CN1054066A - 对及有关白三烯拮抗剂的改进 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了作为白三烯B4拮抗剂的三环衍生 物、这些衍生物的药物组合物、以及用这些衍生物治 疗以白三烯的过量释放为特征的疾病的方法。

Description

本发明提供了新的三环化学试剂，它们是选择性白三烯拮抗剂，可用于治疗其中白三烯被认为是致病介质的炎症和过敏性疾病如哮喘。
在肺的过敏反应领域中的研究结果表明，由于脂氧合酶的作用而形成的花生四烯酸衍生物与各种疾病状态有关。根据已有的分类，一些这样的花生四烯酸代谢产物属于称之为白三烯的二十碳四烯酸族的成员。目前认为，其中有三个这类物质是先前称之为过敏反应慢反应物（SRS-A）的主要组分。
白三烯B4（LTB4）是一种与下述疾病的发病机理有关的前炎性类脂，所述疾病包括：牛皮癣、关节炎、慢性肺病、肠炎及以多形核白细胞浸润和聚集为特征的其它炎症。这样聚集的多形核白细胞释放组织降解酶和引发炎症的反应性化学物质。因此，拮抗LTB4应该提供一种治疗所述各种疾病的新途径。
本发明提供了式Ⅰ化合物或其可药用的碱加成盐，
式中Y为-CO-、-C（＝NOH）-、-CHOH-、-CH2-或-C（＝CH2）-;
A为一个单键或-O-;
R1和R2之一为氢，另一个为-CH2CH2COOH;
P为1-16;和
Z为-H或-G-Q，其中
G为一个单键、-O-、-S（O）t-、-NH-、-CH＝CH-、或-C≡C-;
Q为苯基或被1或2个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、乙酰基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基和-S（O）t-（C1-C3烷基）的取代基取代的苯基，和
各t独立地为0-2。
一组优选的化合物为式Ⅰa化合物及其可药用的碱加成盐，
Figure 911009396_IMG5
式中p′为4-12。
优选的Z取代基包括氢、邻位和对位取代的苯基，尤其是4-甲氧基苯基，和-CH＝CH-（对位取代的苯基）。
下述定义是对本公开中所用的各种术语而言的。
术语“C1-C3烷基”指具有1-3个碳原子的直链或支链脂族基团如甲基、乙基、丙基和异丙基。术语“C1-C3烷氧基”指甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
本发明包括式Ⅰ化合物的可药用的碱加成盐。这些盐包括由无机碱如铵和碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等衍生来的盐以及由碱性有机胺如脂族和芳族胺、脂族二胺、羟基烷基胺等衍 生来的盐。因此，用于制备本发明的盐的这些碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺、乙醇胺等。钾盐和钠盐形式是特别优选的。
应该认识到，当Y为-C（＝NOH）-或-CHOH-时，或当G为-CH＝CH-时，可能存在各种立体异构产物。本发明不限于任何具体形式的立体异构体，而包括所有可能的单个异构体和其混合物。
本发明的第二方面提供了制备式Ⅰ化合物的方法。式Ⅰ的呫吨酮衍生物（Ⅰ，A＝O  Y＝C＝O）可以按照反应式Ⅰ制备：
                        反应式Ⅰ
Figure 911009396_IMG6
其中R为C1-C4烷基或能提供易除去的酯部分的相似基团;L是保护基或C1-C10烷基;R1A和R2A中的一个为烯丙基，而另一个为氢;R1B和R2B中的一个为-CH2CH2CH2OH，而另一个为氢;R1C和R2C中的一个为-CH2CH2COOR，而另一个为氢。
根据反应式Ⅰ，在铜粉和碱如碳酸钾存在下，使氰基苯基溴Ⅱ与3-甲氧基苯酚缩合，得到二芳基醚Ⅳ。该反应通常被称为乌尔曼反应。然后通过下列步骤将中间体Ⅳ转化成中间体Ⅴ。首先，用一般方法将所述腈水解，得到相应的羧酸。其次，在熔融的吡啶盐酸盐中加热，使甲氧基官能团脱保护，将甲氧基化合物转化成相应的酚。然后将羧酸官能团转化成相应的酯。该转化反应通过一般方法，例如，在其中已加入了无机酸的链烷醇如甲醇或乙醇存在下加热所述酸来完成。最后，在非反应性溶剂如甲乙酮中，在碱如碳酸钾的存在下，用烯丙基溴或烯丙基氯将所述酚烷基化，得到烯丙氧基中间体Ⅴ。正如本领域普通技术人员所理解的那样，该烷基化过程由少量所加的碘化钠或碘化钾催化。
然后，在大约200℃下加热中间体Ⅴ，制备中间体Ⅵ。该转化反应是典型的克莱森重排反应，其中烯丙基官能团迁移到了与所得酚基相邻的任一位置上。然后，在非反应性溶剂如四氢呋喃中用9-BBN（9-硼双环〔3.3.1〕壬烷）可将烯丙基衍生物Ⅵ氧化成相应的醇Ⅷ。可用保护基或C1-C10烷基官能团对中间体Ⅷ的酚官能团烷基化，制备中间体Ⅸ。该烷基化反应基本上与上述将烯丙基官能团引入到所述酚上相同。另外，也可以先将中间体Ⅵ烷基化，得到酚被保护的中间体Ⅶ，然后氧化中间体Ⅶ，制备醇Ⅸ。
然后，用合适的氧化剂将丙醇衍生物Ⅸ转化成相应的丙酸Ⅺ。完成该转化反应的优选方法是使用琼斯试剂（铬酐和稀硫酸）。然后用合适的链烷醇和无机酸处理将所得的丙酸衍生物转化成相应的酯，得到中间体Ⅺ。再在弗瑞德-克来福特酰化条件下将该二芳基醚Ⅺ转化成相应的呫吨酮。具体地讲，在非反应性溶剂、优选是二氯甲烷存在下，用路易斯酸如氯化铝和草酰氯处理中间体Ⅺ。该反应最好在约0℃至约25℃的温度下进行，并且该反应一般在2-4小时内完成。该反应通常可有效地除去酚保护基或烷基L，再生酚官能团。然后，可以在碱如氢化钠或碳酸钾存在下，并且优选地在非反应性溶剂如二甲基甲酰胺或甲乙酮中，用其中X为好的离去基团如碘、溴、氯或甲磺酰基的适当烷基卤Z-（CH2）p-X对酚ⅩⅡ烷基化，得到二酯衍生物ⅩⅢ。式ⅩⅡ酯的水解可通过各种酸性或碱性条件中的任何一种来完成，优选在含水条件下进行。优选的方法包括在水与甲醇或乙醇的混合物中使用氢氧化钾。在这些优选的条件下，水解通常在20-30℃下于约1小时内完成。所得产物为式Ⅰ的呫吨酮衍生物。
