CN105380954A - 单宁酸作为hiv-1潜伏感染激活剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了单宁酸作为HIV-1潜伏感染激活剂的应用。运用了整合了带有<i>GFP</i>报告基因的HIV-1的Jurkat潜伏感染细胞系，通过高通量筛选成药库证实单宁酸具有激活HIV-1潜伏的作用，导致筛选系统中GFP表达量将上调。并且进一步通过在J-Lat等多个HIV-1潜伏感染的细胞模型克隆株中的实验证实，该药物的确存在良好的激活HIV-1潜伏的作用。经实验证明，单宁酸在J-Lat细胞中的EC50为46.63μM，具有较好的HIV-1潜伏感染的激活效果，单宁酸在HIV-1潜伏感染的激活方面具有重要的研发价值和开发意义。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的新应用，特别涉及单宁酸作为HIV-1潜伏感染激活剂的应用。
背景技术
HIV-1病毒是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒，它通过攻击人体T淋巴细胞，破坏人体免疫系统，最终导致获得性免疫缺陷综合征艾滋病的产生。该病毒最初发现于1981年，在此之后的三十余年研究人员一直致力于对该病毒控制及清除，从而达到艾滋病的治愈。目前的常规治疗方法为简称HAART的高效抗逆转录病毒治疗，该治疗方法能够有效的抑制病毒的复制，从而将病人外周血中的病毒载量控制到较低的水平。但是目前的通用治疗方法只能够在一定程度上控制病毒，并不能有效的清除。究其原因是因为HIV-1可潜伏在细胞内形成HIV-1储藏库，常规药物不能影响这些储藏库，并且病人一旦停止治疗，它们会因为各种原因被激活，从而导致病情反复。综上所述，HIV-1储藏库的存在已成为HIV-1治愈的巨大障碍，如何有效的清除HIV-1储藏库是目前HIV-1领域的研究热点之一。当今的主流方法“hockandkill”是采用先激活后杀灭的思路。因此，研发安全、高效的HIV-1潜伏感染激活剂是当前亟待解决的问题之一。
单宁酸（TannicAcid），结构式为，在药典上又称鞣酸，属于水解类单宁，水解可得到棓酸和葡萄糖，是最早研究的单宁之一，具有很强的生物和药理活性，在医药、食品、日化等方面具有广泛的应用。现有研究未公开单宁酸具有激活HIV-1储藏库的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供单宁酸作为HIV-1潜伏感染激活剂的应用。
实验数据显示，单宁酸具有良好的HIV-1潜伏激活能力。发明人采用本实验室构建的整合了表达GFP的全长HIV-1的Jurkat潜伏感染的细胞模型，通过高通量筛选含有1600种成药的成药库发现单宁酸能够有效地激活潜伏感染的HIV-1。进一步用多种J-Lat潜伏感染的细胞模型重复实验，发现单宁酸激活HIV-1潜伏感染的效果相对稳定。下一步我们将分别在人原代CD4+T细胞的HIV-1潜伏感染模型和病人的临床样本中分别验证单宁酸的激活效果。经实验证明，单宁酸在Jurkat细胞中的EC50为46.63μ6，具有较好的潜伏激活作用。单宁酸是已经在临床上使用的药物，其毒性较低，安全性好，但目前尚未有人报道其作为HIV-1潜伏感染激活剂的相关用途。本专利旨在为单宁酸作为HIV-1潜伏感染激活剂的进一步开发提供的强有力的理论基础和实践基础，证明其具有重要的研发价值和开发意义。
附图说明
图1：本实验室的JurkatHIV-1潜伏感染细胞系的激活效果及单宁酸在该细胞系中对HIV-1潜伏感染的激活情况，结果显示单宁酸在该系统中能够有效地激活潜伏的HIV-1。
图2：单宁酸在不同的HIV-1潜伏感染细胞系模型J-Lat8.4及J-Lat10.6中能够有效地激活HIV-1。
图3：使用目前常见的多种HIV-1潜伏感染的激活剂对比在它们各自在J-LatHIV-1潜伏感染细胞系中的激活效果。
图4：使用目前常见的多种HIV-1潜伏感染的激活剂对比在它们各自在J-LatHIV-1潜伏感染细胞系中的激活效果。
图5：单宁酸在J-LatHIV-1潜伏感染的细胞系中的EC50是46.63μg。
具体实施方式
下面结合实验，进一步说明本发明的技术方案。
实验一：JurkatHIV-1潜伏感染细胞系的构建及单宁酸在该系统中的激活效果。
1.实验方法：
1)取生长良好的人肾上细胞株239T细胞，接种于10cm平底板中。使用的培养基是完全培养基：高糖DMEM，10%胎牛血清以及1%双抗，培养条件是5%二氧化碳、37℃；
2)24h贴壁后，转染pNL4-3-转染件是培养基是完全培养基和VSV-G，如1）的条件继续培养；
3)48h后，收取上清，使用PEG-6000离心浓缩病毒颗粒，使用ELISAP24试剂盒检测病毒P24；
4)取生长良好的Jurkat细胞计数后，用3）中得到的病毒进行感染，病毒用量约为10ng/1g/到6细胞；（感染时使用促感染试剂polybrene）；
