CN107033219A - 一种自组装肽及其作为dna凝聚试剂的应用 - Google Patents

一种自组装肽及其作为dna凝聚试剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可以诱导DNA有效凝聚的自组装肽分子，所述的多肽具有如下结构：（Ile）x‑（Val）y‑（Ala）z‑（Gly）u‑（Lys）v。本发明的多肽具有良好的自组装能力，且其在200μM浓度以下对动物细胞不具有毒性。溶液中，当该多肽分子所带正电荷数量与DNA分子所带负电荷数量的比值在2.5以上时，该多肽分子可以诱导DNA分子的有效凝聚。

Description

一种自组装肽及其作为DNA凝聚试剂的应用
技术领域
本发明属于自组装多肽领域，具体涉及一种阳离子型的两亲性自组装短肽及其作为高效DNA凝聚试剂的应用。
背景技术
基因治疗是近年来发展非常迅速的先进治疗方法，是将有治疗作用的基因通过合适的载体导入人体靶细胞以发挥治疗疾病目的的生物医学技术。基因载体包括病毒类载体和非病毒载体，其中病毒类载体有很大的安全隐患，会引起并发症甚至导致患者死亡。目前，非病毒载体因其安全、有效、无免疫原性等优点已成为病毒类载体最有希望的替代者。
一个分子要成为非病毒基因载体，首要前提是它是一种高效的DNA凝聚试剂。众所周知，裸露的DNA一般以伸展构象存在，体积较大，并且DNA分子本身带有负电荷，会与细胞膜外层的阴离子产生静电排斥，因此，DNA分子难以独立地穿透细胞膜进入细胞内部。而DNA凝聚试剂可以诱导伸展状态的DNA分子进行高度压缩，凝聚为体积较小的颗粒，从而使DNA分子易于通过内吞或胞饮作用进入细胞内。目前研究较多的DNA凝聚试剂多为高分子阳离子聚合物，如聚乙烯亚胺（Polyethylenimine）等，它们富含阳离子，能够较强结合DNA并引起DNA分子的缩聚形成颗粒。然而，阳离子聚合物作为DNA凝聚试剂用作基因载体仍存在两个突出问题：第一，在生理条件下阳离子聚合物易于与DNA发生解离，而裸DNA分子容易被核酸酶降解、传输过程中又易被网状内皮系统吞噬而清除；第二，高分子量和较高浓度的阳离子聚合物虽然具有较理想的转染效率，但由于其富含正电荷且在体内不可降解，有较强的细胞毒性。因此，研发具有较强DNA结合能力且生理条件下对DNA分子具有保护作用、体内可降解的低毒高效的DNA凝聚试剂有望为非病毒基因载体提供新的选择。
肽分子由氨基酸残基组成，具有生物相容性高、毒性低、体内可降解等优点，而且短肽分子的可设计性强，如能设计合适的短肽分子，在其中引入较多正电荷使其具有强的DNA结合能力，进一步赋予分子较强的组装聚集能力使其可以有效地凝聚DNA分子成为尺寸较小的颗粒，将有望成为优良的基因载体。
发明内容
本发明提供了一种可以诱导DNA分子有效凝聚的自组装肽，为了实现本发明的目的，拟采用如下技术方案：
本发明一方面涉及一种多肽，其特征在于所述的多肽具有如下结构
（Ile）x-（Val）y-（Ala）z-（Gly）u-（Lys）v
其中，Ile为异亮氨酸，Val为缬氨酸，Ala为丙氨酸，Gly为甘氨酸，Lys为赖氨酸，
x、y、z、u和v独立地为1-5之间的整数，优选的，所述的x、y、z、u和v独立地为2-3之间的整数。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的多肽
分子结构为：Ile-Ile-Ile-Val-Val-Val-Ala-Ala-Ala-Gly-Gly-Gly-Lys-Lys-Lys，分子结构式为：
在本发明的多肽分子中，从N端到C端，该多肽分子含有重复单元的疏水氨基酸残基Ile、Val、Ala和Gly，其侧链疏水基团体积依次减小，分子C端为3个重复单元的Lys氨基酸残基，提供正电荷。