制备式Ⅰa的优选呫吨酮衍生物的各种方法描述在反应式Ⅱ中：
                        反应式Ⅱ
根据反应式Ⅱ，如在上面反应式Ⅰ中所述，在乌尔曼反应条件下使式ⅩⅣ的二酯与3-甲氧基苯酚缩合，得到二芳基醚ⅩⅤ。水解两个酯基得到式ⅩⅥ的二酸，然后使后者闭环，得到式ⅩⅦ的呫吨酮。中间体ⅩⅥ的环化反应在强酸性溶剂如甲磺酸中用路易斯酸、特别是 五氧化磷来完成。当在环境温度下进行时，这样一种反应实际上是瞬时的。然后如在上述反应式Ⅰ中所述的那样，用熔融吡啶盐酸盐处理所得到的甲氧基取代的呫吨酮ⅩⅦ，得到酚ⅩⅧ。然后用烯丙基卤对所述酚烷基化得到中间体ⅩⅨ，加热得到烯丙基中间体ⅩⅩ（克莱森重排）。该后一转化反应仅提供了优选的烯丙基取代的呫吨酮ⅩⅩ，然后如上所述的那样，将ⅩⅩ氧化、烷基化并脱酯。
另外，也可以在非反应性溶剂如甲苯中，在酸如三甲基乙酸存在下，用原丙烯酸三烷基酯处理中间体ⅩⅧ。用该反应制备原丙烯酸酯中间体的方法在文献（Stetter，Synthesis，207（1973））中有叙述，并且该反应可用于制备四环环状缩酮衍生物ⅩⅩⅠ，经过在非反应性有机溶剂如乙酸乙酯中用无机酸稀溶液处理，可将式ⅩⅩⅠ的“原内酯”转化成所需的丙酸乙酯衍生物ⅩⅩⅡ，后者可按上述在反应式Ⅰ中所述的相同方法进行烷基化和脱酯反应，得到优选的式Ⅰa呫吨酮衍生物。该方法在文献（Rapaport等人，J.Org.Chem.，47，346（1982））中有述。
式Ⅰ的芴酮衍生物（Ⅰ，A＝一个单键，Y＝-CO-）按下述方法制备。
Figure 911009396_IMG8
其中T为-OH、-Cl或-NHC（CH3）2CH2OH，如下所述。
根据上述概括的反应式，通过一般方法，将2，4-二甲氧基苯甲酸（ⅩⅩⅢ，T＝-OH）转化成相应的酰卤、特别是酰氯（ⅩⅩⅢ，T＝-Cl），然后，优选地是在惰性溶剂如二氯甲烷中，使之与2-氨基-2-甲基-1-丙醇反应，得到酰胺（ⅩⅩⅢ，T＝-NHC（CH3）2CH2OH）。如本领域熟知的那样，在室温下用纯的亚硫酰氯处理该类型的酰胺衍生物约1小时，得到了环化的噁唑啉中间体ⅩⅩⅣ。以同样的方法，可将适当的溴代苯甲酸ⅩⅩⅤ（T＝-OH）转化成噁唑啉中间体ⅩⅩⅥ。然后在溶剂如四氢呋喃中用镁处理后一种中间体，制备ⅩⅩⅥ的格利雅衍生物，使该衍生物在惰性溶剂如四氢呋喃中与ⅩⅩⅣ反应，得到联苯中间体ⅩⅩⅦ。然后，例如在回流盐酸存在下，水解该双保护的二噁唑啉衍生物，得到联苯二酸ⅩⅩⅧ。然后，可以用许多脱水试剂中的任何一种例如五氧化磷和甲磺酸的混合物来完成后一中间体转化成芴酮中间体ⅩⅩⅨ的闭环反应。然后，可以按上述对中间体Ⅳ和ⅩⅦ所述的相同方法，将芴酮核官能化并转化成相应的本发明化合物。
从上述制备本发明的酮化合物（式Ⅰ，Y为-CO-）的方法看出，也可以制备具有各种其它Y官能团的化合物。例如，可将酮基还原成相应的甲醇（Ⅰ，Y＝-CHOH）。进行该转化反应最方便的方法是在溶剂如乙醇中用硼氢化钠处理所述酮。为将所述甲醇完全还原成二苯基甲烷衍生物（Ⅰ，Y＝-CH2-），优选的是采用催化剂如Pd/C和氢气还原所述甲醇。可以在非反应性溶剂中使用一般的反应条件;乙酸是该转化反应的优选溶剂。在上述两步还原中无论是哪一步，与羧酸相比，均优选使用酯中间体。还原后，可按通常的方法将酯水解成酸。
相似地，通过与羟胺反应可以将所述酮转化成肟（式Ⅰ，Y为-C（＝NOH）-）。虽然最好使用非反应性的除酸溶剂如吡啶，但是通常使用羟胺的盐酸盐。在此仍然优选采用化合物的酯形式进行该转化反应，然后按一般方法将酯水解成酸。
本发明的乙烯类似物（Ⅰ，Y为-C（＝CH2）-）也可以按照各种已知的方法从二苯甲酮类化合物制备。该转化反应涉及在引入其它活性基团如羧酸之前对酮中间体进行的维悌希反应。通常，使用的是稍微摩尔过量的内鎓盐前体例如溴化甲基三苯基膦和一种有机强碱例如正丁基锂，反应在非反应性溶剂如四氢呋喃中进行。引入乙烯官能团后，可以进行如前所述的其它衍生化。
用温和的氧化剂，例如，在甲醇中的过氧化氢、在0℃下在二氯甲烷中的间氯过氧苯甲酸（MCPBA）、或在含水醇中的碱金属高碘酸盐处理本发明的硫衍生物和中间体（t＝0），可将其转化成相应的亚砜（t＝1）化合物。用强氧化剂如在乙酸中的过氧化氢或在20-30℃下在二氯甲烷中的间氯过苯甲酸处理硫化合物或亚砜化合物，可以制得砜（t＝2）化合物。此外，正如本技术领域内普通技术人员熟知的那样，式Ⅰ的各种化合物可以通过一般方法如水解、酯化、烷基化、氧化、还原等方法从式Ⅰ的其它化合物、前体或中间体制备。
中间体化合物Ⅱ、Ⅲ和ⅪⅤ以及任何其它必需试剂或是可买到的、文献中已知的，或是可按本领域已知的方法制备的。
下述实施例进一步说明本发明的中间体和化合物的制备。所述实施例仅是说明性的，而不是限制本发明。其中各结构通过红外光谱、质子核磁共振谱或质谱分析证实，化合物分别由“IR”、“NMR”或“MS”指明。
实施例1
5-羧基-3-癸氧基-9-氧代-9H-呫吨-2-丙酸
A.2-（3-甲氧基苯氧基）苄腈的制备
将100g2-溴苄腈、68.1g3-甲氧基苯酚、35g铜粉和75.8g碳酸钾的混合物在3l吡啶中加热回流6天。将反应混合物趁热过滤、冷却至室温并减压浓缩。向残留物中慢慢地加入1.5l浓盐酸。加入乙酸乙酯和水，分层。有机层用水洗涤数次，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残留物分成几部分，在硅胶上用己 烷→10%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行高压液相层析纯化，得到53.4g所需小标题中间体，为油状物，放置后结晶。
分析（C14H11NO2）：
计算值：C，74.65;H，4.92;N，6.22;
实验值：C，74.95;H，5.17;N，6.24.
