CN105560254A - 华蟾酥毒基和酯蟾毒配基在抑制肠道病毒71型感染中的新用途 - Google Patents
华蟾酥毒基和酯蟾毒配基在抑制肠道病毒71型感染中的新用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105560254A CN105560254A CN201410531039.6A CN201410531039A CN105560254A CN 105560254 A CN105560254 A CN 105560254A CN 201410531039 A CN201410531039 A CN 201410531039A CN 105560254 A CN105560254 A CN 105560254A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cinobufagin
- resibufogenin
- cell
- concentration
- medicine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本申请涉及华蟾酥毒基和酯蟾毒配基的新用途，具体地，涉及华蟾酥毒基和酯蟾毒配基用于制备用于预防和治疗手足口病的药物的用途，尤其是用于制备抗肠道病毒71型药物的用途。
Description
技术领域
本申请涉及华蟾酥毒基和酯蟾毒配基的新用途，具体地，涉及华蟾酥毒基和酯蟾毒配基用于制备用于预防和治疗手足口病的药物的用途，尤其是用于制备抗肠道病毒71型药物的用途。
背景技术
手足口病是一种常见的急性病毒性儿童传染病，主要病原是肠道病毒71型(Enterovirus71，简称为EV71)和柯萨奇病毒A16型(CoxsackievirusA16，简称为CA16)，其中EV71型引发的病症尤为严重。近年来，手足口病在亚太地区的频繁爆发已经成为了严重的社会健康问题。据统计，我国从2008年至2012年，超过七百万例的手足口病被报道，并导致了2443例死亡。
目前仍没有上市的疫苗来预防手足口病。在治疗方面，目前临床上常使用阿昔洛韦、更昔洛韦、利巴韦林等常规抗病毒药物，并结合板蓝根、注射用双黄连、清开灵冲剂等。虽然以上药物已经用于治疗手足口病，但是它们都属于广谱的清热解毒药物，直接作用机制不明且针对性不强。仍缺乏专门针对EV71的特效治疗药物。
虽然现在已经发现一些天然化合物，如：猫眼草黄素(chrysosplenetin)和垂叶黄素(penduletin)等均表现出抗EV71活性，对于人横纹肌肉瘤细胞，猫眼草黄素的IC50(半数抑制浓度)为0.20μM，垂叶黄素的IC50为0.37μM；但是两者的细胞毒性均较大，对于人横纹肌肉瘤细胞，猫眼草黄素的CC50(细胞存活率为50％时的药物浓度)为13.9μM，垂叶黄素的CC50为74.18μM(Zhuetal.，2011)。所以仍然需要开发针对EV71的低细胞毒性特效治疗药物。
华蟾酥毒基(cinobufagin)，化学式为C26H34O6，分子量为442.54，其结构式如下：
酯蟾毒配基(resibufogenin)，化学式为C24H32O4，分子量为384，其结构式如下：
华蟾酥毒基和酯蟾毒配基是传统中药蟾酥中的活性成分，属于蟾蜍二烯羟酸内酯类化合物。研究表明，华蟾酥毒基和酯蟾毒配基具有抗炎、强心、镇痛、抗癌的作用。另外，华蟾酥毒基还可以抑制细胞内乙肝病毒(HBV)的复制。但是尚未报道过华蟾酥毒基和酯蟾毒配基对肠道病毒71型的抗病毒作用。
发明内容
发明人从天然产物单体库中筛选获得了两个蟾蜍二烯羟酸内酯类化合物——华蟾酥毒基、酯蟾毒配基，并惊讶地发现华蟾酥毒基和酯蟾毒配基对肠道病毒71型造成的细胞病变效应和空斑效应有抑制作用,对EV71病毒衣壳蛋白的合成有浓度依赖性地抑制作用，而且对细胞的毒性较低，因此华蟾酥毒基和酯蟾毒配基可以成为抗手足口病病毒的候选药物的先导化合物，可以用于预防或治疗手足口病。
