CN105753941A - 一种自组装抗菌肽 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种自组装抗菌肽，属于自组装多肽领域。该抗菌肽序列为NapPhePheLysProLeuGlyLeuAlaArgLys(Nap为萘基，Phe为苯丙氨酸，Lys为赖氨酸，Pro为脯氨酸，Leu为亮氨酸，Gly为甘氨酸，Ala为丙氨酸，Arg为精氨酸)是一种阳离子型两亲性短肽。本发明抗菌肽具有良好的自组装能力，且其自组装行为呈现出酶响应性；同时，该抗菌肽在特定浓度范围(50150μM)对革兰氏阴性菌、人体细胞和动物细胞不具有毒性，仅对革兰氏阳性菌具有很强的选择性杀伤能力，即具有优良的抗菌活性和选择性。

Description

一种自组装抗菌肽
技术领域
本发明属于自组装多肽领域，具体涉及一种阳离子型的两亲性自组装抗菌肽。
背景技术
自发现青霉素以来，抗生素一直是人类治疗病原微生物感染疾病的有力武器。但由于传统抗生素主要通过干扰细菌的细胞壁、DNA或蛋白质的生物合成发挥抗菌作用，易产生病原菌耐药性和抑制免疫功能等，严重影响治疗效果，因而迫切要求开发新型抗生素。抗菌肽是一类小分子多肽，一般由不超过60个氨基酸残基组成。这类活性多肽多数具有强碱性、热稳定性以及广谱抗菌活性等特点，对细菌、真菌、肿瘤细胞等有着广泛的抑制作用，为开发新型抗生素提供了新的广阔的来源。
传统抗菌肽的研发主要是从昆虫、细菌、真菌、动植物等物种中发现并分离获得具有抗菌活性的多肽。近年来，人工设计、合成自组装抗菌肽的研究成为材料学和生物医药等领域的研究热点。由于L-型天然氨基酸组成的自组装抗菌肽具有生物相容性高，细胞毒性低，降解性可控，细胞内运载效率高等优点，同时还能降低药物的毒副作用，因而在抗菌药物开发方面有着巨大的发展前景。研究表明，自组装抗菌肽的抗菌能力往往与其独特的自组装体结构有密切的关系，而且自组装抗菌肽主要作用于细菌的细胞膜，通过物理破膜作用而导致细胞破裂和死亡，不易产生耐药性。
目前，利用人工合成多肽的可设计性和针对性强的优点，多种自组装抗菌肽被开发并应用于包括在生物支架、载药、止血、和抗菌等多个方面。但现阶段，人们对自组装抗菌肽结构与活性的关系认识还不够深入，如何通过肽分子的改造和设计开发出高效、高选择性的抗菌药物也是一个难题。
发明内容
本发明提供了一种自组装抗菌肽，该抗菌肽具有很强的自组装能力，且其自组装行为对基质金属蛋白酶有良好的响应性；同时，该抗菌肽在特定浓度范围(50-150μM)对革兰氏阴性菌、人体细胞和动物细胞不具有毒性，仅对革兰氏阳性菌具有很强的选择性杀伤能力，即具有优良的抗菌活性和选择性。
本发明的一方面提供了一种自组装抗菌肽，所述自组装抗菌肽具有序列：Nap-Phe-Phe-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Ala-Arg-Lys，具体结构如下：
其中，Nap为萘基，Phe为苯丙氨酸，Lys为赖氨酸，Pro为脯氨酸，Leu为亮氨酸，Gly为甘氨酸，Ala为丙氨酸，Arg为精氨酸。
在上述结构中，所述自组装抗菌肽含有疏水自组装基元Nap-Phe-Phe，酶活性片段Pro-Leu-Gly-Leu-Ala，正电性氨基酸残基Lys与Arg。
所述自组装抗菌肽在pH为7.0、离子强度为10mM的PBS缓冲液中，浓度达到1.0mM以上时，自组装为直径为5.0±0.5nm的纳米纤维，在基质金属蛋白酶存在条件下自组装为直径为7.0±1.0nm的纳米纤维。
本发明的另一方面提供了一种组合物，含有如上述技术方案所述的自组装抗菌肽或其任意混合物。可以理解的是，所述组合物可为洗手液、洗面奶、洗发香波、沐浴液、女性护理洗液、漱口水、牙膏、香皂、化妆品、洗衣皂、洗衣液、洗涤灵或消毒液等。
在上述的组合物中，所述抗菌肽在50μM浓度以上时，对革兰氏阳性菌生长具有抑制性；在50-150μM浓度范围内，对革兰氏阳性菌生长具有显著抑制性，但对革兰氏阴性菌以及人体细胞、动物细胞没有明显抑制性；在150μM浓度以上时，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及人体细胞、动物细胞均具有显著抑制性。