B.2-（3-甲氧基苯氧基）苯甲酸的制备
将48.2g从上述实例1A中得到的中间体和20g氢氧化钾在乙醇和水的混合物中的混合加热回流过夜。冷却至室温后，减压浓缩该溶液。加入乙酸乙酯和水，分层，酸化分出的水层。用乙酸乙酯提取酸化后的水层，将有机层干燥并减压浓缩。残留物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到18.81g所需小标题中间体，m.p.129-131℃。
分析（C14H12O4）：
计算值：C，68.85;H，4.95;
实验值：C，68.57;H，4.02.
C.2-（2-羟基苯氧基）苯甲酸的制备
将15g2-（2-甲氧基苯氧基）苯甲酸与150g吡啶盐酸盐一起在180-185℃下加热3小时。冷却至室温后，加入水，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，并用乙酸乙酯提取水层数次。将合并的乙酸乙酯层干燥并减压浓缩。残留物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到6.88g所需小标题中间体，m.p.147-149℃。
分析（C13H10O4）：
计算值：C，67.82;H，4.38;
实验值：C，67.55;H，4.59.
D.2-（3-羟基苯氧基）苯甲酸乙酯的制备
将17.8g2-（3-羟基苯氧基）苯甲酸在250ml乙醇和1ml硫酸中的溶液加热回流两天。冷却后，减压浓缩混合物。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层干燥并减压浓缩。所得残留物用0-30%乙酸乙酯在己烷中的溶液梯度洗脱进行高压液相层析纯化。合并适当的洗脱部分并减压浓缩，得到16.78g油状所需小标题中间体。
分析（C15H14O4）：
计算值：C，69.76;H，5.46;
实验值：C，69.77;H，5.68.
E.2-〔3-（2-丙烯基氧基）苯氧基〕苯甲酸乙酯的制备
将16.27g上述从实施例1D中得到的中间体、7.56g烯丙基溴、8.7g碳酸钾、500mg碘化钾和500ml甲乙酮的混合物加热回流4天。冷却至室温并过滤后，滤液用水洗涤，干燥，然后减压浓缩，得到17.6g油状所需小标题中间体，不需进一步纯化可直接使用。
分析（C18H18O4）：
计算值：C，72.47;H，6.08;
实验值：C，72.61;H，6.10.
F.2-〔3-羟基-2-（丙烯基）苯氧基〕苯甲酸乙酯和2-〔3-羟基-4-（2-丙烯基）苯氧基〕苯甲酸乙酯的制备
将17.6g上述从实施例1E得到的中间体在200℃加热3小时。冷却至室温后，残留物在硅胶上用0-10%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，进行高压液相色谱层析纯化。合并适当的洗脱部分，减压浓缩，得到12.5g标题中间体的异构体混合物，不经分离，将该混合物直接用于下一步反应。
分析（C18H18O4）：
计算值：C，72.47;H，6.08;
实验值：C，72.23;H，6.11.
G.2-〔3-羟基-4-（3-羟基丙基）苯氧基〕苯甲酸乙酯和2-〔3-羟基-2-（3-羟基丙基）苯氧基〕苯甲酸乙酯的制备
将上述从实施例1F中得到的混合物（6.86g）溶于200ml无水四氢呋喃中。向该混合物中加入70ml  0.5M  9-BBN的四氢呋喃溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后加入10ml  0.5M  9-BBN。继续搅拌1小时后，加入乙酸钠和过氧化氢。再搅拌1小时后，分层，将有机层干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上用0-50%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行高压液相色谱层析纯化。合并适当的洗脱部分，减压浓缩，得到1.93g标题化合物的2-（3-羟基丙基）异构体和2.86g标题化合物的4-（3-羟基丙基）异构体，二者均为油状物。
2-〔3-羟基-2-（3-羟基丙基）苯氧基〕苯甲酸乙酯
分析（C18H20O5）：
计算值：C，68.35;H，6.37;
实验值：C，68.13;H，6.62.
2-〔3-羟基-4-（3-羟基丙基）苯氧基〕苯甲酸乙酯
分析（C18H20O5）：
计算值：C，68.34;H，6.37;
实验值：C，68.35;H，6.39.
H.2-〔3-（癸氧基）-4-（3-羟基丙基）苯氧基〕苯甲酸乙酯的制备
将600mg2-〔3-羟基-4-（3-羟基丙基）苯氧基〕苯甲酸乙酯、0.4ml癸基碘和0.26g碳酸钾在50ml甲乙酮中的混合物搅拌回流过夜。冷却至室温后，过滤混合物，减压浓缩滤液。在硅胶上用20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，对残留物进行柱层析纯化，得到510mg所需小标题中间体，为油状物。结构由MS、IR、NMR确证。
I.2-（癸氧基）-4-〔2-（乙氧羰基）苯氧基〕苯丙酸乙酯的制备
向490mg2-〔3-（癸氧基）-4-（3-羟基丙基）苯氧基〕苯甲酸乙酯在乙醚中的溶液中加入1ml琼斯试剂（铬酸溶液）。搅拌1小时后，加入另外的乙醚，并用亚硫酸氢钠溶液洗涤该溶液。将有机层干燥并减压浓缩。向残留物中加入乙醇和几滴硫酸。将混合物回流过夜，冷却至室温，然后减压浓缩。加入乙酸乙酯，并用水洗涤有机溶液。将有机层干燥，减压浓缩，残留物用5%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱进行柱层析纯化。合并浓缩适当的洗脱部分，得到110mg所需小标题中间体，为油状物，结构由MS、IR、NMR确证。
J.5-（乙氧羰基）-3-羟基-9-氧代-9H-呫吨-2-丙酸的制备
在室温下，向0.7g  2-（癸氧基）-4-〔2-（乙氧羰基）苯氧基〕苯丙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液中依次加入0.187g氯化铝和0.122ml草酰氯。搅拌大约1小时后，将混合物倒入冰和盐酸混合物中。搅拌大约1小时后，分层，将有机层干燥并减压浓缩。该物质不用进一步纯化，直接用于下一步中。
K.5-乙氧羰基-3-（癸氧基）-9-氧代-9H-呫吨-2-丙酸乙酯的制备
在回流下，于50ml甲乙酮中将上述从实施例1J得到的酚与0.23ml癸基碘和0.147g碳酸钾反应过夜。冷却至室温后，减压浓缩。残留物在硅胶上用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱进行柱层析纯化，合并所需的洗脱部分，浓缩，得到141mg所需小标题中间体，m.p.61-63℃。
分析（C31H40O7）：
计算值：C，70.97;H，7.69;
实验值：C，71.28;H，7.81.
