JP2018521041A - 低分子ポリペプチドzy4及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
抗菌ペプチドの抗菌メカニズムは複雑であるが、抗菌ペプチドのカチオン性及び疎水性と負帯電性微生物被膜との作用に関連するという説が多い。細菌の細胞膜と接触した後、抗菌ペプチドは、膜の透過性に変化を引き起こすか、又は細菌の細胞膜に膜貫通孔を形成することによって、最終的には細菌の内容物を漏出させ細菌を死滅させる。そのため、抗菌ペプチドは、従来の抗生物質より殺菌速度が遥かに早い。また、低濃度で細菌の増殖を抑制する抗生物質とは異なり、抗菌ペプチドの細菌に対する作用は致命的である。
従来の抗生物質と比較して、抗菌ペプチドは、薬剤耐性株の生成を誘導しにくく、広範な抗菌スペクトルを有し、細菌、真菌、ウイルス、原虫及び癌細胞のいずれもにも影響を与えることが研究により明らかになった。家禽では、3つのファミリーに属する抗菌ペプチドが見つかっており、カテリシジン、肝臓由来アンチマイクロバイアルペプチド(liver−expressed antimicrobial peptide)(LEAP)、及びβ−ディフェンシンが含まれる。これらの抗菌ペプチドは、家禽の細菌性やウイルス性の疾病に対して極めて重要な作用を有し、これらに関連する遺伝子の突然変異又は欠失は、家禽の微生物感染に対する抵抗能力に顕著な影響を及ぼす。これらの抗菌ペプチドは、広域抗菌活性を有するとともに、効率的な抗真菌、抗ウイルス、抗原虫及び(又は)抗腫瘍活性を有する。例えば、Bat5及びIMc7は、レプトスピラを殺滅することができ、カンジダ・アルビカンス、クリプトコッカス、エンベロープウイルス及び寄生虫に対して比較的優れた殺滅作用を有する。幾つかの抗菌ペプチドは、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、エンベロープウイルスに対して明らかな殺傷力を有する。さらに、幾つかの抗菌ペプチドは同時に、多種の他の調節機能を有し、例えば、カテリシジンは創傷治癒、組織損傷修復、化学走化作用、血管新生促進及び抗寄生虫などの機能を有し、動物の体内免疫を調節するのに対して重要な生物学的活性を有する。
本発明では、さらに、ざ瘡治療用、抗感染用、抗腫瘍用の薬及び化粧品の調製において低分子ポリペプチドZY4を使用する。
(1)樹脂を0.2g秤量して、乾燥した清浄な反応管に入れ、適量のN、N−ジメチルホルムアミド(DMF)を添加し、30分間活性化させた。1mmolの第1のアミノ酸残基、150mgの4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を秤量して反応管に入れ、DMFを溶媒として3時間反応させた。反応が完了した後、DMFで3〜6回洗浄して、適量の体積比が1:1のピリディンと無水酢酸の混合液を入れ、30分間反応させた。反応が完了した後、DMFで3〜6回洗浄した。その後、アミノ酸保護基Fmocをピペリジンで毎回15分間、2回溶離した。次いでDMFで4回、メタノールで2回洗浄した。
(1)大腸菌、カンジダアルビカンス、黄色ブドウ球菌、枯草菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス‐コーニイの菌液をそれぞれ調製し、37℃で18h恒温培養し、使用のために備えた。
表1に示されるように、大腸菌、カンジダアルビカンス、黄色ブドウ球菌及び枯草菌に対する低分子ポリペプチドZY4の最小阻止濃度は、それぞれ12.15μg/ml、2.12μg/ml、2.14μg/ml、1.10μg/mlであった。
表2に示されるように、ざ瘡に関与する黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス‐コーニイに対する低分子ポリペプチドZY4の最小阻止濃度は、それぞれ2.25μg/ml、2.17μg/ml、2.45μg/ml、1.10μg/mlである。
実験結果により、低分子ポリペプチドZY4は顕著な抑菌作用を有することがわかった。
(1)プロピオニバクテリウム・アクネスATCC11817を脳心臓浸出物培地、対数期まで培養し、生理食塩水で2回洗浄し、生理食塩水で5×108CFU/mlに再懸濁した。
(1)プロピオニバクテリウム・アクネスATCC6919を脳心臓浸出物培地で対数期まで培養し、生理食塩水で2回洗浄し、生理食塩水で5×108CFU/mlに再懸濁した。
(1)対数期の肺癌腫瘍細胞A549を収集し、細胞懸濁液を調製した。ここで、濃度が、5×106〜10×106個/mlとなるように調節し、各ウェルに100μl加え、測定される細胞の密度が1000〜10000ウェルとなるようにプレートに播種した。辺縁部のウェルを無菌PBSで充填した。
(1)対数期の乳癌細胞MDA−435を収集し、細胞懸濁液を調製し、その濃度を5×106〜10×106個/mlに調節し、各ウェルに100μl加え、測定される細胞の密度が1000〜10000ウェルとなるようにプレートに播種した。辺縁部のウェルを無菌PBSで充填した。
(1)対数期のメラノーマ細胞A357を収集し、細胞懸濁液を調製し、その濃度を5×106〜10×106個/mlに調節し、各ウェルに100μl加え、測定される細胞の密度を1000〜10000ウェルになるようにプレートに播種した。辺縁部のウェルを無菌PBSで充填した。
(1)対数期の肝癌細胞HepG2を収集し、細胞懸濁液を調製し、その濃度を5×106〜10×106個/mlに調節し、各ウェルに100μl加え、測定される細胞の密度を1000〜10000ウェルにするようにプレートに播種した。辺縁部のウェルを無菌PBSで充填した。
〈実施例8〉低分子ポリペプチドZY4による抗胃癌細胞SGC7901活性化の実験
(2)5%のCO2、37℃で、96ウェル平底プレートのウェル底に細胞単層が覆われるまでインキュベートし、細胞を壁に2〜12時間付着した後、濃度が50〜300μg/mlである低分子ポリペプチドZY4を加え、同体積の生理食塩水を対照として、5%のCO2、37℃で16〜48hインキュベートし、倒立顕微鏡で観察した。
Claims (4)
- 低分子ポリペプチドZY4であって、17個のアミノ酸残基を含み、分子量が2374.0Daで、等電点が10.74であり、アミノ酸配列がSEQ ID:1で示されるように、バリン−システイン−リジン−アルギニン−トリプトファン−リジン−リジン−トリプトファン−リジン−アルギニン−リジン−トリプトファン−リジン−リジン−トリプトファン−システイン−バリンアミドであり、前記アミノ酸配列中の2つのシステインが1つの分子内ジスルフィド結合を形成する、ことを特徴とする低分子ポリペプチドZY4。
- 抗感染薬を調製するための、請求項1に記載の低分子ポリペプチドZY4の使用。
- ざ瘡治療薬又はざ瘡治療用化粧品を調製するための、請求項1に記載の低分子ポリペプチドZY4の使用。
- 抗腫瘍薬を調製するための、請求項1に記載の低分子ポリペプチドZY4の使用。
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