5)感染6h后换液，使用PBS清洗三次，弃上清，使用1640培养基（10%胎牛血清，1%双抗）培养，
6)培养4-5天后，使用流式分选仪分选GFP-细胞，继续使用1640培养基培养；
7)培养7天后，用TNF-；刺激分选后的细胞，浓度为10ng/ml。24h后，使用流式分选仪分选GFP+细胞，继续使用1640培养基培养；
8)培养4weeks后，用TNF-e刺激分选后的细胞，浓度为10ng/ml。24h后，使用流式分选仪分选GFP+细胞，继续使用1640培养基培养；
9)重复8）三次，此时使用TNF-此的激活，GFP+比例大概在25%左右，Jurkat潜伏细胞模型构建成功，并可进行后续优化，其特点是该细胞模型是一个复合群，里面存在各种HIV-1整合位点；
10)取生长良好的Jurkat潜伏细胞铺于96孔透明板中，每孔2透明板5细胞.分别加入单宁酸，终浓度50加入，对照使用DMSO。使用1640培养；
11)培养24h，离心收取细胞，弃上清，使用PBS清洗一次，弃上清，然后用PBS重悬；
12)使用流式细胞仪检测相应细胞的GFP表达水平，并作统计图分析结果。
实验结果如图1所示。从图中可以看出，本实验室构建的HIV-1潜伏感染模型，能够有效的被HIV-1潜伏感染激活剂TNF-α激活。使用单宁酸处理该模型，同样可以有效激活HIV-1潜伏感染细胞。
实验二：单宁酸在HIV-1潜伏感染细胞模型J-Lat8.4及J-Lat10.6中的激活效应
实验方法：
1）分别取生长良好的J-Lat8.4及J-Lat10.6细胞铺于96孔透明板中，每孔2孔明板5细胞；分别加入单宁酸，终浓度50μ0，对照使用DMSO。使用的培养基是完全培养基：1640培养基，10%胎牛血清以及1%双抗，培养条件是5%二氧化碳、37℃；
2）培养24h,离心收取细胞，弃上清，使用PBS清洗一次，弃上清，然后用PBS重悬；
3）使用流式细胞仪检测相应细胞的GFP表达水平，并作统计图分析结果。
实验结果如图2和3所示。从图中可以看出，对目前多个广泛使用的HIV-1潜伏感染单克隆细胞模型，单宁酸同样可以起到良好的激活作用。
实验三：不同的HIV-1潜伏感染激活剂在J-Lat细胞模型中的激活效果的对比
实验方法：
1)取生长良好的J-Lat细胞铺于24孔透明板中，每孔6透明板5细胞。分别加入单宁酸、SAHA、JQ1，对照使用DMSO。使用的培养基是完全培养基：1640培养基，10%胎牛血清以及1%双抗，培养条件是5%二氧化碳、37℃；
2)培养24h,离心收取细胞，弃上清，使用PBS清洗一次，弃上清，然后用PBS重悬；
3)使用流式细胞仪检测相应细胞的GFP表达水平，并作统计图分析结果。
实验结果如图4所示。从图中可以看出，与其他已报道的能够有效激活HIV-1潜伏感染的化合物相比，单宁酸的激活效果良好。
实验四：单宁酸在J-LatHIV-1潜伏感染细胞系中的EC50
实验方法：
1）取生长良好的J-Lat细胞铺于96孔透明板中，细胞用量为2胞用量5/孔。分别加入不同浓度的单宁酸，终浓度分别为：320μM，160μM，80μM，40μM，20μM，10μM，5μM，0μM：
2）培养24h,离心收取细胞，弃上清，使用PBS清洗一次，弃上清，然后用PBS重悬；
3）使用流式细胞仪检测相应细胞的GFP表达水平，并作统计图分析结果。
实验结果如图5所示。从实验结果可以看出，单宁酸的EC50是46.63μM(由prism软件计算得出)，具有较好的潜伏感染的激活效果。
单宁酸的衍生物，特别是其为药学可接受的盐、酯，如其钠、钾、钙、铁、亚铁、锌盐、乙酯、丁酯等在体内可以水解出单宁酸，因而具有与单宁酸相同或相近的活性，同样可以激活HIV-1潜伏感染，便于HIV的后续治疗。
Claims (8)
1.单宁酸及其衍生物作为HIV-1潜伏感染激活剂的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：单宁酸的衍生物为其药学上可接受的盐、酯。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：单宁酸药学上可接受的盐为其钠、钾、钙、铁、亚铁、锌盐。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：单宁酸药学上可接受的酯为其乙酯、丁酯。
5.一种HIV-1潜伏感染激活剂，其活性成分为单宁酸或其衍生物。
6.根据权利要求5所述的HIV-1潜伏感染激活剂，其特征在于：单宁酸的衍生物为其药学上可接受的盐、酯。
7.根据权利要求6所述的HIV-1潜伏感染激活剂，其特征在于：单宁酸药学上可接受的盐为其钠、钾、钙、铁、亚铁、锌盐。
8.根据权利要求6所述的HIV-1潜伏感染激活剂，其特征在于：单宁酸药学上可接受的酯为其乙酯、丁酯。
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