L.5-羧基-3-（癸氧基）-9-氧代-9H-呫吨-2-丙酸的制备
将上述从实施例1K得到的二酯中间体（130mg）与乙醇/水和氢氧化钾一起搅拌2小时。减压浓缩该混合物，加入乙酸乙酯和水。分层后将水层酸化。所需产物从酸溶液中沉淀出来，过滤收集。经乙酸乙酯/己烷结晶，得到60mg所需标题产物，m.p.180-182℃。
分析（C27H32O7）：
计算值：C，69.21;H，6.88;
实验值：C，69.43;H，6.92.
实施例2
5-羧基-3-（癸氧基）-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸
A.2-〔3-癸氧基-2-（3-羟基丙基）苯氧基〕苯甲酸乙酯的制备
按照实施例1H的步骤，从2-〔3-羟基-2-（3-羟基丙基）苯氧基〕苯甲酸乙酯，以84.1%的产率，制得了本小标题中间体，其结构由IR、MS、NMR确证。
B.2-（癸氧基）-6-〔2-（乙氧羰基）苯氧基〕苯丙酸乙酯的制备
按照实施例1I的步骤，从相应的羟丙基中间体，以23.6%的产率制得了本标题产物。该中间体为油状物。
分析（C30H42O6）：
计算值：C，72.27;H，8.49;
实验值：C，72.50;H，8.38.
C.5-（乙氧羰基）-3-羟基-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸乙酯的制备
按照实施例1J的步骤，从上述实施例2B所得中间体（1.12g）制备本标题产物。该产物不经进一步纯化，直接用于下一步反应。
D.5-（乙氧羰基）-3-癸氧基-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸乙酯的制备
用实施例1K的方法，从上述实施例2C的酚中间体，以26.1%的产率制得了本小标题中间体，m.p.69-70℃。
分析（C31H40O7）：
计算值：C，70.97;H，7.69;
实验值：C，70.93;H，7.64.
E.5-羧基-3-（癸氧基）-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸的制备
按照实施例1L的步骤，从上述实施例2D的二酯中间体，以43.3%的产率制得了所需的标题产物，m.p.＞210℃。
分析（C27H32O7）：
计算值：C，69.21;H，6.88;
实验值：C，69.02;H，6.89.
实施例3
7-羧基-3-癸氧基-9-氧代-9H-呫吨-2-丙酸
A.4-〔3-（2-丙烯基氧基）苯氧基〕苯甲酸乙酯的制备
按照实施例1E的步骤，从4-（3-羟基苯氧基）苯甲酸乙酯，以83.4%的产率制得了本小标题中间体。所需产物为油状物。
分析（C18H18O4）：
计算值：C，72.47;H，6.08;
实验值：C，72.43;H，6.27.
B.4-〔3-羟基-4-（2-丙烯基）苯氧基〕苯甲酸乙酯和4-〔3-羟基-2-（2-丙烯基）苯氧基〕苯甲酸乙酯的制备
按照上述实施例1F的一般方法，将上述从实施例3A得到的丙烯氧基中间体（21.2g）在180℃加热大约4小时，得到了8.01g4-丙烯基异构体和4.87g2-丙烯基异构体。
4-〔3-羟基-4-（2-丙烯基）苯氧基〕苯甲酸乙酯，油状物。
分析（C18H18O4）：
计算值：C，72.47;H，6.08;
实验值：C，72.54;H，6.26.
4-〔3-羟基-2-（2-丙烯基）苯氧基〕苯甲酸乙酯，m.p.85-88℃。
分析（C18H18O4）：
计算值：C，72.47;H，6.08;
实验值：C，72.69;H，6.22.
C.4-〔3-（癸氧基）-4-（2-丙烯基）苯氧基〕苯甲酸乙酯的制备
按照上述实施例1H的一般方法，在3.3g碳酸钾存在下使7.11g4-〔3-羟基-4-（2-丙烯基）苯氧基〕苯甲酸乙酯与6.38g癸基碘反应，得到5.02g所需小标题产物，为油状物。
分析（C28H38O4）：
计算值：C，76.68;H，8.73;
实验值：C，76.80;H，8.77.
D.4-〔3-（癸氧基）-4-（3-羟基丙基）苯氧基〕苯甲酸乙酯的制备
按照实施例1G的方法，将5.74g4-〔3-（癸氧基）-4-（2-丙烯基）苯氧基〕苯甲酸氧化成本标题羟丙基中间体，为油状物，其结构由MS、IR、NMR确证。
分析（C28H40O5）：
计算值：C，73.65;H，8.83;
实验值：C，70.96;H，9.51.
E.2-（癸氧基）-4-〔4-（乙氧羰基）苯氧基〕苯丙酸乙酯的制备
按照上述实施例1I的方法，将3.01g从实施例3D得到的中间体氧化并转化成相应的乙酯，得到750mg所需小标题产物，为油状物，其结构由MS、IR、NMR确证。
分析（C30H42O6）：
计算值：C，72.26;H，8.49;
实验值：C，71.66;H，8.20.
F.7-（乙氧羰基）-3-羟基-9-氧代-9H-呫吨-2-丙酸乙酯的制备
按照上述实施例1J的方法，将390mg上述从实施例3E得到的二酯转化成200mg本小标题呫吨酮。该产物由MS、IR、NMR确证。
G.7-（乙氧羰基）-3-（癸氧基）-9-氧代-9H-呫吨-2-丙酸乙酯的制备
从上述实施例3F的酚，以50.4%的产率制得本小标题中间体，其结构由MS、IR、NMR确证。
H.7-羧基-3-（癸氧基）-9-氧代-9H-呫吨-2-丙酸的制备
按实施例1L的方法，从130mg相应的二酯制备本标题产物。得到94.8mg，m.p.＞210℃。
分析（C27H32O7）：
计算值：C，69.21;H，6.88;
实验值：C，69.05;H，6.97.
实施例4
7-羧基-3-（癸氧基）-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸
A.4-〔3-（癸氧基）-2-（3-羟基丙基）苯氧基〕丙酸乙酯的制备
按照实施例1G的方法，从4-〔3-羟基-2-（3-羟基丙基）苯氧基〕苯甲酸乙酯，以67.1%的产率制得本小标题产物。
分析（C28H40O5）：
计算值：C，73.65;H，8.83;
实验值：C，73.56;H，8.61.
