JPH04211037A - ロイコトリエン拮抗薬の改良 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ロイコリエンが原因伝
達物質であると考えられている炎症および喘息などのア
レルギー疾患の処置において治療的に用いられ得る、選
択的ロイコリエン拮抗薬である、新規な三環式の化学物
質を提供するものである。 ［０００２］

【従来の技術】肺におけるアレルギー反応に関する研究
によって、リポキシゲナーゼの作用により生成するアラ
キドン酸誘導体が様々な病態に関与しているということ
が明らかにされてきた。これらのアラキドン酸の代謝産
物のいくつかはロイコトリエンと呼ばれるエイコサテト
ラエン酸の一群に含まれるものとして分類されてきた。 これらの物質のうち３つはアナフィラキシ−の遅反応性
物質（ＳＲ８−Ａ）と以前に称されていた物質のうち主
な成分であると現在考えられている。 ［０００３］　ロイコトリエンＢ４　（Ｌ　Ｔ　Ｂ４　
）は前炎症性の脂質であり、これは乾癖、関節炎、慢性
肺疾患、炎症性腸疾患、および他の多核白血球の浸潤お
よび集合を特徴とする炎症状態の病因に関与している。 多核白血球は、集合し、組織破壊酵素および炎症を引き
起こす反応性化学物質を遊離する。従ってＬＴＢ４に対
する拮抗作用はこれらの状態を処置するための新規な治
療方法をもたらすであろう。 ［０００４］

【発明が解決しようとする課題】本発明は、以下の式■
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩基付
加塩を提供するものである：

【化２】 （式中、Ｙは−ＣＯ−−Ｃ（＝ＮＯＨ）−−ＣＨｏＨｌ
−ＣＨ２−または−Ｃ（＝ＣＨ２）−であり；Ａは単結
合または一〇−であり；Ｒ１およびＲ２のうち一方は水
素、他方は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり；ｐは１〜１
６であり；そしてＺは−Ｈまたは−Ｇ−Ｑ［ここでＧは
単結合、−〇−１−３（０）−（ｔは０〜２の整数）、
−ＮＨｌ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−を示し；Ｑは
フェニル、またはハロ、ＣＩ　　Ｃ３アルキル、ＣＩ　
　Ｃ３アルコキシ、アセチル、ニトロ、アミノ、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシおよび−８（０）　　（ＣＩ
　　Ｃ３アルキル）（ｔはＯ〜２の整数）からなるグル
ープから選択された１または２の置換基で置換されたフ
ェニル］である）。 ［０００５］以下の式Ｉａで示される化合物およびその
薬学的に許容し得る塩基付加塩は、本発明の好ましい化
合物である：

【化３】 ［式中、ｐ′は４〜１２である］。 好ましいＺ置換基は水素、オルトおよびパラ置換のフェ
ニル、特に４−メトキシフェニル、および−ＣＨ＝ＣＨ
（パラ置換フェニル）を含む。 ［０００６］以下の定義は本明細書を通じて用いられる
様々な用語について規定するものである。”ＣＩ　　Ｃ
３アルキル″なる用語は、メチル、エチル、プロピル、
およびイソプロピルなどの炭素原子数１〜３の直鎖およ
び分岐鎖の脂肪族基を表す。”’Ｃ＋　　Ｃ３アルコキ
シ″なる用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよ
びイソプロポキシを表す。″ハロ″なる用語は、フルオ
ロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。 ［０００７１本発明は、式■の化合物の薬学的に許容し
得る塩基付加塩を含む。このような塩にはアンモニウム
、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭
酸塩、重炭酸塩などの無機塩基から得られる塩、ならび
に脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、水酸化
アルキルアミンなどの塩基性有機アミンから得られる塩
が含まれる。即ち、本発明の塩を製造するのに有用な塩
基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナ
トリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチル
アミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エ
タノールアミンなどが含まれる。カリウムおよびナトリ
ウム塩が特に好ましい。 ［０００８］Ｙが−Ｃ（＝ＮＯＨ）−もしくは−ＣＨｏ
ＨｌまたはＧが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、様々な
立体異性の生成物が存在する可能性が認められる。本発
明は特定の立体異性体に限定されるものではなく、全て
の可能な個々の異性体およびその混合体を包含する。 ［０００９］本発明の第二の目的は、式■の化合物を製
造するための方法を提供することである。式Ｉのキサン
トン誘導体（式Ｉにおいて、Ａは０．　ＹはＣ＝Ｏ）は
反応式１に従って製造することができる。