本发明提供了华蟾酥毒基在制备用于预防或治疗受试者中的手足口病的药物中的用途。优选地，所述受试者是人。更优选地，所述受试者为16岁以下的儿童。最优选地，所述受试者为5岁以下的儿童。
优选地，所述预防或治疗手足口病的药物是抗肠道病毒71型的药物。
优选地，所述药物包含活性成分华蟾酥毒基和一种或多种可药用载体。
优选地，所述药物还可包含其他用于治疗手足口病的活性成分。
本发明还提供了一种用华蟾酥毒基抑制由肠道病毒71型引起的细胞病变效应的方法，所述方法包括使浓度为5-3000nM的华蟾酥毒基与细胞接触。
优选地，华蟾酥毒基的浓度为10-250nM，更优选地，华蟾酥毒基的浓度为15-70nM。
优选地，所述细胞是人细胞，更优选地，所述细胞是人横纹肌肉瘤细胞或稳定转染肠道病毒71型受体hSCARB2的人横纹肌肉瘤细胞。
本发明还提供了一种用华蟾酥毒基抑制由肠道病毒71型引起的空斑形成的方法，所述方法包括使浓度为5-3000nM的华蟾酥毒基与细胞接触。
优选地，华蟾酥毒基的浓度为10-500nM，更优选地，华蟾酥毒基的浓度为15-125nM。
优选地，所述细胞是人细胞，更优选地，所述细胞是人横纹肌肉瘤细胞或稳定转染肠道病毒71型受体hSCARB2的人横纹肌肉瘤细胞。
本发明提供了酯蟾毒配基在制备用于预防或治疗受试者中的手足口病的药物中的用途。优选地，所述受试者是人。更优选地，所述受试者为16岁以下的儿童。最优选地，所述受试者为5岁以下的儿童。
优选地，所述预防或治疗手足口病的药物是抗肠道病毒71型的药物。
优选地，所述药物包含活性成分酯蟾毒配基和一种或多种可药用载体。
优选地，所述药物还可包含其他用于治疗手足口病的活性成分。
本发明还提供了一种用酯蟾毒配基抑制由肠道病毒71型引起的细胞病变效应的方法，所述方法包括使浓度为50-60000nM的酯蟾毒配基与细胞接触。
优选地，酯蟾毒配基的浓度为98-12500nM，更优选地，酯蟾毒配基的浓度为195-3000nM，最优选地，酯蟾毒配基的浓度为250-1500nM。
优选地，所述细胞是人细胞，更优选地，所述细胞是人横纹肌肉瘤细胞或稳定转染肠道病毒71型受体hSCARB2的人横纹肌肉瘤细胞。
本发明还提供了一种用酯蟾毒配基抑制由肠道病毒71型引起的空斑形成的方法，所述方法包括使浓度为50-3000nM的酯蟾毒配基与细胞接触。
优选地，酯蟾毒配基的浓度为100-1500nM。
优选地，所述细胞是人细胞，更优选地，所述细胞是人横纹肌肉瘤细胞或稳定转染肠道病毒71型受体hSCARB2的人横纹肌肉瘤细胞。
在本发明中由肠道病毒71型引起的细胞病变效应是指由肠道病毒71型病毒在宿主细胞内大量增殖，导致细胞病变甚至死亡的效应。
在本发明中由肠道病毒71型和/或柯萨奇病毒A16型引起的空斑形成是指肠道病毒71型感染已形成致密单层状态的细胞群体时，经过一定培养时间使每个感染细胞周围的细胞逐渐感染、死亡、脱落，形成肉眼可见的空斑。所述细胞是人细胞，更优选地，所述细胞是人横纹肌肉瘤细胞或稳定转染肠道病毒71型受体hSCARB2的人横纹肌肉瘤细胞。
具体实施方式
除非另外说明，实施例中使用的各种仪器和试剂均为普通市售品。
实施例1：构建RDS细胞
将合成的两端有EcoRI&XbaI酶切位点的EV71/CA16受体hSCARB2基因片段(NCBI登录号:NM_005506.3，由上海捷瑞公司合成)插入慢病毒载体Lenti-XpLVX-Puro载体(购自Clontech)，并使用慢病毒载体试剂盒中的转染试剂(购自Clontech)按说明书转染人横纹肌肉瘤细胞(RD细胞，购自ATCC，登录号#CCL-136)，获得稳定转染hSCARB2的RD细胞，简称RDS细胞(RDS细胞的具体构建方法参见Lietal.VirologyJournal,10:250)。
实施例2：华蟾酥毒基和酯蟾毒配基对细胞的细胞毒性以及对肠道病毒71型造成的细胞病变效应的抑制作用