B.2-（癸氧基）-6-〔4-（乙氧羰基）苯氧基〕苯丙酸乙酯的制备
按照上述实施例1I的一般方法，从相应的羟丙基中间体，以61.9%的产率制得本小标题中间体，其结构由MS、IR、NMR确证。
C.7-（乙氧羰基）-3-羟基-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸乙酯的制备
按照实施例1J的方法，从540mg相应的二芳基醚前体，制得66mg所需的本小标题中间体，其结构由MS、IR、NMR确证。
D.7-（乙氧羰基）-3-癸氧基-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸乙酯的制备
按照实施例1K的方法，从酚前体，以64.7%的产率制备本小标题中间体。该中间体为油状物，其结构由IR、MS、NMR确证。
E.7-羧基-3-癸氧基-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸的制备
按照实施例1L的方法，从160mg相应的二酯制得119mg所需标题产物，m.p.＞210℃。
分析（C27H32O7）：
计算值：C，69.21;H，6.88;
实验值：C，69.41;H，6.71.
实施例5
5-烯丙基-6-羟基-9-氧代-9H-呫吨-2-羧酸乙酯
A.4-（3-甲氧基苯氧基）-1，3-苯二羧酸二乙酯的制备
按照实施例1A的一般方法，在铜粉存在下使3.49g4-溴-1，3-苯二羧酸二乙酯与1.43g3-甲氧基苯酚反应，得到1.66g所需小标题产物，为油状物。
分析（C19H20O6）：
计算值：C，66.27;H，5.85;
实验值：C，66.50;H，6.03.
B.4-（3-甲氧基苯氧基）-1，3-苯二羧酸的制备
按照实施例1B的一般方法，从相应的二酯，以79.6%的产率制得本标题产物，m.p.232-234℃。
分析（C15H12O6）：
计算值：C，62.50;H，4.20;
实验值：C，62.71;H，4.32.
C.6-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-2-羧酸的制备
在氮气气氛下，向17.25g五氧化二磷在17ml甲磺酸中的溶液中溶解15.4g上述在实施例5B中制得的二芳基醚。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入冰中。搅拌1小时后，用乙酸乙酯提取水层。将有机层干燥并减压浓缩。用甲醇结晶，得到12.7g所需小标题中间体，m.p.＞250℃。
分析（C15H40O5）：
计算值：C，66.67;H，3.93;
实验值：C，66.47;H，3.93.
D.6-羟基-9-氧代-9H-呫吨-2-羧酸的制备
按照实施例1C的一般方法，在吡啶盐酸盐存在下将12.7g从实施例5C得到的甲氧基中间体在190℃加热，得到10.6g所需本标题酚，其结构由NMR确证。
E.6-羟基-9-氧代-9H-呫吨-2-羧酸乙酯的制备
按照实施例1D的方法，在乙醇/水和硫酸的存在下将10.6g上述从实施例5D的酚中间体回流13天。以同样的方法后处理后，得到8.16g所需小标题酯，m.p.＞250℃。
分析（C16H12O5）：
计算值：C，67.60;H，4.26;
实验值：C，67.51;H，4.32.
F.9-氧代-6-（2-丙烯基氧基）-9H-呫吨-2-羧酸乙酯的制备
向7.84g上述从实施例5E得到的中间体在200ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入1.1g60%氢化钠在矿物油中的分散体。搅拌1小时后，加入2.38ml烯丙基溴，并将反应物在在65℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤该溶液。将有机层干燥并减压浓缩。在硅胶上用5-30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱进行高压液相色谱层析纯化，得到5.4g所需标题中间体，m.p.133-135℃。
分析（C19H16O5）：
计算值：C，70.36;H，4.97;
实验值：C，70.62;H，5.02.
G.5-烯丙基-6-羟基-9-氧代-9H-呫吨-2-羧酸乙酯的制备
按照实施例1F的方法，在190℃下加热5.4g从实施例5F得到的中间体。将所得物质的一部分用热乙酸乙酯研制纯化，得到标题化合物，m.p.126-129℃。
分析（C19H16O5）：
计算值：C，70.36;H，4.97;
实验值：C，70.31;H，5.02.
然后，将该中间体烷基化、氧化并水解，得到优选的式Ⅰa化合物。
实施例6
7-羧基-3-｛〔6-（4-甲氧基苯基）-5-己烯基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸
A.3，3-二乙氧基-2，3-二氢-7-氧代-1H，7H-吡喃并〔2，3-c〕呫吨-9-羧酸的制备
将1.0g6-羟基-9-氧代-9H-呫吨-2-羧酸甲酯和1.37g原丙烯酸三乙酯（按照Stetter，Synthesis，207（1973）中的方法制备）在25ml甲苯中的溶液加热回流过夜。冷却至室温后，所需产物从溶液中结晶出来，过滤收集。经乙酸乙酯/己烷重结晶，得到1.1g所需小标题中间体，m.p.191-193℃。
分析（C22H22O7）：
计算值：C，66.32;H，5.57;
实验值：C，66.54;H，5.72.
B.7-甲氧羰基-3-羟基-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸乙酯的制备
将上述从实施例6A得到的“原内酯”溶于20ml乙酸乙酯中。加入5ml10%盐酸溶液。2小时后，分层。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。经乙酸乙酯重结晶，得到680mg所需小标题中间体，m.p.＞215℃，其结构由IR、MS、NMR确证。
分析（C20H18O7）：
计算值：C，64.86;H，4.90;
实验值：C，66.13;H，5.27.
C.7-甲氧羰基-6-｛〔6-（4-甲氧基苯基）-5-己烯基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸乙酯的制备
将361mg6-（4-甲氧基苯基）-5-己烯基醇的溶液溶于20ml乙醚中。依次加入0.42ml三乙胺和0.23ml甲磺酰氯。搅拌1小时后，加入水，分层，将有机层干燥并减压浓缩。向残留物中加入少量甲乙酮，将该溶液加到2g碳酸钾和680mg上述从实施例6B得到的酚中间体在甲乙酮中的悬浮液中。将该混合物加热回流过夜，然后冷却至室温。加入水，分层，将有机层干燥并减压浓缩。所得油状物用40-60%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行高压液相色谱层析纯化。合并适当的洗脱部分，减压浓缩。用乙酸乙酯/己烷结晶所得白色固体，得到360mg所需小标题中间体，m.p.107-109℃。
分析（C33H34O8）：
计算值：C，70.83;H，6.30;
实验值：C，71.04;H，6.13.
D.7-羧基-3-｛〔6-（4-甲氧基苯基）-5-己烯基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸的制备
按照方法1L，从240mg实施例6C的二酯制备标题产物，得到160mg所需产物，m.p.＞215℃。
分析（C30H28O8）：
计算值：C，69.76;H，5.46;
实验值：C，69.99;H，5.64.
