２測定が行われたとしても適正な測定結果が得られないため、処理部３１は、第２測定の指示を測定装置２０に送信せず、第２測定を行わない。このように、第２測定が行われないと、血小板が多い不適正な血液検体に基づいて第２測定が行われることを未然に防ぐことができる。

この場合、ステップＳ２６において、処理部３１は、第２測定への影響があることを示す情報を通知する処理と、第２測定前の血液検体に関する追加処理の必要性についての情報を通知する処理とを行う。実施形態３では、図７のステップＳ１０５において、第２測定への影響があることを示す情報と、追加処理の必要性についての情報とが表示されず、血小板数に基づく情報が所定の閾値以上である場合に、ステップＳ２６において、これらの通知が行われる。このように、第２測定への影響があることを示す情報が通知されると、オペレータは、第２測定への影響があることを把握できる。また、第２測定前の血液検体に関する追加処理の必要性についての情報が通知されると、オペレータは、追加処理の必要性を把握できる。

なお、通知は、図１２に示すように表示部３３への表示により行われる。しかしながら、これに限らず、通知は音声を介して行われてもよい。また、第２測定を行わないこと、第２測定への影響があることを示す情報の通知、および、血液検体に関する追加処理の必要性についての情報の通知は、少なくとも１つ実行されればよい。

他方、血小板数に基づく情報が所定の閾値未満である場合、ステップＳ２７において、処理部３１は、第２測定の指示を測定装置２０に送信する。測定装置２０は、第２測定の指示を受信すると、ステップＳ１３において、血液検体に基づいて第２測定のための血液試料を調製し、第２測定を行う。ステップＳ１４において、測定装置２０は、ステップＳ１３で取得した測定データを制御装置３０に送信する。

ステップＳ２８において、処理部３１は、ステップＳ１４において測定装置２０から送信された測定データに基づいて、第２測定に関する測定項目について分析し、第２測定に関する測定結果を表示部３３に表示する。このように、第１測定から血小板数が少ないと判断される場合にのみ第２測定が行われるため、適正な第２測定の測定結果を得ることができる。

１０ 血液分析装置
２２ 測定部
２２ａ 照射部
２２ｂ 検出部
３１ 処理部
３２ａ プログラム
３３ 表示部

Claims (20)

1. 血液検体と凝固時間測定用の試薬とを混合した後、時間の経過に伴い変化する光学的情報を前記血液検体と前記試薬の混合液から取得し、
   取得した前記光学的情報から凝固終末点を検出し、
   前記凝固終末点までの前記光学的情報に基づいて、凝固時間に関する情報を取得し、
   前記血液検体の凝固反応の終了段階に対応する前記凝固終末点付近の所定時間範囲の前記光学的情報に基づいて、前記血液検体に関する追加処理の必要性についての情報を取得する、血液分析方法。
2. 前記所定時間範囲は、前記凝固終末点以降のタイミングを含む、請求項１に記載の血液分析方法。
3. 凝固時間の測定に関する第１測定に基づいて前記光学的情報を取得し、
   前記血液検体に関する追加処理の必要性についての情報は、前記第１測定とは異なる測定項目の第２測定への影響についての情報を含む、請求項１または２に記載の血液分析方法。
4. 前記所定時間範囲の前記光学的情報に基づいて前記光学的情報の変化状況を示す指標値を取得し、
   前記指標値に基づいて、前記血液検体に関する追加処理の必要性についての情報を取得する、請求項１ないし３の何れか一項に記載の血液分析方法。
5. 前記指標値は、前記所定時間範囲の前記光学的情報の変化速度または変化量である、請求項４に記載の血液分析方法。
6. 前記変化速度または変化量を、前記所定時間範囲の始点および終点における前記光学的情報に基づいて取得する、請求項５に記載の血液分析方法。
7. 前記光学的情報に基づいて、前記血液検体中の血小板が影響する測定項目の存在を示唆する情報をさらに取得する、請求項１ないし６の何れか一項に記載の血液分析方法。
8. 前記血液検体に関する追加処理の必要性についての情報を表示部に表示する、請求項１ないし７の何れか一項に記載の血液分析方法。
9. 前記光学的情報は、前記血液検体の凝固時間を測定する工程において取得される、請求項１ないし８の何れか一項に記載の血液分析方法。
10. 前記凝固終末点は、前記血液検体の凝固時間の算出に用いられる時間範囲の終点である、請求項９に記載の血液分析方法。
11. 前記所定時間範囲の始点は、前記凝固終末点以降に設定されている、請求項１ないし１０の何れか一項に記載の血液分析方法。
12. 前記所定時間範囲の長さは、５秒以上１０秒以下である、請求項１ないし１１の何れか一項に記載の血液分析方法。
13. 前記血液検体は、血漿である、請求項１ないし１２の何れか一項に記載の血液分析方法。
14. 前記血漿は、全血検体を遠心分離して得られる、請求項１３に記載の血液分析方法。
15. 前記光学的情報は、前記血液検体に光を照射して検出された透過光の強度もしくは散乱光の強度、または、前記透過光の強度もしくは前記散乱光の強度から算出される吸光度である、請求項１ないし１４の何れか一項に記載の血液分析方法。
16. 前記試薬は、プロトロンビン時間測定用の試薬またはフィブリノゲン測定用の試薬である、請求項１ないし１５の何れか一項に記載の血液分析方法。
17. 血液検体と凝固時間測定用の試薬とが混合された混合液に光を照射し、前記混合液から生じた光を検出する測定部と、
    前記測定部の検出結果を処理する処理部と、を備え、
    前記処理部は、
    血液検体と凝固時間測定用の試薬とが混合された後、時間の経過に伴い変化する光学的情報を前記血液検体と前記試薬の前記混合液から取得し、
    取得した前記光学的情報から凝固終末点を検出し、
    前記凝固終末点までの前記光学的情報に基づいて、凝固時間に関する情報を取得し、
    前記血液検体の凝固反応の終了段階に対応する前記凝固終末点付近の所定時間範囲の前記光学的情報に基づいて、前記血液検体に関する追加処理の必要性についての情報を取得する、血液分析装置。
18. 前記所定時間範囲は、前記凝固終末点以降のタイミングを含む、請求項１７に記載の血液分析装置。
19. 血液分析のための処理をコンピュータに実行させるためのプログラムであって、
    血液検体と凝固時間測定用の試薬とが混合された後、時間の経過に伴い変化する光学的情報を前記血液検体と前記試薬の混合液から取得し、
    取得した前記光学的情報から凝固終末点を検出し、
    前記凝固終末点までの光学的情報に基づいて、凝固時間に関する情報を取得し、
    前記血液検体の凝固反応の終了段階に対応する前記凝固終末点付近の所定時間範囲の前記光学的情報に基づいて、前記血液検体に関する追加処理の必要性についての情報を取得する処理を含む、プログラム。
20. 前記所定時間範囲は、前記凝固終末点以降のタイミングを含む、請求項１９に記載のプログラム。

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