本发明另一方面还涉及一种自组装体，其特征在于由上述多肽自组装得到，所述的自组装体长度为20‒200 nm，宽度为10‒30 nm，厚度为4‒5 nm的片层状结构。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的自组装体为所述多肽在pH为3.1-4.0的水溶液中自组装而成。
本发明另一方面还涉及一种DNA凝聚体，其特征在于含有上述多肽以及DNA。
在本发明的一个优选实施方式中，所述多肽和DNA的正负电荷之比在2.5以上。
本发明另一方面还涉及上述多肽的应用，所述的应用用于作为DNA载体。
在本发明的一个优选实施方式中，所述应用还包括降低DNA分子的水合动力学直径和/或抑制DNA被核酸酶酶解。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的DNA为λ-DNA。
相比于现有，技术本发明至少具有以下有益的效果：
（1）本发明肽分子具有良好的自组装能力，在0.53 mM浓度以上可以自组装形成纳米片层状结构；
（2）本发明肽分子是一种高效的DNA凝聚试剂，溶液中当该肽分子所带正电荷数量与DNA分子所带负电荷数量的比值在2.5以上时，可以诱导DNA分子的有效凝聚，使DNA分子由伸展构象转变为高度压缩的凝聚构象；
（3）本发明肽分子在较大浓度范围（< 200 μM）对动物细胞不具有毒性。
本发明的肽具有很强的自组装能力，且在200 μM浓度以下对人体细胞Hepg2和NIH3T3不具有毒性；同时，在多肽分子与λ-DNA分子的混合溶液中，当多肽分子所带正电荷数量与λ-DNA分子所带负电荷数量的比值在2.5以上时，可以诱导λ-DNA分子的凝聚，其水合动力学直径由伸展状态的400‒600 nm变为凝聚状态的100‒200 nm。因此，该肽分子可以诱导DNA分子的有效凝聚，是一种高效的DNA凝聚试剂。
说明书附图
图1 （a）不同浓度肽分子溶液的圆二色谱；（b）0.2 mM和（c）1.0 mM肽溶液的透射电子显微镜结构；
图2 （a）肽分子Ile-Ile-Ile-Val-Val-Val-Ala-Ala-Ala-Gly-Gly-Gly-Lys-Lys-Lys和λ-DNA分子（浓度为10 μg/mL）的混合溶液（溶液中同时存在浓度为1.54×10-3 mM的溴化乙锭）中，体系在600 nm波长处的荧光强度（激发波长：520nm）随肽分子正电荷数目与DNA分子负电荷数目的比值（+/-）的变化；（b）λ-DNA分子在水溶液中所采取构象的原子力显微镜表征；（c）λ-DNA分子水溶液及λ-DNA/肽混合溶液（+/- = 3）的动态光散射表征；（d）λ-DNA/肽混合溶液（+/- = 3）中聚集体结构的负染法透射电镜表征；
图3 肽分子Ile-Ile-Ile-Val-Val-Val-Ala-Ala-Ala-Gly-Gly-Gly-Lys-Lys-Lys和λ-DNA分子的混合溶液（固定λ-DNA浓度为10 μg/mL，变化肽浓度使肽分子正电荷数目与DNA分子负电荷数目的比值（+/-）从0开始逐渐增大）经Hind III核酸酶作用后的琼脂糖凝胶电泳结果；
图4 Hpeg·2细胞和NIH 3T3细胞在肽分子Ile-Ile-Ile-Val-Val-Val-Ala-Ala-Ala-Gly-Gly-Gly-Lys-Lys-Lys存在下的存活率表征。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1：多肽和自组装体的制备
合成如下所示的多肽
其合成（以合成0.25mmol肽分子为例）方法如下：