实施例7
7-羧基-3-｛〔6-（4-甲氧基苯基）己基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸
A.7-甲氧羰基-3-｛〔6-（4-甲氧基苯基）己基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸乙酯的制备
在10mg  5%  Pd/C存在下将630mg7-甲氧羰基-3-｛〔6-（4-甲氧基苯基）-5-己烯基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸乙酯在乙酸乙酯中的溶液氢化。停止吸氢后，将溶液过滤，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到580mg所需的小标题产物，m.p.108-109℃。
分析（C33H36O8）：
计算值：C，70.70;H，6.47;
实验值：C，70.46;H，6.64.
B.7-羧基-3-｛〔6-（4-甲氧基苯基）己基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸的制备
按照实施例1L的方法，从500mg相应的二酯制备本标题产物，得到360mg所需标题产物，m.p.＞210℃。
分析（C30H30O6）：
计算值：C，69.47;H，5.84;
实验值：C，69.29;H，5.90.
实施例8
7-羧基-3-癸氧基-9-氧代-9H-芴-2-丙酸
A.2-（2，4-二甲氧基苯基）-4，4-二甲基噁唑啉的制备
在0℃下，将27.4g  2，4-二甲氧基苯甲酰氯在30ml二氯甲烷中的溶液滴加到26.2g2-氨基-2-甲基-1-丙醇在二氯甲烷中的溶液中。将该混合物温热至室温并搅拌过夜。过滤该混合物，滤液用1N盐酸洗两次，水洗一次，干燥，减压浓缩。向油状残留物中加入过量的亚硫酰氯。搅拌1小时后，将混合物倒入乙醚中。滤集固体产物，用乙醚洗涤。将该固体加到1N氢氧化钠溶液中并搅拌。用乙酸乙酯提取含水混合物，分出有机层，干燥，减压浓缩。在165-170℃和0.02mm压力下蒸馏所得黄色油状物，得到17.8g所需小标题中间体。
B.2-（4-溴苯基）-4，4-二甲基噁唑啉的制备
按照与上述实施例8A相同的方法，使26.15g4-溴苯甲酰氯与22.8g2-氨基-2-甲基-1-丙醇反应，得到20.67g小标题中间体，为无色油状物，不需蒸馏可直接使用。
C.2-（4，4-二甲基噁唑啉-2-基）-5-甲氧基-4′-（4，4-二甲基噁唑啉-2-基）联苯的制备
用5.4g上述从实施例8B中得到的溴代中间体和0.72g金属镁在四氢呋喃中制备格利雅试剂。然后将该格利雅试剂加到2g上述从实施例8A得到的二甲氧基中间体在四氢呋喃中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后倒入冷的氯化铵水溶液中。将该混合物用乙醚提取三次。合并有机层，干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上用20-70%的乙酸乙酯己烷溶液梯度洗脱进行高压液相色谱层析纯化。合并适当的洗脱部分，减压浓缩，得到浅橙色油状物，放置后结晶。经己烷重结晶，得到2.6g所需小标题中间体，为无色固体，其结构由NMR确证。
D.2，4′-二羧基-5-甲氧基联苯的制备
将2.5g上述从实施例8C得到的二噁唑啉在4.5N盐酸中加热回流过夜。冷却该溶液，用氢氧化钠溶液处理，用乙酸乙酯提取产生的油状物。有机层用水洗涤，干燥，减压浓缩，得到1.63g所需小标题中间体，其结构由NMR确证。
E.2-羧基-6-甲氧基-9-氧代-9H-芴的制备
将2.5g五氧化二磷和25ml甲磺酸的混合物在氮气气氛下搅拌过夜。向该混合物中加入2.3g2，4′-二羧基-5-甲氧基联苯。将反应混合物在室温下搅拌6小时，其间加入甲磺酸以维持该混合物能够搅动。然后将混合物温热至40℃维持1小时，冷却，然后倒入冰水中。滤集产生的黄绿色沉淀物，用水洗涤，干燥，得到1.6g所需小标题中间体。
F.2-乙氧羰基-6-羟基-9-氧代-9H-芴的制备
将1.6g上述从实施例8E中得到的甲氧基中间体悬浮于20ml48%氢溴酸和40ml乙酸的混合物中。将该混合物加热回流两天，冷却，倒在冰上。滤集产生的固体，将混合物加入乙醇中。加入硫酸后，加热回流。三天后，冷却该混合物，加入等体积的水。用乙酸乙酯提取该混合物。合并有机提取液，用水洗涤，干燥，减压浓缩。将残留物置于乙酸乙酯中，加入5g二氧化硅，减压浓缩该混合物。将负载产物的二氧化硅加到硅胶柱上，用50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并适当的洗脱部分，减压浓缩。NMR表明，产物为所需小标题产物和约20%的甲氧基酯。产量为1.3g。
G.2-乙氧羰基-6-烯丙氧基-9-氧代-9H-芴的制备
将1.3g上述从实施例8F得到的酚溶于25ml二甲基甲酰胺中。向该溶液中加入210mg60%的氢化钠在油中的分散体。搅拌1小时后，加入0.46ml烯丙基溴。将混合物温热至60℃，1小时后，冷却反应混合物，然后倒入冰和1N盐酸的混合物中。滤集产生的亮黄色沉淀物，用水洗涤，干燥，得到1.58g标题产物，经NMR检测，其中含有少量从前述反应来的甲氧基污染物。将该物质直接用于下一步反应。
H.2-烯丙基-3-羟基-7-乙氧羰基-9-氧代-9H-芴的制备
将1.57g上述从实施例8G得到的物质溶于25ml二乙基苯胺中，在200-210℃加热12小时。冷却后，向混合物中加入乙酸乙酯。将有机液用稀盐酸洗涤后减压浓缩。残留物在硅胶上用15-40%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，进行高压液相色谱层析纯化。合并适当的洗脱部分，鉴定为纯的标题产物。
I.2-烯丙基-3-癸氧基-7-乙氧羰基-9-氧代-9H-芴的制备
向在25ml二甲基甲酰胺中的280mg上述从实施例8H中得到的酚中加入40mg60%氢化钠在油中的分散体。在室温下搅拌30分钟后，加入癸基碘（0.21ml）。将反应混合物温热至60℃，搅拌过夜，然后冷却并倒入冰中。加入水和乙酸乙酯，分层。有机层用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油状物，放置后缓慢固化。产量为348mg，其结构由NMR确证。
J.2-（3-羟基丙基）-3-癸氧基-7-乙氧羰基-9-氧代-9H-芴的制备
在氮气气氛下，向在15ml四氢呋喃中的100mg上述从实施例8I得到的烯丙基中间体中加入0.93ml  0.5M  9-硼双环〔3.3.1〕壬烷在四氢呋喃中的溶液。搅拌过夜后，加入3.8ml3M乙酸钠溶液。剧烈搅拌后，加入0.72ml30%过氧化氢溶液。搅拌3小时后，分层。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到油状残留物。用30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱进行制备薄层层析来纯化残留物。用30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱进行制备薄层层析来纯化残留物。分离适当的色带，得到62mg本标题中间体，其结构由NMR确证。
K.7-乙氧羰基-3-癸氧基-9-氧代-9H-芴-2-丙酸的制备
用0.75ml琼斯试剂（铬酸溶液）处理170mg2-（3-羟基丙基）-3-癸氧基-7-乙氧羰基-9-氧代-9H-芴在乙醚中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，倒入水中，分层。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到90mg产物，其结构由NMR确证。该产物直接用于水解反应。
L.7-羧基-3-癸氧基-9-氧代-9H-芴-2-丙酸的制备
将90mg上述从实施例8K中得到的物质溶于2ml甲醇和两三滴水中。向该溶液中加入22.4mg氢氧化钾。搅拌4小时后，蒸发除去溶剂，向所得固体物中加入水。水层用乙酸乙酯洗涤，然后用浓盐酸酸化至大约pH1。滤集产生的黄色固体。经乙酸乙酯重结晶，得到51mg所需标题产物，m.p.218-220℃。
分析（C27H32O6）：
计算值：C，71.66;H，7.13;
实验值：C，73.19;H，6.99.