【化４】 反応式１ ［式中、ＲはＣＩ　　Ｃ４アルキル、または容易に脱離
されるエステル部分を提供する類似の基であり、Ｌは保
護基またはＣ１−Ｃ１ｏアルキルであり、ＲＩＡ％　Ｒ
２Ａのうち一方がアリルでもう一方は水素、ＲＩＢ、　
Ｒ２Ｂのうち一方がＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０Ｈで他方は水
素、およびＲ＋ｃ、Ｒ２Ｏのうち一方が−ＣＨ２ＣＨ２
Ｃ０ＯＲでもう一方は水素である。］ ［００１０１反応式１に従って、臭化シアンフェニルＩ
Ｉを銅粉および炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、３
メトキシフエノールと縮合させ、ジアリールエーテルＩ
Ｖを得る。この反応はウルマン反応として一般的に知ら
れている。次いで、この中間体ＩＶを以下の工程に従っ
て中間体■に変換する。まず常法に従って、ニトリルを
加水分解し対応するカルボン酸にする。次に、溶融塩酸
ピリジン中で加熱することによりメトキシ官能基を脱ブ
ロックさせ、メトキシ基を対応するフェノールに変換す
る。 次いでカルボン酸官能基を対応するエステルに変換する
。この変換はメタノールまたはエタノールなどのアルカ
ノールの存在下で、鉱酸を添加し、このカルボン酸を加
熱するという様な常法により行うことができる。最終的
に、フェノールをメチルエチルケトンなどの非反応性溶
媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に臭化アリルま
たは塩化アリルでアルキル化し、アリルオキシ中間体■
を得る。当業者なられかるように、このアルキル化工程
は、少最のヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムを
加えることにより触媒される。 ［００１１］次に中間体■を約２００℃で加熱し、中間
体■Ｉを製造する。この変換は典型的なりライゼン転移
であり、アリル官能基は、得られるフェノールのオルト
位のどちらかに転移する。次いでアリル誘導体ＶＩは、
テトラヒドロフランなどの非反応性溶媒中で９−ＢＢＮ
（９ボラビシクロ［３，３，１］ノナン）を用いて対応
するアルコール■■■■に酸化することができる。中間
体ＶＩＩＩのフェノール官能基は保護基またはＣｌ−Ｃ
ｌ０アルキル官能基を用いてアルキル化し、中間体ＩＸ
を製造する。このアルキル化は、上述のフェノールへの
アリル官能基の導入と本質的には同じである。別法によ
れば、中間体ＶＩをまずアルキル化してフェノールが保
護された中間体ＶＩＩとし、次いで酸化してアルコール
ＩＸを製造することもできる。 ［００１２］次にプロパツール誘導体ＩＸを、適当な酸
化剤を用いて対応するプロピオン酸ＸＩに変換する。こ
の変換を行う好ましい方法は、ジョーンズ試薬（クロム
酸無水物および希硫酸）を使用することである。次いで
、生成したプロピオン酸誘導体を適当なアルカノールお
よび鉱酸で処理することにより、対応するエステルに変
換し、中間体ＸＩを得る。このジアリールエーテルＸＩ
は、次いでフリーデル−クラフッ反応のアシル化条件の
下で、対応するキサントンに変換される。詳細には、中
間体ＸＩを非反応性溶媒、好ましくはジクロロメタン中
で、塩化アルミニウムなどのルイス酸および塩化オキサ
リルで処理する。反応は約０から約２５℃の温度で行い
、通常２〜４時間以内に終了するのが最も良い。この反
応は通常、フェノール保護基またはアルキル基りを脱離
させ、再びフェノール官能基を生じさせる効果がある。 次いでフェノールＸＩＩを適当なハロゲン化アルキルＺ
−（ＣＨ２）Ｘ（Ｘはヨード、ブロモ、クロロまたはメ
シルなどの良好な脱離基）を用いて、水素化ナトリウム
もしくは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、好ましく
はジメチルホルムアミドまたはメチルエチルケトンなど
の非反応性溶媒中でアルキル化して、ジエステル誘導体
ＸＩＩＩを生成させることができる。式ＸＩＩＩのエス
テルの加水分解は、水性条件下で行うのが好ましく、ど
のような酸性または塩基性条件下で行っても良い。好ま
しい方法には、メタノールもしくはエタノールと水の混
合液中での水酸化カリウムの使用が含まれる。これらの
好ましい条件下では、加水分解は通常２０〜３０℃、約
１時間で終了する。得られた生成物は式Ｉのキサントン
誘導体である。 ［００１３］好ましい式Ｉａのキサントン体を製造する
方法は反応式２に示す。