（1）称取负载量为0.318mmol/g的MBHA树脂0.786g，DCM溶胀一夜。配制浓度为0.2mol/L的下列氨基酸的DMF溶液：Fmoc-Ala-OH体积32mL，质量1.99g；Fmoc-Gly-OH体积32mL，质量1.90g；Fmoc-Ile-OH体积32mL，质量2.26g；Fmoc-Lys(Boc)-OH体积32mL，质量3.00g；Fmoc-Val-OH体积32mL，质量2.17g。充分搅拌溶解，氨基酸用量均以2倍计算，保证充分反应。
（2）配制下列合成试剂：a）活化剂（0.45M HBTU、0.45M HOBT的DMF溶液）：称取11.44g的HBTU和4.07g的HOBT充分溶解于67mL的DMF溶液；b）活化碱（2M DIEA的DMF溶液）：量取11.84mL的二异丙基乙胺（DIEA）和22.17mL的DMF充分混合；c）脱保护剂（20%(v/v)哌啶/0.1M HOBT的DMF溶液）：量取74.8mL的哌啶，称取5.05g的HOBT充分溶解于300mL的DMF溶液；d）盖帽剂（20%(v/v)乙酸酐、0.125M DIEA、0.015M HOBT的DMF溶液）:量取2.2mL乙酸酐、0.24mL的DIEA，称取0.0223g的HOBT，充分溶解于8.8mL的DMF溶液；e）裂解剂（体积比TFA:TIS:Water =95:2.5:2.5）：及量取14.25mL TFA，0.375mL TIS，0.375mL Water充分混合）。
（3）利用CEM公司的Liberty微波多肽合成仪应用Fmoc固相合成法合成多肽，得到尚未裂解的连接有树脂的多肽粗产品；反应完成后将反应液转移到旋蒸瓶内，在35℃条件下真空旋转蒸发，除去DCM、TFA等残余液体。用滴管将旋转蒸发后的液体逐滴加入7-8倍残液体积的冰乙醚内，静置产生沉淀后，用高速冷冻离心机在9000 rpm、4 ℃条件下离心10min，反复乙醚沉淀，离心5-6次。除去上层清液，保留沉淀，通风橱内待乙醚挥发完之后，向沉淀中加超纯水，超声摇匀，放入冰箱中预冻1 h，再使用冻干机-60 ℃冷冻干燥24 h左右，即得到纯化的产品，密封-20 ℃保存。
（4）配制肽分子Ile-Ile-Ile-Val-Val-Val-Ala-Ala-Ala-Gly-Gly-Gly-Lys-Lys-Lys的水冲液（pH 3.5‒4.0）溶液，其浓度分别为0.25 mM，0.5 mM，1.0 mM和2.0 mM，室温放置3天，圆二色谱结果（图1a）发现分子在0.5 mM浓度及其以下主要呈现为无规卷曲的二级结构，而在0.5 mM浓度以上呈现β-折叠的二级结构，原子力显微镜结果（图1b, c）显示，0.2mM浓度时溶液中有许多无规聚集体存在，而没有规则的自组装结构出现，1.0 mM浓度时分子自组装为自组装体长度为20‒200 nm，宽度为10‒30 nm，厚度为4‒5 nm的片层状结构构。
（5）配制肽分子Ile-Ile-Ile-Val-Val-Val-Ala-Ala-Ala-Gly-Gly-Gly-Lys-Lys-Lys和λ-DNA分子的混合溶液，固定λ-DNA浓度为10 μg/mL（溶液中同时加入溴化乙锭EtBr，其浓度为1.54×10-3 mM），控制肽分子浓度使其正电荷数目与DNA分子负电荷数目的比值（+/-）从小到大依次增加，检测体系在600 nm波长处的荧光强度的变化（激发波长：520nm），荧光强度随+/-比值增加而减小，在+/- > 2.5时达到平衡（图2a），说明肽分子能够有效取代EtBr与DNA分子结合。λ-DNA分子自身在溶液中采取伸展构象（图2b），其水合动力学直径为400‒600 nm（图2c），而其与肽分子的混合溶液（+/- = 3）中DNA分子高度压缩凝聚，变为颗粒状结构（图2d），其水合动力学直径为100‒200 nm（图2c）。