优选的，所述革兰氏阳性菌选自金黄色葡萄球菌S.aureus和枯草杆菌B.subtilis 168中的至少一种。
优选的，所述革兰氏阴性菌选自大肠杆菌E.coli和铜绿假单胞菌P.aeruginosa中的至少一种。
优选的，所述人体细胞选自人宫颈癌细胞HeLa，所述动物细胞选自小鼠胚胎成纤维细胞NIH 3T3。
本发明的又一方面提供了一种如上述技术方案所述的自组装抗菌肽在制备抑制金黄色葡萄球菌S.aureus的抗菌药物中的应用。可以理解的是，本领域技术人员可根据上述所筛选出的选择性浓度以适宜比例加入到抑制金黄色葡萄球菌S.aureus的抗菌药物中。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明肽序列为Nap-Phe-Phe-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Ala-Arg-Lys，是一种阳离子型两亲性短肽，分子含有不同功能片段，包括疏水自组装基元Nap-Phe-Phe，可以促进分子自组装及与细胞膜的疏水作用；酶活性片段Pro-Leu-Gly-Leu-Ala，可以在基质金属蛋白酶作用下发生酶解，释放出自组装基元；正电性氨基酸残基Lys与Arg，可以增加分子的水溶性及其与细胞膜表面的静电结合；
(2)本发明抗菌肽具有良好的自组装能力，且其自组装行为呈现对基质金属蛋白酶的响应性；
(3)本发明抗菌肽在特定浓度范围(50-150μM)对革兰氏阴性菌(大肠杆菌E.coli、铜绿假单胞菌P.aeruginosa)以及人体细胞(人宫颈癌细胞HeLa)和动物细胞(小鼠胚胎成纤维细胞NIH 3T3)不具有毒性，仅对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌S.aureus、枯草杆菌B.subtilis 168)具有很强的选择性杀伤能力，即具有优良的抗菌活性和选择性。
附图说明
图1(a)不同浓度多肽分子溶液的圆二色谱，(b)1.0mM和(c)2.0mM多肽溶液的自组装结构的原子力显微镜形貌图；
图2负染法透射电镜表征(a)0.5mM多肽分子溶液自身的聚集体结构和(b)基质金属蛋白酶存在下0.5mM多肽分子溶液中的组装体结构；
图3(a)0.5mM多肽分子溶液自身和(b)基质金属蛋白酶存在下0.5mM多肽分子溶液的质谱表征；
图4大肠杆菌E.coli、铜绿假单胞菌P.aeruginosa、金黄色葡萄球菌S.aureus、枯草杆菌B.subtilis 168、人宫颈癌细胞HeLa、小鼠胚胎成纤维细胞NIH 3T3在多肽分子存在下的存活率表征结果。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
自组装抗菌肽的合成：
1、材料
(1)称取MBHA树脂(甲苯氢胺树脂)0.7861g；
(2)配制浓度为0.2mol/L的下列物质的DMF(二甲基甲酰胺)溶液：
Fmoc-Phe-OH(N-芴甲氧羰酰基-苯丙氨酸)：体积21mL，质量1.63g；
Fmoc-Lys(Boc)-OH(N-芴甲氧羰酰基-N’-叔丁氧羰酰基-赖氨酸)：体积21mL，质量1.97g；
Fmoc-Pro-OH(N-芴甲氧羰酰基-脯氨酸)：体积11mL，质量0.74g；
Fmoc-Leu-OH(N-芴甲氧羰酰基-亮氨酸)：体积21mL，质量1.48g；
Fmoc-Gly-OH(N-芴甲氧羰酰基-甘氨酸)：体积11mL，质量0.65g；
Fmoc-Ala-OH(N-芴甲氧羰酰基-丙氨酸)：体积11mL，质量0.68g；
Fmoc-Arg(Pbf)-OH(N-芴甲氧羰酰基-2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰-精氨酸)：体积11mL，质量1.43g；
Nap-CH2COOH：体积11mL，质量0.41g；
配置上述溶液后，充分搅拌。
(3)配制下述合成试剂：
①活化剂：取HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐)8.54g和HOBT(1-羟基苯并三氮唑)3.04g溶于50mL DMF中；
②活化碱：取8.7mL的DIEA(二异丙基乙胺)和16.3mL的DMF混合；
