CN105085389B - 啶酰菌胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种啶酰菌胺的制备方法，包括以下步骤：将邻碘苯胺与2‑氯烟酰氯进行缩合反应生成中间产物2‑氯‑N‑(2‑碘苯基)吡啶‑3‑甲酰胺；将所述2‑氯‑N‑(2‑碘苯基)吡啶‑3‑甲酰胺不经过提纯直接与4‑氯苯硼酸进行Suzuki偶联反应生成啶酰菌胺。本发明介绍了Ni/C的制备方法，并使用Ni/C作为催化剂，进行Suzuki偶联反应，大大降低了生产成本，且生产原料易得，收率高，适合大规模工业化生产。

Description

啶酰菌胺的制备方法
技术领域
本发明涉及杀菌剂的制备方法，尤其涉及一种啶酰菌胺的制备方法。
背景技术
啶酰菌胺的全称是N-(4’-氯-2-联苯基)-2-氯-3-吡啶甲酰胺，是一种高效杀菌剂。最先是德国巴斯夫和日本AG公司在欧洲、美国等50多个国家进行登记的杀菌剂新品种。主要用来防治蔬菜、豆类等灰霉病和菌核病。其作用机制是药液经植物吸收通过叶面渗透，然后在植物中被转移，能抑制线粒体琥珀酸酯脱氢酶活性，从而阻碍三羧酸循环，使氨基酸、糖缺乏、能量减少，干扰细胞的分裂和生长而有杀菌活性。文献报道的啶酰菌胺合成方法分为两步：第一步是重要中间产物2-氯-N-(2-碘苯基)吡啶-3-甲酰胺的制备；第二步是通过4-氯苯硼酸和2-氯-N-(2-碘苯基)吡啶-3-甲酰胺进行Suzuki偶联反应制备目标产物。第一步相对简单，关键是第二步的Suzuki偶联反应。以往合成的方法有两类：一是通过先进行Suzuki偶联，再用铁粉还原成胺。但这类反应是两步反应，除了产率低外，铁粉的还原还带来大量铁泥的污染，不适合工业化生产。另外一种方法是通过邻碘苯胺直接和4-氯苯硼酸发生Suzuki偶联，这类反应的效率高，但文献报道的是采用价格高的Pd(PPh3)4、Pd/C等为等催化剂，而且需要无水无氧的苛刻反应条件，从经济和反应条件上看，都不适合工业化生产。
因此，本发明提供一种催化剂Ni/C能够减低生产成本、避免使用高成本原料的啶酰菌胺的制备方法，具有现实意义。
发明内容
为了解决现有技术存在的收率低、成本高、反应条件苛刻等缺点，借鉴于此，本发明提供了一种啶酰菌胺的制备方法，该方法本发明使用Ni/C作为催化剂，进行Suzuki偶联反应，大大降低了生产成本，且生产原料易得，收率高，适合大规模工业化生产。
为了实现上述的发明目的，本发明提供的啶酰菌胺的制备方法，包括以下步骤：
将邻碘苯胺与2-氯烟酰氯进行缩合反应生成中间产物2-氯-N-(2-碘苯基)吡啶-3-甲酰胺；将所述2-氯-N-(2-碘苯基)吡啶-3-甲酰胺不经过提纯直接与4-氯苯硼酸进行Suzuki偶联反应生成啶酰菌胺。
其中，所述缩合反应是以二氯乙烷为溶剂、三乙胺作为缩合反应中的碱，进行缩合反应，反应式如下：
其中，所述Suzuki偶联反应的溶剂为DMF，碱为碳酸钾，催化剂为Ni/C，且Ni/C的量为5％质量百分比。
其中，所述Suzuki偶联反应的反应式如下：
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本发明首先通过邻碘苯胺和2-氯烟酰氯合成中间产物2-氯-N-(2-碘苯基)吡啶-3-甲酰胺，然后不经过提纯直接与4-氯苯硼酸进行Suzuki耦合反应生成产品。
2、本发明使用Ni/C(市场价约30万/吨)作为催化剂，进行Suzuki偶联反应，相对于现有技术中采用价格高的Pd/C(市场价约800万/吨)催化剂，降低了生产成本；
3、本发明原料易得，成本低，收率高，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
本发明公开了一种啶酰菌胺的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明的内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行更改或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。在下列实施例中，如无特殊说明，“％”代表质量百分数。
实施例：
1、Ni/C催化剂的制备
(1)将900g活性炭(20-40目)抽真空半小时后，立即投入到浓度为0.8mol/L的Ni(NO3)2·6H2O甲醇浸渍液1L中，在室温下静置24h，然后将负载有Ni(NO3)2的活性炭在120℃下烘干8h后置于干燥器中备用。
(2)将上述预处理后的负载有Ni(NO3)2的活性炭，在N2气氛下以10℃/min的升温速度加热至500℃，且在500℃恒温煅烧3h，然后缓慢降温至室温，即得到Ni/C催化剂945g。(Ni的含量约为5％)
2、啶酰菌胺的制备
在2L的三口烧瓶中加入2-氯烟酰氯(77.44g，440mmol)、邻碘苯胺(88.5g，400mmol)、三乙胺(3ml)和二氯乙烷(450mL)，0℃搅拌6h，反应结束后，先用水(30mL)洗涤，再用盐酸(20mL，10％)洗涤，最后再用水(30mL)洗涤，所得二氯乙烷相蒸馏回收二氯乙烷后，加入4-氯苯硼酸(64g，408.9mmol)、Ni/C(9.44g，5％)、TBAB(1.022g，3.175mmol)、碳酸钾(28.21g，204.4mmol)和DMF(600mL)，混合物加热到130℃搅拌12h，然后冷却至室温，抽滤，所得滤液进行减压蒸馏，蒸出DMF后，向反应混合物中加入甲苯(700ml)和水(200ml)，在60℃搅拌30min，静置分层。无机层用甲苯萃取两次(100mL×2)，合并有机层，然后水洗二次(200mL×3)。有机相减压蒸馏回收甲苯。残余物中加入甲醇(600ml)加热回流1h，降温过滤得啶酰菌胺130.2g，外标法分析含量：97％，总收率：92％。Mp：143-144℃；(文献值CAS:188425-85-6,mp:142-144℃)。
按照上述方法，进行Suzuki耦合反应在不同的溶剂、不同的碱、不同的催化剂条件下进行反应，Ni/C催化剂相对所述邻碘苯胺的质量比为10.8％，具体收率见表1。
表1.不同条件下啶酰菌胺的收率
表1结果表明，在相同的碱和相同剂量的相同催化剂的条件下，溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)时啶酰菌胺的收率最高；在相同的溶剂和相同剂量的相同催化剂的条件下，碱为碳酸钾时啶酰菌胺的收率最高；在相同的溶剂和相同的碱的条件下，催化剂为Ni/C、催化剂量为9.44g时啶酰菌胺的收率最高。显然，由以上结果可知，当溶剂为DMF、碱为碳酸钾、催化剂为Ni/C并且催化剂量为9.44g时，啶酰菌胺的收率最高，收率为92％。