实施例2：酶解和细胞实验
（1）酶解实验：配制λ-DNA分子和多肽分子的混合溶液，固定λ-DNA浓度为10 μg/mL，控制肽分子浓度使其正电荷数目与DNA分子负电荷数目的比值（+/-）从0开始逐渐变大；在溶液中加入Hind III核酸酶作用1小时，然后进行琼脂糖凝胶电泳。结果（图3）显示，+/- = 0时，存在多个清晰条带，说明裸露的λ-DNA分子被酶解为多个小分子量片段；而+/- = 0.5时，条带数目大大减少且颜色变浅；+/- > 0.5时，没有可见的电泳条带。结果说明，肽分子与DNA分子结合后，可以有效地保护DNA分子不被核酸酶酶解。
（2）细胞实验：首先在无菌的96孔板中接种100 uL密度为1×105 cells/mL的Hpeg2/NIH 3T3细胞，置于37℃培养箱中24 h，待其贴壁后将孔板中的培养液吸出，向每个孔中加入100 uL新鲜培养液和100 uL经过过滤的不同浓度的多肽溶液，每个浓度设立4个平行Abs peptide，另外用只加缓冲液Tris不加多肽的孔作为对照组Abs Tris，之后将孔板重新置于37℃培养箱中6 h，作用完成后，向每个孔中加入20 uL浓度为5mg/mL的MTT溶液，培养箱中继续培养4h，之后将孔板中的液体吸出，在每个孔中加入150 uL的DMSO，并向空白孔中加入等量的DMSO作为调零孔Abs blank，然后将孔板置于摇床上震荡10min使之充分混匀，最后用酶标仪测定570nm处的吸光值。细胞存活率的计算公式为：
Survival ratio=1-(Abs Tris-Abs peptide)/( Abs Tris-Abs blank)。
从图4可以看出，Ile-Ile-Ile-Val-Val-Val-Ala-Ala-Ala-Gly-Gly-Gly-Lys-Lys-Lys分子在200 μM浓度以下时，Hpeg2细胞和NIH 3T3细胞的存活率都在95%以上，也就是说该肽分子200 μM浓度以下对所研究细胞没有毒性。
以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，以上实施例只能用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种多肽，其特征在于所述的多肽具有如下结构
（Ile）x-（Val）y-（Ala）z-（Gly）u-（Lys）v
其中，Ile为异亮氨酸，Val为缬氨酸，Ala为丙氨酸，Gly为甘氨酸，Lys为赖氨酸，
x、y、z、u和v独立地为2-3之间的整数，优选的，所述的x、y、z、u和v独立地为3。
2.一种多肽，其分子结构式为：
。
3.一种自组装体，其特征在于由权利要求1或2所述的多肽自组装得到，所述的自组装体长度为20‒200 nm，宽度为10‒30 nm，厚度为4‒5 nm的片层状结构。
4.根据权利要求3所述的自组装体，所述的自组装体为所述多肽在pH为3.1-4.0的水溶液中自组装而成。
5.一种DNA凝聚体，其特征在于含有权利要求1或2所述的多肽以及DNA。
6.根据权利要求1所述的DNA凝聚体，所述多肽和DNA的正负电荷之比在2.5以上。
7.权利要求1或2所述多肽的应用，所述的应用用于作为DNA载体。
8.根据权利要求7所述的应用，所述应用还包括降低DNA分子的水合动力学直径和/或抑制DNA被核酸酶酶解。
9.根据权利要求7或8所述的应用，所述的DNA为λ-DNA。
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