取对数生长期的RD细胞和RDS细胞，分别以3×104个/孔和6×104个/孔的浓度接入96孔培养板，培养24小时。RD细胞和RDS细胞均在37℃和5％CO2下培养，，其中培养RD细胞使用的培养液为补充有10％胎牛血清的DMEM培养基(简称为10％FBS-DMEM，FBS(胎牛血清)和DMEM均购自Sigma)，培养RDS细胞使用的培养液为含有0.5μg/ml嘌呤霉素(购自Clontech)的10％FBS-DMEM。
向各孔加入50μL含不同浓度的华蟾酥毒基或酯蟾毒配基(购自中国药品生物制品检定所)的DMEM细胞培养液(购自Sigma)，使华蟾酥毒基的终浓度为2000nM,1000nM,500nM,250nM,125nM,62.50nM,31.25nM,15.62nM,7.81nM,3.91nM；酯蟾毒配基的终浓度为50000nM,25000nM,12500nM,6250nM,3125nM,1563nM,781nM,391nM,195nM,98nM。每个浓度设3个复孔，继续培养细胞48小时，用荧光细胞活性检测试剂盒(购自Promega公司)检测细胞活性。操作按照试剂盒说明书进行，在多标记微孔板检测系统(MultilabelPlateReader2030，购自PerkinElmer公司)上测定560nm下的荧光值，荧光值的大小反映细胞的活性。
在检测华蟾酥毒基和酯蟾毒配基对由EV71造成的细胞病变效应的抑制作用时，加药的同时各孔加入50μLEV71病毒(EV71-C4b，获自吉林大学艾滋病疫苗国家工程实验室，参见Lietal.VirologyJournal,10:250)进行感染(该病毒在RDS/RD细胞中的感染复数为0.008)，继续培养细胞48小时后，如上所述测定560nm下的荧光值。
同时还设置了仅加入DMEM细胞培养液处理的细胞对照及仅加入EV71进行感染的病毒对照，除了加入的物质不同以外，其他操作同上。
细胞毒性用CC50(细胞存活率为50％时的药物浓度)表示，细胞存活率＝(给药组荧光值/细胞对照组荧光值)×100％；
EV71细胞病变效应抑制率＝[(感染EV71并给药组荧光值-感染EV71对照组荧光值)/细胞对照组荧光值]×100％；根据不同浓度的华蟾酥毒基和酯蟾毒配基对每孔细胞病变效应的抑制率分别算出抑制率为50％时的药物浓度，用半数抑制浓度IC50表示；
药物抗EV71的效果以治疗指数SI50评价，SI50＝CC50/IC50，独立实验重复两次，结果取两次平均值。
实验结果如下：
表1华蟾酥毒基对RDS细胞的细胞毒性及对EV71的抑制率
表2华蟾酥毒基对RD细胞的细胞毒性及对EV71抑制率
表3酯蟾毒配基对RDS细胞的细胞毒性及对EV71的抑制率
表4酯蟾毒配基对RD细胞的细胞毒性及对EV71的抑制率
表5华蟾酥毒基和酯蟾毒配基对RDS细胞的治疗效果
表6华蟾酥毒基和酯蟾毒配基对RD细胞的治疗效果
这些结果结果表明：华蟾酥毒基和酯蟾毒配基对RDS细胞株的细胞毒性很低(CC50分别为1277.24nM和1385.41nM)，而且对EV71造成的细胞病变效应有一定的抑制作用；华蟾酥毒基和酯蟾毒配基在RDS细胞中对EV71的半数抑制浓度IC50分别为10.94nM和218.31nM(表5)；可用治疗指数SI50综合评价华蟾酥毒基和酯蟾毒配基药物抗EV71病毒的效果，当SI50>2时为有效，SI50＝1时既有效又有毒，SI50<1时为毒性作用较强，华蟾酥毒基和酯蟾毒配基在RDS细胞中对EV71的SI50分别为116.73和6.35，表明华蟾酥毒基和酯蟾毒配基是低毒性且具有抗EV71作用的药物。
华蟾酥毒基和酯蟾毒配基对RD细胞株也具有较低的细胞毒性(CC50分别为58.05nM和1291.66nM)，它们对EV71造成的细胞病变效应也有一定的抑制作用(但效果不明显；华蟾酥毒基和酯蟾毒配基在RD细胞中对EV71的半数抑制浓度IC50分别为31.05nM和433.84nM(表6))；根据华蟾酥毒基和酯蟾毒配基的治疗指数SI50进行综合评价，发现华蟾酥毒基和酯蟾毒配基在RD细胞中对EV71的SI50分别为1.87和0.34，SI50酯蟾毒配基在RD细胞中对EV71的SI50<1，华蟾酥毒基和酯蟾毒配基有较强的毒性作用。
实施例3：华蟾酥毒基和酯蟾毒配基对EV71造成的空斑形成的抑制作用
