CN107353246A - 一种制备抗肿瘤药物卡博替尼的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备抗肿瘤药物卡博替尼的方法，属于生物制药领域。该方法通过如下步骤实现：将1,1‑环丙基二羧酸与氯化剂反应生成1,1‑环丙基二酰氯（中间体1），1,1‑环丙基二酰氯依次与4‑[(6,7‑二甲氧基‑4‑喹啉基)氧基]苯胺和对氟苯胺反应制得卡博替尼，三步反应在同一反应器中进行中间产物不需要分离。该方法与原有技术相比，具有反应步骤少，副产物少，操作简便，收率高等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备抗肿瘤药物卡博替尼的新方法，属生物医药领域。
技术背景
卡博替尼作为抗肿瘤药物目前已在临床得到应用，目前关于苹果酸卡博替尼的制备方法国内外有较多文献报道，参考文献 WO 2013/166296 A1。以上合成路线的共同点为将1,1-环丙基二羧酸先经氯化反应制得单酰氯，之后与芳胺反应制得单酰胺。进而通过二次氯化将1,1-环丙基二羧酸单酰胺中的另一个羧基氯化成酰氯，再与另一分子芳胺反应制成目标分子；或者在特殊的缩合剂存在下，由1,1-环丙基二羧酸单酰胺与另一芳胺反应得到目标产物。这些方法存在的主要缺点为：第一，1,1-环丙基二羧酸为二元酸，结构较为特殊，在氯化制备单酰氯时，很难控制在单酰氯阶段，必然有相当比例的二酰氯生成，这些生成的二酰氯在下步制备1,1-环丙基二羧酸单酰胺时，必然生成对称的二酰胺副产物，且难以与单酰胺产物分离。第二，由1,1-环丙基二羧酸单酰胺制备二酰胺时，不论采用何种方法都一方面增加了反应步骤和反应难度，另一方面增加了物料消耗。为满足工业化生产需求，急需对其制备工艺进行改进。
发明内容
针对现有技术不足，本发明目的在于提供一种副产物少、收率高、成本低的制备抗肿瘤药物卡博替尼新方法。
为实现本发明目的，本发明技术方案如下：
将1,1-环丙基二羧酸加入反应瓶中，加入氯化亚砜，搅拌下缓慢加热反应，反应结束后，减压蒸出多余氯化亚砜，加入四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺溶剂，缚酸剂，搅拌降温，将4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺溶于四氢呋喃中，缓慢滴加至上述反应体系中，继续搅拌反应。TLC检测至4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺反应完全，升温，缓慢滴加四氢呋喃稀释的对氟苯胺。升温继续搅拌反应，改成蒸馏装置，减压蒸出四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺溶剂。降温，加入缚酸剂调PH为7-8。然后缓慢滴加纯水，搅拌结晶。过滤，洗涤，干燥，得卡博替尼粗品。
将卡博替尼粗品用四氢呋喃加热至溶解，加入活性炭，搅拌。降至室温，缓慢滴加纯水。室温搅拌结晶，过滤，洗涤，干燥，得卡博替尼碱。
其合成路线如下：
1,1-环丙基二羧酸氯化反应所采用的氯化剂除氯化亚砜外，还有三氯氧磷，三氯化磷等，氯化温度在5℃-40℃之间。
三步反应在同一反应器中依次进行，中间体Ⅰ和Ⅱ不经分离直接进行下一步反应制得目标产物。
所使用的溶剂为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺等非质子极性溶剂；所使用的缚酸剂为三乙胺等有机胺或碳酸钠、碳酸钾等无机碱。
中间体2制备反应温度在0-10℃之间，目标产物制备反应温度在30-60℃之间。
本发明创新点在于：将1,1-环丙基二羧酸一次氯化为二酰氯，然后在控制投料比和反应温度的情况下，使二酰氯先与两个芳胺中分子量比较大的一个芳胺即4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺反应，使其生成单取代酰胺，然后在不经分离的条件下，适当控制反应温度，使单取代酰胺中另一个酰氯与另一个分子量较小的苯胺即对氟苯胺反应，得到目标产物。