③脱保护剂：取哌啶60mL和HOBt 4.05g溶于240mL DMF中；
④裂解剂：TFA(三氟乙酸)∶TIS(三异丙基硅烷)∶水＝95∶2.5∶2.5(体积比)，配制15mL溶液。
(4)利用CEM公司的Liberty微波多肽合成仪、应用Fmoc固相合成法合成多肽，得到尚未裂解的连接有树脂的多肽粗产品；
(5)反应完成后将反应液转移到旋蒸瓶内，在35℃条件下真空旋转蒸发，除去DCM(二氯甲烷)、TFA等残余液体。用滴管将旋转蒸发后的液体逐滴加入7-8倍残液体积的冰乙醚内，静置产生沉淀后，利用高速冷冻离心机在9000rpm、4℃条件下离心10min，反复乙醚沉淀，离心5-6次。除去上层清液，保留沉淀，通风橱内待乙醚挥发完之后，向沉淀中加超纯水，超声摇匀，放入冰箱中预冻1h，再使用冻干机在-60℃冷冻干燥24h左右，即得到纯化产品，在-20℃密封保存。
实施例2
自组装抗菌肽的自组装体形貌及二级结构的探究
(1)配制多肽分子Nap-Phe-Phe-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Ala-Arg-Lys的磷酸缓冲液溶液(pH 7.0，离子强度10mM)，其浓度分别为0.25mM、0.5mM、1.0mM和2.0mM，室温放置3天，观察圆二色性谱图结果和原子力显微镜结果。
圆二色性谱图结果如图1a所示，发现多肽分子在1.0mM浓度以下，多肽分子主要呈现无规卷曲的二级结构；在2.0mM浓度时，呈现β-折叠的二级结构。
原子力显微镜结果如图1b、图1c所示，发现多肽分子在1.0mM浓度以下，溶液中存在许多无规聚集体，而没有规则的自组装结构；在2.0mM浓度下，子自组装为直径5.0±0.5nm的纤维状结构。
(2)配制多肽分子Nap-Phe-Phe-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Ala-Arg-Lys的磷酸缓冲液(pH 7.0，离子强度10mM)溶液，其浓度为0.5mM，取出500μL溶液向其中加入1μL基质金属蛋白酶(MMP7)，37℃水浴恒温放置3天，观察透射电镜结果。
透射电镜结果如图2a所示，0.5mM多肽溶液中没有规则的组装体结构出现，而在0.5mM多肽和MMP7的混合溶液中，有大量柔性的纳米纤维存在，如图2b所示，其直径为7.0±1.0nm。
对上述两种溶液进行质谱表征，结果显示，在MMP7存在下，如图3a所示，Nap-Phe-Phe-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Ala-Arg-Lys分子(分子量为1343.66)被有效酶解，释放出含有Nap-Phe-Phe-自组装基元的片段Nap-Phe-Phe-Lys-Pro-Leu-Gly–OH(其分子量为876.05)，如图3b所示。
实施例3
细胞/细菌培养试验
(1)细胞实验：首先在无菌的96孔板中接种100μl密度为1×105细胞/mL的HeLa/NIH 3T3细胞，置于37℃培养箱中24h，待其贴壁后将孔板中的培养液吸出，向每个孔中加入100μl新鲜培养液和100μl经过过滤的不同浓度的多肽溶液，其吸光度为Abspeptide，每个浓度设立4个平行，另外用只加Tris(三羟甲基氨基甲烷)缓冲液、不加多肽的孔作为对照组，其吸光度为AbsTris，之后将孔板重新置于37℃培养箱中6h，作用完成后，向每个孔中加入20μl浓度为5mg/mL的MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)溶液，培养箱中继续培养4h，之后将孔板中的液体吸出，在每个孔中加入150μl的二甲基亚砜，并向空白孔中加入等量的二甲基亚砜作为调零孔，其吸光度为Absblank，然后将孔板置于摇床上震荡10min使之充分混匀，最后用酶标仪在570nm处测定吸光值。细胞存活率的计算公式为：
细胞存活率＝1-(AbsTris-Abspeptide)/(AbsTris-Absblank)