取对数生长期的RDS细胞，以6×105个/孔的浓度接入12孔培养板，培养24小时。
各孔吸去培养基，加入300μL含不同浓度华蟾酥毒基的DMEM细胞培养液使其终浓度为62.50nM,31.25nM,15.63nM,7.81nM,3.90nM或加入300μL含不同浓度酯蟾毒配基的DMEM细胞培养液，使其终浓度为1563nM,781nM,391nM,195nM,98nM，每个浓度设3个复孔；加药的同时各孔加入300μLEV71(100PFU/孔)病毒感染；并设置仅加入DMEM细胞培养液的细胞对照及仅加入加EV71感染的病毒对照；继续培养细胞1小时后，吸去培养液上清并用无菌PBS漂洗细胞两遍，向加药组加入含相应浓度华蟾酥毒基或酯蟾毒配基的1％琼脂2％FBS-DMEM培养基，向细胞对照和病毒对照组加入1％琼脂2％FBS-DMEM培养基，来覆盖细胞；待培养基凝固后，倒置培养72小时，观察空斑；观察后用结晶紫(购自北京鼎国公司)染色，计数空斑。
EV71空斑形成抑制率＝[(感染EV71对照组空斑数-感染EV71并给药组空斑数)/感染EV71对照组空斑数]×100％；根据不同浓度的华蟾酥毒基和酯蟾毒配基对每孔空斑形成的抑制率分别算出抑制率为50％时的药物浓度，用EC50表示。
实验结果如下：
表7华蟾酥毒基对EV71空斑形成的抑制率
表8酯蟾毒配基对EV71空斑形成的抑制率
结果表明：华蟾酥毒基和酯蟾毒配基对EV71的空斑形成均有明显的抑制作用，且呈浓度依赖性；经计算，华蟾酥毒基在RDS细胞中对EV71的半数空斑抑制浓度EC50分别为24.99nM；酯蟾毒配基在RDS细胞中对EV71的半数空斑抑制浓度EC50分别为330nM，与实施例2中计算出的半数抑制浓度IC50很接近。该实验再次证明华蟾酥毒基和酯蟾毒配基是具有抗EV71作用的药物。
实施例4：华蟾酥毒基/酯蟾毒配基对RDS细胞中EV71病毒衣壳蛋白合成的抑制作用
取对数生长期的RDS细胞，以2.5×106个/瓶的浓度接入小培养瓶中，培养24小时。
各瓶加入2.5mL含不同浓度华蟾酥毒基的10％FBS-DMEM细胞培养液，使其终浓度为125nM,62.50nM,31.25nM,15.63nM,7.81nM,3.90nM或加入2.5mL含不同浓度酯蟾毒配基的10％FBS-DMEM细胞培养液，使其终浓度为1563nM,781nM,391nM,195nM,98nM，每个浓度设3个复瓶；加药的同时各孔加入2.5mLEV71(感染复数(MOI)＝1)病毒感染；并设置仅加入10％FBS-DMEM细胞培养液的细胞对照及仅加入加EV71感染的病毒对照；继续培养细胞12小时后，吸去培养液上清并用无菌PBS漂洗细胞两遍，用200μL无菌PBS重悬并在液氮中反复冻融3次，10000rpm离心1min，取上清用EV71抗原ELISA检测试剂盒(购自北京天成新脉生物技术有限公司)检测病毒衣壳蛋白浓度变化情况。药物对EV71病毒衣壳蛋白抑制率＝[(感染EV71组衣壳蛋白水平-感染EV71并给药组衣壳蛋白水平)/感染EV71组衣壳蛋白水平]×100％
实验结果如下：
表9华蟾酥毒基对EV71病毒衣壳蛋白合成的抑制率
表10酯蟾毒配基对EV71病毒衣壳蛋白合成的抑制率
结果表明：华蟾酥毒基和酯蟾毒配基均对EV71病毒衣壳蛋白的合成有抑制作用，且呈浓度依赖性；从分子水平上进一步证明华蟾酥毒基和酯蟾毒配基具有抗EV71作用，可以用作预防和治疗抗EV71的药物。
参考文献：
1.Zhu,Q.C.,Wang,Y.,Liu,Y.P.,Zhang,R.Q.,Li,X.,Su,W.H.,Long,F.,Luo,X.D.,Peng,T.,2011.Inhibitionofenterovirus71replicationbychrysosplenetinandpenduletin.Europeanjournalofpharmaceuticalsciences:officialjournaloftheEuropeanFederationforPharmaceuticalSciences44,392-398.