式Ⅰ化合物可用于治疗以白三烯B4的过量释放为特征的任何疾病，包括临床疾病。这些疾病包括速发型超敏反应如哮喘。因此，本发明的另一方面是一种包括服用有效量的式Ⅰ化合物来治疗速发型超敏反应疾病如炎症或哮喘的方法。
术语白三烯B4的“过量释放”是指白三烯的量足以引起与该量有关的具体疾病。所谓白三烯过量取决于许多因素，包括引起具体疾病所需的白三烯的量、以及所涉及的哺乳动物的种类。如本技术领域的技术人员所理解的那样，用式Ⅰ化合物治疗患有以白三烯的过量释放为特征的疾病或对该疾病敏感的哺乳动物的成功与否，将由该疾病症状的消退或防止来判断。
3H-LTB4与外周人体中性白细胞结合的抑制试验
通过使用由Goldman和Goetzl建立的放射配位结合试验法（见J.Immunol.，129，1600（1982））测定化合物抑制白三烯B4与人体中性白细胞膜上的特定受体结合的效果。其他研究人员已建立起了相似的试验方法（参见：例如，Kreisle等人，J.Exp.Med.，157，628（1983）和Lin等人，Prostaglandins，28，837（1984））。
该试验所用细胞通过一般的Ficoll-Hypaque离心、葡聚糖70沉降和低渗溶解技术分离得到。该试验的步骤如下。从当地供血中心获得从两名志愿者的血液新制备的血沉棕黄层。将细胞与磷酸盐缓冲的、含有肝素（10单位/毫升）和热失活的小牛血清（5%）的盐水混合并用后者稀释至484ml。将所得物分成20ml的等份，并使各等份在Ficoll-Paque（12ml）上成层。然后将该物质在室温下在500g下离心40分钟。弃去所得的含血小板和单核细胞的上层。保留含红细胞和中性白细胞的下层。加入缓冲液（每4ml下层加1ml）并将悬浮体混合。对每1ml该混合物加入0.33ml6%葡聚糖。搅拌后，使细胞在37℃沉降1小时。弃去形成的红细胞沉降物，将富含中性白细胞的上清液在4℃于500g下离心10分钟。通过将细胞与5-8ml冰冷的蒸馏水一起保温30-45秒钟使仍然存在于该细胞沉降物中的红细胞溶解。然后加入冰冷的缓冲液至体积50ml，使细胞重新悬浮。再将该悬浮液在4℃于300g下离心10分钟。最后将细胞以2×107个细胞/毫升的细胞密度重新悬浮于试验用缓冲液中。该缓冲液由Hanks氏平衡盐溶液和0.1%卵白蛋白组成（pH7.3）。该分离方法得到的细胞制剂含≥90%的中性白细胞和≥90%成活力。
如下进行放射配位结合试验。在4℃下将中性白细胞（1×107个细胞）与0.1-0.2nM3H-LTB4（比放射性150-220居里/mmol）和试验化合物（1×10-5M和1×10-6M）孵育10分钟。然后测定结合的3H-LTB4的量，并与在没有试验化合物的情况下的结合量进行比较。在微型离心管中，先加入10μl溶于DMSO的试验化合物，然后加入20μl用试验缓冲液稀释的3H-LTB4，最后加入500μl细胞悬浮体，进行所述试验。在10分钟孵育结束时，加入300μl邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二壬酯的7∶2混合物，并在微型离心机中将试管离心2分钟。通过闪烁光谱法测定与细胞结合的放射性。对3H-LTB4的非特异结合进行适当校正。所得结果列于表Ⅲ中。
表Ⅲ
LTB4结合抑制
药物浓度＊
实施例号 10-5M 10-6M 10-7M
1  -  25  2
2  -  27  -7
3  -  23  -4
4  102  86  52
6  102  99  91
7  106  103  85
8  68  19  -4
＊百分抑制
本发明还提供了药物组合物，其中包含作为活性成分的上述定义的本发明化合物和与之适应的可药用载体。
本发明的化合物或组合物可以通过口服和直肠途径、局部、非胃肠道如注射和连续或不连续的动脉内输注等途径给药，其用给形式可为例如片剂、锭剂、舌下含片、香囊剂、扁囊剂、酏剂、凝胶、悬浮液、气雾剂、软膏（例如在合适的基质中含有1-10%重量的活性化合物的软膏）、软和硬明胶胶囊、栓剂、在生理上可接受的介质中的注射液和注射悬浮液、以及供制备注射液用的吸附到载体物质上的无菌包装粉剂。为此，最好把组合物做成剂量单位形式，优选地，每一剂量单位含约5～约500mg（对于非胃肠道或吸入给药为约5～50mg;对于口服或直肠给药为约25～500mg）的式Ⅰ化合物。可以按每天约0.5-约300mg/kg、最好0.5-20mg/kg的剂量服用式Ⅰ化合物，当然容易理解，实际服用的式Ⅰ化合物的量将由医生根据各种有关因素确定，其中包括所治疗的疾病、供服用的化合物的选择以及给药途径的选择，因此，上述优选剂量范围并不是在任何方面限制本发明的范围。
通常，本发明的组合物由与载体混合的、或用载体稀释的、或以胶囊、香囊、扁囊、纸或其它容器形式被易消化的载体或被易处置的容器如安瓿包裹或封装的至少一种式Ⅰ化合物组成。载体或稀释剂可以是用作为活性治疗物质的载体、赋形剂或介质的固体、半固体或液体物质。
可用于本发明组合物中的稀释剂或载体的一些实例是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、丙二醇、液体石蜡、白色凡士林、高岭土、烘制二氧化硅、微晶纤维素、硅酸钙、硅石、聚乙烯吡咯烷酮、乙酰十八烷醇、淀粉、改性淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、可可牛脂、乙氧基化的酯、可可油、花生油、藻酸酯、西黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、乳酸乙酯、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯和油醇以及抛射剂如三氯单氟甲烷、二氯二氟甲烷和二氯三氟乙烷。对于片剂，可以掺入润滑剂以防止粉状组分在压片机的模头中和冲上粘结。为此，可以使用例如硬脂酸铝、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石或矿物油。
本发明的优选药物形式是胶囊、片剂、栓剂、注射液、乳膏和软膏。特别优选的是供吸入使用的制剂如气雾剂和供口服用的制剂。
下述制剂实施例可以使用任何本发明的化合物作为活性化合物。这些实施例仅仅是说明性的，而不是在任何方面限制本发明的范围。
实施例9
用下述诸成分制备硬明胶胶囊：
量（mg/囊）
7-羧基-3-｛〔6-（4-甲氧基苯基）-
5-己烯基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫吨-