(2)细菌实验：首先取合适密度的对数生长期的大肠杆菌E.coli或铜绿假单胞菌P.aeruginosa或金黄色葡萄球菌S.aureus或枯草杆菌B.subtilis 168或小鼠胚胎成纤维细胞NIH 3T3或人宫颈癌细胞HeLa接种于96孔板中，每孔加入100μl，之后再向孔板中加入不同浓度梯度的用Tris缓冲液配制的多肽溶液(浓度均为工作浓度的一倍)，每个孔中的溶液最终体积为200μl，每个浓度设置5个平行，设置只加培养液和多肽、不加细菌的孔作为背景孔，只加入缓冲液和细菌、不加多肽的孔作为对照孔，将孔板放置到37℃培养箱中培养18h，利用酶标仪读取波长在600nm下的OD值来表征孔板中活菌的相对数量。
由图4可以看出，Nap-Phe-Phe-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Ala-Arg-Lys分子在50μM浓度以上时，可以显著抑制金黄色葡萄球菌S.aureus和枯草杆菌B.subtilis 168的生长，其存活率<10％；在50μM到150μM浓度范围，该多肽分子对大肠杆菌E.coli、铜绿假单胞菌P.aeruginosa、小鼠胚胎成纤维细胞NIH3T3和人宫颈癌细胞HeLa毒性不明显，其存活率皆在85％以上；在150μM浓度以上时，对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、小鼠胚胎成纤维细胞和人宫颈癌细胞的生长皆具有明显抑制，其存活率都降至80％以下。因此，由上述结果说明，Nap-Phe-Phe-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Ala-Arg-Lys多肽分子在50μM到150μM浓度范围对革兰氏阳性菌具有高效的选择性杀伤效果，而对革兰氏阴性菌和人体/动物细胞毒性很小。

Claims (9)

1.一种自组装抗菌肽，其特征在于，所述自组装抗菌肽具有序列：Nap-Phe-Phe-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Ala-Arg-Lys，具体结构如下：
其中，Nap为萘基，Phe为苯丙氨酸，Lys为赖氨酸，Pro为脯氨酸，Leu为亮氨酸，Gly为甘氨酸，Ala为丙氨酸，Arg为精氨酸。
2.根据权利要求1所述的自组装抗菌肽，其特征在于，所述自组装抗菌肽含有疏水自组装基元Nap-Phe-Phe，酶活性片段Pro-Leu-Gly-Leu-Ala，正电性氨基酸残基Lys与Arg。
3.根据权利要求1所述的自组装抗菌肽，其特征在于，所述自组装抗菌肽在pH为7.0、离子强度为10mM的PBS缓冲液中，浓度达到1.0mM以上时，自组装为直径为5.0±0.5nm的纳米纤维，在基质金属蛋白酶存在条件下自组装为直径为7.0±1.0nm的纳米纤维。
4.一种组合物，其特征在于，含有如权利要求1所述的自组装抗菌肽或其任意混合物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述抗菌肽在50μM浓度以上时，对革兰氏阳性菌生长具有抑制性；在50-150μM浓度范围内，对革兰氏阳性菌生长具有显著抑制性，但对革兰氏阴性菌以及人体细胞、动物细胞没有明显抑制性；在150μM浓度以上时，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及人体细胞、动物细胞均具有显著抑制性。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述革兰氏阳性菌选自金黄色葡萄球菌S.aureus和枯草杆菌B.subtilis 168中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述革兰氏阴性菌选自大肠杆菌E.coli和铜绿假单胞菌P.aeruginosa中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述人体细胞选自人宫颈癌细胞HeLa，所述动物细胞选自小鼠胚胎成纤维细胞NIH 3T3。
9.一种如权利要求1所述的自组装抗菌肽在制备抑制金黄色葡萄球菌S.aureus的抗菌药物中的应用。
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