2.CuiX,InagakiY,XuH,WangD,QiF,KokudoN,FangD,TangW.,2010.Anti-hepatitisBvirusactivitiesofcinobufacinianditsactivecomponentsbufalinandcinobufagininHepG2.2.15cells.BiolPharmBull33,1728-1732
3.LiX,FanP,JinJ,SuW,AnD,XuL,SunS,ZhangY,MengX,GaoF,KongW,JiangC.,2013.EstablishmentofcelllineswithincreasedsusceptibilitytoEV71/CA16bystableoverexpressionofSCARB2.VirolJ10(250)
所有的参考文献以引用的方式全文纳入本文。
Claims (10)
1.华蟾酥毒基在制备用于预防或治疗受试者中的手足口病的药物中的用途。
2.酯蟾毒配基在制备用于预防或治疗受试者中的手足口病的药物中的用途。
3.权利要求1或2的用途，其中所述受试者是人，优选地，所述受试者为16岁以下的儿童，更优选地，所述受试者为5岁以下的儿童。
4.权利要求1或2的用途，其中所述预防或治疗手足口病的药物是抗肠道病毒71型的药物，优选地，所述药物还可包含其他用于治疗手足口病的活性成分。
5.用华蟾酥毒基抑制由肠道病毒71型引起的细胞病变效应的方法，所述方法包括使浓度为5-3000nM的华蟾酥毒基与细胞接触，优选地，华蟾酥毒基的浓度为10-250nM，更优选地，华蟾酥毒基的浓度为15-70nM。
6.用华蟾酥毒基抑制由肠道病毒71型引起的空斑形成的方法，所述方法包括使浓度为5-3000nM的华蟾酥毒基与细胞接触，优选地，华蟾酥毒基的浓度为10-500nM，更优选地，华蟾酥毒基的浓度为15-125nM。
7.用酯蟾毒配基抑制由肠道病毒71型引起的细胞病变效应的方法，所述方法包括使浓度为50-60000nM的酯蟾毒配基与细胞接触，优选地，酯蟾毒配基的浓度为98-12500nM，更优选地，酯蟾毒配基的浓度为195-3000nM，最优选地，酯蟾毒配基的浓度为250-1500nM。
8.用酯蟾毒配基抑制由肠道病毒71型引起的空斑形成的方法，所述方法包括使浓度为50-3000nM的酯蟾毒配基与细胞接触，优选地，酯蟾毒配基的浓度为100-1500nM。
9.权利要求5-8任一项的方法，其中所述细胞是人细胞。
10.权利要求9的方法，其中所述细胞是是人横纹肌肉瘤细胞或稳定转染肠道病毒71型受体hSCARB2的人横纹肌肉瘤细胞。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410531039.6A CN105560254A (zh) | 2014-10-09 | 2014-10-09 | 华蟾酥毒基和酯蟾毒配基在抑制肠道病毒71型感染中的新用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410531039.6A CN105560254A (zh) | 2014-10-09 | 2014-10-09 | 华蟾酥毒基和酯蟾毒配基在抑制肠道病毒71型感染中的新用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105560254A true CN105560254A (zh) | 2016-05-11 |
Family
ID=55871274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410531039.6A Pending CN105560254A (zh) | 2014-10-09 | 2014-10-09 | 华蟾酥毒基和酯蟾毒配基在抑制肠道病毒71型感染中的新用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105560254A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107308169A (zh) * | 2017-07-07 | 2017-11-03 | 黄志敏 | 一种具有抗病毒作用的药物组合物 |
| CN111603473A (zh) * | 2019-09-30 | 2020-09-01 | 上海和黄药业有限公司 | 一种对神经细胞损伤具有保护作用的组合物及其制剂和用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012062247A (ja) * | 2010-09-14 | 2012-03-29 | Masako Yamashita | ウイルス治療剤 |
| CN103081868A (zh) * | 2011-11-03 | 2013-05-08 | 财团法人卫生研究院 | hSCARB2基因转殖鼠的制造及其做为肠病毒感染动物模式的应用 |
-
2014
- 2014-10-09 CN CN201410531039.6A patent/CN105560254A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012062247A (ja) * | 2010-09-14 | 2012-03-29 | Masako Yamashita | ウイルス治療剤 |