Claims (4)

1.一种啶酰菌胺的制备方法，包括以下步骤：
将邻碘苯胺与2-氯烟酰氯进行缩合反应生成中间产物2-氯-N-(2-碘苯基)吡啶-3-甲酰胺；将所述2-氯-N-(2-碘苯基)吡啶-3-甲酰胺不经过提纯直接与4-氯苯硼酸在Ni/C的催化下进行Suzuki偶联反应生成啶酰菌胺；
所述Suzuki偶联反应的溶剂为DMF，碱为碳酸钾，催化剂为Ni/C，且Ni/C的量相对所述邻碘苯胺的质量百分比为10.8％。
2.根据权利要求1所述的啶酰菌胺的制备方法，其特征在于，所述缩合反应是以二氯乙烷为溶剂、三乙胺作为缩合反应中的碱，进行缩合反应，反应式如下：
3.根据权利要求1所述的啶酰菌胺的制备方法，其特征在于，所述Suzuki偶联反应的反应式如下：
4.根据权利要求3所述的啶酰菌胺的制备方法，其特征在于，所述催化剂Ni/C的制备方法如下：
(1)将20-40目的活性炭抽真空半小时后，立即投入到浓度为0.8mol/L的Ni(NO3)2·6H2O甲醇浸渍液中，并使浸渍液液面略高于载体，在室温下静置24h，然后将负载有Ni(NO3)2的活性炭在120℃下烘干8h后置于干燥器中备用；
(2)将上述预处理后的负载有Ni(NO3)2的活性炭，在N2气氛下以10℃/min的升温速度加热至500℃，且在500℃恒温煅烧3h，然后缓慢降温至室温，即得到Ni/C催化剂。
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