2-丙酸  250
淀粉  200
硬脂酸镁  10
将上述诸成分混合并装填到容量为460mg的硬明胶胶囊中。
实施例10
用下述成分制备片剂：
量（mg/片）
7-羧基-3-｛〔6-（4-甲氧基苯基）-
5-己烯基〕氧基｝-9-氧代-9H-芴-2
-丙酸  250
微晶纤维素  400
烘制二氧化硅  10
硬脂酸镁  5
将各组分混合并压片，得到每片重665mg的片剂。
实施例11
制备含下列组分的气雾剂溶液：
重量%
7-羧基-3-｛〔6-（4-甲硫基苯基）
己基〕氧基｝-9-氧代-9H-芴-2-丙
酸  0.25
乙醇  30.00
抛射剂11  10.25
（三氯氟甲烷）
抛射剂12  29.75
（二氯二氟甲烷）
抛射剂114  29.75
（二氯四氟乙烷）
将活性化合物溶于乙醇中并将该溶液加到抛射剂11中，冷却至-30℃，转移到灌注器中。然后将所需量灌注到一容器中，接着通过冷填法或加压灌注法灌注抛射剂12和114的预混物。最后给容器装上阀装置。
实施例12
如下制备片剂，每片含60mg活性成分：
7-羧基-3-｛〔6-（4-甲基亚硫酰基
苯基）己基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫吨
-2-丙酸  60mg
淀粉  45mg
微晶纤维素  35mg
聚乙烯吡咯烷酮  4mg
（10%水溶液）
羧甲基淀粉钠  4.5mg
硬脂酸镁  0.5mg
滑石  1mg
合计  150mg
使活性成分、淀粉和纤维素通过45号美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉状物混合，然后通过14号美国筛。将所得颗粒在50-60°干燥，并通过18号美国筛。然后将预先通过60号美国筛目的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加入该颗粒中，混合后，在压片机上压片，得到每片重150mg的片剂。
实施例13
如下制备每个胶囊含80mg药物的胶囊：
7-羧基-3-（癸氧基）-9-氧代-
9H-呫吨-4-丙酸  80mg
淀粉  59mg
微晶纤维素  59mg
硬脂酸镁  2mg
合计  200mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过45号美国筛，然后装入容量为200mg的硬明胶胶囊中。
实施例14
如下制备每粒含225mg活性成分的栓剂：
7-羧基-3-｛〔6-（4-甲氧基
苯基）-5-己烯基〕氧基｝-9-氧
代-9H-呫吨-4-丙酸  225mg
不饱和或饱和的脂肪酸甘油酯（加至）  200mg
将活性成分通过60号美国筛并悬浮于用最少必需热预先熔化的脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入标称容量为2g的栓剂模具中并使其冷却。
实施例15
如下制备每5ml剂量含50mg药物的悬浮液：
7-羧基-3-｛〔6-（4-甲氧基
苯基）己基〕氧基｝-9-氧代-9H
-呫吨-4-丙酸  50mg
羧甲基纤维素钠  50mg
糖  1g
对羟基苯甲酸甲酯  0.05mg
对羟基苯甲酸丙酯  0.03mg
调味香料  适量
着色剂  适量
纯化水（加至）  5ml
将药物通过45号美国筛，与羧甲基纤维素钠、糖和部分水混合形成悬浮液。将对羟基苯甲酸酯、调味香料和着色剂用一些水溶解并稀释，然后搅拌下加入。最后加入足够的水至所需体积。

Claims (6)

1、制备式Ⅰ化合物或其可药用的碱加成盐的方法，
式中Y为-CO-、-C(=NOH)-、-CHOH-、-CH2-或-C(=CH2)-；
A为一个单键或-O-；
R1和R2之一为氢，另一个为-CH2CH2COOH；
p为1-16；和
Z为-H或-G-Q，其中
G为一个单键、-O-、-S(O)t-、-NH-、-CH=CH-、或-C≡C-；
Q为苯基或被1或2个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、乙酰基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基和-S(O)t-(C1-C3烷基)的取代基取代的苯基，和
各t独立地为0-2，
所述方法包括水解下式化合物：
Figure 911009396_IMG2
式中Y为-CO-、-C(=NOH)-、-CHOH-、-CH2-或-C(=CH2)-；
A为一个单键或-O-；
R1和R2之一为氢，另一个为-CH2CH2COOH；
p为1-16；和
Z为-H或-G-Q，其中
G为一个单键、-O-、-S(O)t-、-NH-、-CH=CH-、或-C≡C-；
Q为苯基或被1或2个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、乙酰基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基和-S(O)t-(C1-C3烷基)的取代基取代的苯基，
各t独立地为0-2，及
各R独立地为C1-C4烷基，
并且，根据需要，可将所得产物转化成其可药用的碱加成盐。
2、根据权利要求1的方法，制备的是式Ⅰa化合物及其可药用的碱加成盐，
Figure 911009396_IMG3
式中p′为4-12。
3、根据权利要求1的方法，制备的是7-羧基-3-（癸氧基）-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸或其可药用的碱加成盐。
4、根据权利要求1的方法，制备的是7-羧基-3-｛〔6-（4-甲氧基苯基）-5-己烯基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸或其可药用的碱加成盐。
5、根据权利要求1的方法，制备的是7-羧基-3-｛〔6-（4-甲氧基苯基）己基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸或其可药用的碱加成盐。
6、制备药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1-5中任一项定义的式Ⅰ化合物或其可药用的盐和与其相适应的一种或多种可药用的载体、赋形剂或稀释剂混合。
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