本发明优点在于：第一，1,1--环丙基二羧酸制备二酰氯比较容易，氯化反应不需特殊控制即可生成单一的二酰氯。第二，在制备单酰胺时，选择先与体积大的芳胺反应，利用有效的空间位阻作用，加之较小的物料比，较低的反应温度，控制二取代酰胺的生成。反应的选择性可达85%以上。第三，在单酰胺酰氯与第二个分子量较小的对氟苯胺反应时，采用与第一步同样的溶剂与缚酸剂，使单酰胺酰氯不经分离即可在同一反应器中进行下一步反应。大大简化了操作过程和物料消耗。研究证明上述发明效果明显，三步合成总收率达64%以上。
具体实施方式
为对本发明进行更好的说明，举实施例如下。
实施例
将200g 1,1-环丙基二羧酸加入反应瓶中，加入氯化亚砜560g，搅拌下缓慢加热至20±2℃反应2小时，停止反应于30℃以下减压蒸出多余氯化亚砜（约200g），停止蒸馏，加入四氢呋喃1000g，三乙胺360g，搅拌降温至5℃以下。保持此温度搅拌下将440g 4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺（溶于600g四氢呋喃中）5℃以下，缓慢滴加至上述反应体系中，约1小时加完。继续搅拌反应5h以上。TLC检测至4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺反应完全，升温至40℃左右，缓慢滴加180g对氟苯胺（用100g四氢呋喃稀释），约1小时加完。然后升温至50±5℃，继续搅拌反应6h以上，改成蒸馏装置，在50℃左右减压蒸出大部分四氢呋喃（约1500g）。降温至35℃以下，保持温度，滴加质量百分含量5%的碳酸钠水溶液至PH为7-8。然后缓慢滴加纯水2000g，维持温度35℃左右，搅拌结晶5-6h。过滤，用1:1纯水四氢呋喃洗涤两次，50℃鼓风干燥，得卡博替尼粗品。
将卡博替尼粗品用6倍量四氢呋喃加热至40℃左右溶解，保温30分钟，加入5%活性炭，继续搅拌30分钟。降至室温，缓慢滴加四氢呋喃1.5倍量的纯水。室温搅拌结晶6h，过滤，用1:1纯水四氢呋喃溶液洗涤，50℃鼓风干燥10h以上，得卡博替尼碱，总收率65%左右。卡博替尼核磁数据：
1HNMR（DMSO-d6）：δ10.33（s，1H），10.02（s，1H），8.82-8.81（d，1H）,7.75-7.74（d，2H）,7.66（s，1H）,7.65-7.63（t，2H），7.51（s，1H）,7.36（d，2H）,7.14（t，2H），6.85-6.84（d，2H）,4.06（s，3H）,4.04（s，3H）,1.50-1.49（m，4H）。
Claims (3)
1.一种卡博替尼的制备方法，其特征在于，通过如下反应实现：
将1,1-环丙基二羧酸加入反应瓶中，加入氯化亚砜，搅拌下缓慢加热反应，反应结束后，减压蒸出多余氯化亚砜，加入四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺溶剂，缚酸剂，搅拌降温，将4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺溶于四氢呋喃中，缓慢滴加至上述反应体系中，继续搅拌反应；TLC检测至4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺反应完全，升温，缓慢滴加四氢呋喃稀释的对氟苯胺；升温继续搅拌反应，改成蒸馏装置，减压蒸出四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺溶剂；降温，加入缚酸剂调PH为7-8，然后缓慢滴加纯水，搅拌结晶；过滤，洗涤，干燥，得卡博替尼粗品；
所使用的缚酸剂为三乙胺、碳酸钠或碳酸钾。
2.如权利要求1所述卡博替尼的制备方法，其特征在于，用三氯氧磷，三氯化磷替代氯化亚砜作为氯化剂，氯化温度在3℃-40℃。
3.如权利要求1所述的卡博替尼的制备方法，其特征在于，中间体2制备反应温度控制在0-10℃之间，目标产物制备反应温度控制在30-60℃之间。
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