CN105503864B - 莫西沙星中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种莫西沙星中间体的制备方法，MXC‑1先与四氢吡咯缩合后，再和丙烯酰胺反应制备得到MXC‑2，MXC‑2经过还原反应制备得到MXC‑3，MXC‑3氢化制得MXC‑4，最后进行拆分得到目标产物MXC；该方法步骤简短、操作简单、适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明提供了一种莫西沙星中间体的新的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌，革兰阴性菌，厌氧菌，抗酸菌，和非典型微生物如支原体，衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。莫西沙星对β-内酰胺类和大环内酯类抗生素耐药的细菌亦有效。通过感染的实验动物模型证实，莫西沙星体内活性高。正是由于莫西沙星的良好抗菌作用，越来越收到大家的关注。作为该产品的合成研究尤其是其关键中间体MXC的合成也越来越受到重视.
文献报道了一种莫西沙星侧链的合成方法，其中，就涉及到所述化合物MXC的制备方法，主要步骤如下所示：
该工艺的主要问题是原料制备工艺复杂，价格昂贵，导致目标产物MXC成本很高，而且该路线需要多次氢化，不适宜工业化生产。最为关键的是MXC-5合成中会产生一个杂质，不容易去除，导致最终产品MXC纯度不高。
发明内容
本发明的目的是针对现有工艺的不足，我们经过大量的实验努力，发明了一种新的莫西沙星中间体MXC的制备方法，该方法步骤简短、操作简单、适合工业化大生产。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种莫西沙星中间体的制备方法，MXC-1先与四氢吡咯缩合后，再和丙烯酰胺反应制备得到MXC-2，MXC-2经过还原反应制备得到MXC-3，MXC-3氢化制得MXC-4，最后进行拆分得到目标产物MXC；
在化合物MXC-2制备中，采用酸催化、MXC-1与四氢吡咯脱水缩合，然后再与丙烯酰胺在120～150℃下反应制备得到MXC-2。酸催化为硫酸或对甲苯磺酸，脱水缩合反应的溶剂选自甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷中的一种或几种，脱水缩合反应温度为80～120℃；与丙烯酰胺的反应温度为130～135℃。
MXC-2通过还原反应制备得到MXC-3，还原剂为硼氢化钠和三氟化硼乙醚或者为三氟化硼。还原反应的溶剂为四氢呋喃，还原剂的投加温度控制在-10～10℃之间；还原反应温度为20～30℃；MXC-2、硼氢化钠与三氟化硼乙醚的摩尔比为1:1.0～3.0:1.0～3.0。
MXC-3通过在催化剂存在下氢化，制备得到MXC-4，氢化反应在通入氢气条件下进行，催化剂为钯碳或氢氧化钯。氢化反应温度为20～40℃，反应溶剂选自甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的一种或几种，氢化反应压力为常压至10MPa，优选0.2～1.5MPa。
最后进行拆分反应即可得到目标产物MXC，该拆分反应的拆分剂为L-酒石酸，与拆分剂的反应温度为65～95℃。优选过程为：MXC-4与L-酒石酸在70～90℃保温反应，然后降温得到MXC酒石酸盐，再将MXC酒石酸盐用氢氧化钠溶液调节pH值至9～11，得到MXC纯品。
在本发明中，涉及到化合物MXC-2的一种新的制备方法，MXC-2的合成实际上经历了三个不同的阶段，
将式化合物MXC-1、四氢吡咯和酸催化剂混合，可以加入甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷等单一或者混合溶剂，加热回流分水反应，反应结束后，蒸馏溶剂至干，加入丙烯酰胺，继续搅拌加热反应，反应结束后加入溶剂搅拌降温析出结晶，抽滤得到得到化合物MXC-2。
在本发明中，所述的酸催化剂可以为有机酸催化剂和无机酸催化剂，优选对甲苯磺酸。
在本发明中，加成、环合反应时温度建议控制在120-150℃之间，温度过低会导致反应不完全，温度过高会产生大量高温杂质。
在本发明中，还涉及到MXC-3的一种制备方法，MXC-2可以通过硼烷还原制备得到MXC-3.我们将硼氢化钠和THF投入反应瓶中，降温，滴加三氟化硼乙醚/THF，滴毕后搅拌一段时间，然后滴加MXC-2的THF溶液，滴毕后保温搅拌，反应结束后加入水淬灭，乙酸乙酯提取浓缩即可制备得到MXC-3.在本发明中，滴加三氟化硼时必须低温，一般控制在-10～10℃之间.MXC-2、硼氢化钠、三氟化硼乙醚/THF三者的投料摩尔比一般为1:1.0～3.0:1.0～3.0,优选比例为1:1.0～2.0:1.0～2.0。
在本发明中还涉及到化合物MXC-4的一种新的制备方法。将MXC-3溶解在质子类溶剂中，加入催化剂，N2置换后通氢气氢化反应,反应结束后压滤，滤液减压浓缩至干得到MXC-4.本发明中所使用的溶剂可以为醇类溶剂、酯类溶剂以及其他质子类溶剂，优选为甲醇、乙醇和乙酸乙酯。本发明中，所述加氢催化剂可以为钯碳、氢氧化钯等活性金属催化剂。本过程中，氢化反应的温度可以为室温至溶剂的沸点，优选温度为室温至40℃之间。本过程中氢化压力可以为常压至10MPa，优选压力为0.2～1.5MPa。