| CN103081868A (zh) * | 2011-11-03 | 2013-05-08 | 财团法人卫生研究院 | hSCARB2基因转殖鼠的制造及其做为肠病毒感染动物模式的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 陈嘉雯等: "蟾酥主要活性成分对EV71-EGFP病毒感染性克隆的抑制作用", 《中国新药杂志》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107308169A (zh) * | 2017-07-07 | 2017-11-03 | 黄志敏 | 一种具有抗病毒作用的药物组合物 |
| CN111603473A (zh) * | 2019-09-30 | 2020-09-01 | 上海和黄药业有限公司 | 一种对神经细胞损伤具有保护作用的组合物及其制剂和用途 |
| CN111603473B (zh) * | 2019-09-30 | 2022-11-25 | 上海和黄药业有限公司 | 一种对神经细胞损伤具有保护作用的组合物及其制剂和用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chandler et al. | Immunomodulatory effects of hydroxychloroquine and chloroquine in viral infections and their potential application in retinal gene therapy | |
| CN106580980B (zh) | 芳香酯类化合物在制备抗肠道病毒71型药物中的应用 | |
| CN106999425A (zh) | 长效药物组合物 | |
| Kimmel et al. | Oligomeric procyanidins stimulate innate antiviral immunity in dengue virus infected human PBMCs | |
| CN107699591A (zh) | 一种敲除pd‑1的t细胞制备方法及其应用 | |
| Ho et al. | In vitro and in vivo studies of a potent capsid-binding inhibitor of enterovirus 71 | |
| CN106668013B (zh) | 吡啶芳香酯类化合物在制备抗肠道病毒71型药物中的应用 | |
| CN105560254A (zh) | 华蟾酥毒基和酯蟾毒配基在抑制肠道病毒71型感染中的新用途 | |
| CN105380954A (zh) | 单宁酸作为hiv-1潜伏感染激活剂的应用 | |
| CN105193782A (zh) | 木犀草素的新用途 | |
| CN104688753A (zh) | 人参皂苷单体化合物在制备治疗黄病毒科病毒感染的药物中的用途 | |
| Granato | Nanotechnology Frontiers in γ-herpesviruses treatments | |
| CN106038536A (zh) | 二氢欧山芹素在制药中的应用 | |
| Yamasaki et al. | Antiviral effect of octyl gallate against influenza and other RNA viruses | |
| CN106668015B (zh) | 一种脂肪基酯类化合物wy124在制备抗肠道病毒药物中的应用 | |
| CN107468682B (zh) | 芒果苷在制备抗病毒药物中的应用 | |
| CN103550780A (zh) | 一种巴氏灭活静注人免疫球蛋白的蛋白质保护剂及其灭活方法 | |
| CN107041881B (zh) | 毛蕊异黄酮在制备抗轮状病毒药物中的应用 | |
| CN108371664B (zh) | 汉黄芩苷在制备抗轮状病毒药物的应用 | |
| CN102160870B (zh) | 聚（4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸）钠盐的用途及其药物组合物 | |
| CN103054867B (zh) | 一种防己诺林碱在制备治疗或预防艾滋病毒药物中的应用 | |
| CN105663123B (zh) | 含吡螨胺结构的化合物在制备抗埃博拉病毒感染药物中的应用 | |
| CN103393676B (zh) | 橙皮油素在制备抑制肠道病毒71型感染药物中的应用 | |
| CN111100902A (zh) | 一种基于sim靶点抗kshv/ebv相关肿瘤小分子化合物筛选方法和应用 | |
| WO2024088403A1 (zh) | 异喹啉类生物碱在预防和治疗冠状病毒感染所致疾病中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160511 |