【化５】 反応式２ 反応式２に従って、式ＸＩＶのジエステルを、上述の反
応式１と同様のウルマン反応条件下で３−メトキシフェ
ノールと縮合し、ビスアリールエーテルＸ■を製造する
。両エステル基の加水分解により式ＸＶＩの二酸が生成
し、次いでこれを閉環させると式ＸＶＩのキサントン体
が得られる。中間体ＸＶＩの環化は、ルイス酸、とりわ
け五酸化リンを用いて、メタンスルホン酸のような強酸
性溶媒中で行う。このような反応は室温で行う場合、実
質的には瞬時に行われる。次に、得られたメトキシで置
換されたキサントンＸＶＩＩを、上述の反応式１で示し
たように溶融塩酸ピリジンと処理し、フェノールＸＶＩ
ＩＩを得る。次いでフェノールをハロゲン化アリルを用
いてアルキル化して、中間体ＸＩＸを得、さらに加熱し
てアリル中間体ＸＸが得られる（クライゼン転位）。こ
の後者の変換ではアリルで置換された好ましいキサント
ンＸＸのみが得られ、次いで反応式１において述べたの
と同様にこれを酸化し、アルキル化し、さらに脱エステ
ル化することができる。 ［００１４］別法によれば、中間体ＸＶＩＩＩはトルエ
ンなどの非反応性溶媒中、トリメチル酢酸などの酸の存
在下に、オルトアクリル酸トリアルキルエステルで処理
することができる。オルトアクリレート中間体の製造に
おけるこの反応は５ｔｅｔｔｅｒ、　５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ、　２０７　（１９７３）に記載されており、四環式
の環状ケタール誘導体ＸＸＩを製造するのに有用であっ
て、該誘導体は酢酸エチルなどの非反応性有機溶媒中で
希鉱酸と処理することにより式ＸＸＩの″オルトラクト
ン″を所望のプロピオン酸エチルエステル誘導体ＸＸＩ
Ｉに変換させ、上述の反応式１と同様の方法でアルキル
化および加水分解することにより好ましい式Ｉａのキサ
ントン誘導体を得られる。この方法はＲａｐａｐｏｒｔ
　ｅｔ　ｓａｌ、　、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　
、　４７．３４６（１９８２）により一般的に教示され
ている。 ［００１５１式■のフルオレノン誘導体（式■において
、Ａは単結合、Ｙは−Ｃ〇−である）は以下の方法によ
り製造される。