本发明的有益效果：本发明所提供的新的莫西沙星中间体MXC的制备方法，该方法步骤简短、操作简单、适合工业化大生产。
具体实施方式
参照下列非限制性实施例将详细描叙本发明，这不应被解释为限制发明的范围
实施例1 MXC-2制备
将式化合物MXC-1175g和85g四氢吡咯投入瓶中，加入甲苯700ml和对甲苯磺酸10g投入瓶中，加热回流分水，TLC显示反应结束后停止反应，减压浓缩甲苯至干，剩余物加入丙烯酰胺200g，继续加热到130-135度搅拌反应8～10小时，反应结束后降温到70度，加入乙酸乙酯700ml搅拌降温析结晶，抽滤干燥得到MXC-2约152g,HPLC纯度98.6％
实施例2 MXC-3酯制备
将120ml THF和硼氢化钠6g投入瓶中，降温到-5度以下，缓慢滴加三氟化硼四氢呋喃22g,约30分钟滴完。滴毕10度以下保温30分钟，缓慢滴加23g化合物MXC-2，滴毕，室温搅拌12-15小时，停止反应，减压浓缩乙醇至干，剩余物加入水100ml，减压浓缩回收THF后用二氯甲烷提取，有机层用饱和食盐水50ml洗涤，有机层加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干后加入得到20.3g MXC-3,无需纯化直接投入下一步。
实施例3 MXC-4酯制备
将式化合物20g MXC-3和60乙醇投入釜中，加入10％的钯碳0.4g,N2置换后通入氢气，控制氢气压力0.3～0.5MPa，加热到40度反应，中控反应结束后，N2置换后压滤，滤液减压浓缩至干得到11.1g MXC-4。
实施例4 MXC酯制备
将10g MXC-4和异丙醇80ml投料，加热到80度，滴加12gL-酒石酸和12g水配制的溶液，滴毕80度保温15-20分钟后缓慢降温到室温，搅拌过夜后抽滤得到MXC酒石酸盐将整批酒石酸盐加入80ml水中，滴加10％的氢氧化钠溶液调节PH＝10左右，加入二氯甲烷200ml*2提取，有机层饱和盐水80ml洗涤后浓缩至干得到3.8g MXC纯品，GC纯度98.8％。
Claims (10)
1.一种莫西沙星中间体的制备方法，其特征在于MXC-1先采用酸催化在温度80～120℃下与四氢吡咯缩合后，再和丙烯酰胺反应制备得到MXC-2，MXC-2经过还原反应制备得到MXC-3，MXC-3氢化制得MXC-4，最后采用拆分剂L-酒石酸进行拆分得到目标产物MXC；其中所述酸催化为硫酸或对甲苯磺酸；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于化合物MXC-2制备中采用酸催化、MXC-1与四氢吡咯脱水缩合，然后再与丙烯酰胺在120～150℃下反应制备得到MXC-2。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于脱水缩合反应的溶剂选自甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷中的一种或几种；与丙烯酰胺的反应温度为130～135℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于MXC-2通过还原反应制备得到MXC-3，还原剂为硼氢化钠和三氟化硼乙醚或者为三氟化硼。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于还原反应的溶剂为四氢呋喃，还原剂的投加温度控制在-10～10℃之间；还原反应温度为20～30℃；MXC-2、硼氢化钠与三氟化硼乙醚的摩尔比为1:1.0～3.0:1.0～3.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于MXC-3通过在催化剂存在下氢化，制备得到MXC-4，催化剂为钯碳或氢氧化钯。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于氢化反应温度为20～40℃，反应溶剂选自甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的一种或几种，氢化反应压力为常压至10MPa。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于氢化反应在通入氢气条件下进行，氢化反应压力为0.2～1.5MPa。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于与拆分剂的反应温度为65～95℃。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于MXC-4与L-酒石酸在70～90℃保温反应，然后降温得到MXC酒石酸盐，再将MXC酒石酸盐用氢氧化钠溶液调节pH值至9～11，得到MXC纯品。
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