【化６】 ［以下に述べるように、式中、Ｔは一０Ｈ１−ＣＩまた
は−ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２０Ｈである。］［００１
６］上で概説した反応式に従って、２，４−ジメトキシ
安息香酸（ＸＸＩＩＩにおいてＴは−ＯＨ）を対応する
酸ハロゲン化物、特に酸塩化物（ＸＸＩＩＩにおいてＴ
はＣＩ）に常法により変換し、次いで好ましくはジクロ
ロメタンなどの非反応性溶媒中で、２−アミノ−メチル
１−プロパツールと反応させ、アミド（ＸＸＩＩＩにお
いてＴは−Ｎ　ＨＣ（ＣＨ３）２　ＣＨ２０Ｈ）を得る
。当該技術分野において周知であるが、このタイプのア
ミド誘導体を、純粋な塩化チオニルと室温で約１時間処
理すると、環化したオキサゾリン中間体ＸＸＩＶが得ら
れる。同様にして、適当なブロモ安息香酸ＸＸＶ（Ｔは
−ＯＨ）をオキサゾリン中間体ＸＸＶＩに変換すること
ができる。次いで後者の中間体を、テトラヒドロフラン
などの溶媒中で、マグネシウムと処理して■ＶＩのグリ
ニヤール誘導体を製造し、テトラヒドロフランなどの非
反応性溶媒中でＸＸＩＶと反応させ、ビフェニル中間体
ＸＸｎＩを得る。次いでこの二重に保護されたビスオキ
サゾリン誘導体を、塩酸を還流した状態などで加水分解
し、ビフェニル二重ＸＸＶ　Ｉ　Ｉ　Ｉを得る。この後
者の中間体をフルオレノン中間体ＸＸＩＸにするための
閉環は、五酸化リンとメタンスルホン酸の混合物のよう
な、数多くの脱水試薬のいずれかによりなされる。この
フルオレノン核は、中間体ＩＶおよびＸＶＩＩのために
述べた方法と同様の方法で、官能化させ、対応する本発
明の化合物に変換することができる。 ［００１７１本発明のケトン化合物（式■においてＹは
Ｃｏ−）を製造する上記の方法により、他の様々な官能
基Ｙを有する化合物を製造することができる。例えば、
ケトン基を還元して、対応するカルビノール（式■にお
いてＹは−ＣＨ０Ｈ−）にすることができる。この変換
を行うための最も簡便な方法は、ケトンをエタノールな
どの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて処理する
方法である。カルビノールを完全に還元してジフェニル
メタン誘導体（式■においてＹは−ＣＨ２）にするには
、パラジウム炭素などの触媒上で水素ガスを用いてカル
ビノールを還元するのが好ましい。非反応性溶媒中での
一般的な反応条件を用いても良いが、この変換には酢酸
が好ましい溶媒である。これらの還元工程では、カルボ
ン酸と比較すると、エステル中間体を用いるのが好まし
い。還元した後、エステルを酸にするための加水分解を
常法により行っても良い。 ［００１８］同様に、ケトンをヒドロキシルアミンと処
理することによりオキシム［式ＩにおいてＹは−Ｃ（＝
ＮＯＨ）−］に変換することができる。ピリジンなどの
非反応性有機溶媒を用いるのが最も良いが、ヒドロキシ
ルアミンの塩酸塩が通常用いられる。ここでも、この変
換はエステル型の化合物について行い、以下の常法によ
り加水分解を行ってカルボン酸にするのが好ましい。 ［００１９］本発明のエチレン類似体（式■においてＹ
−Ｃ（＝ＣＨ２）　　）は、既知の方法に従ってベンゾ
フェノンから製造しても良い。この変換には、カルボン
酸などの他の反応基の導入を行う前にケトン中間体につ
いて行う、ウィティヒ反応が含まれる。通常、臭化メチ
ルトリフェニルホスフィンなどのイリド前駆体の僅かな
過剰モルと、Ｎ−ブチルリチウムなどの強有機塩基が、
テトラヒドロフランなどの非反応性溶媒中で用いられる
。エテン官能基の導入後、既述の他の誘導体の製造を行
っても良い。 ［００２０］本発明のチオ誘導体および中間体（ｔは０
）は、緩和な酸化剤、例えばメタノール中の過酸化水素
、０℃塩化メチレン中のメタ−クロロペルオキシ安息香
酸（ＭＣＰＢＡ）、または水性アルコール中のアルカリ
金属過ヨウ素酸塩などで処理することにより、対応する
スルホキシド（ｔは１）に変換することができる。対応
するスルホン（ｔは２）は、チオまたはスルホキシド化
合物を、酢酸中の過酸化水素または２０−３０℃の塩化
メチレン中のｍ−クロロ過安息香酸などの強い酸化剤を
用いて処理することにより製造する。さらに、様々な式
Ｉの化合物は、他の式■の化合物、前駆体または中間体
から、加水分解、エステル化、アルキル化、酸化、還元
などの当業者には周知の常法により製造することができ
る。 ［００２１］中間体化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＩＶおよび
その他の必要な試薬はどれも市販品から入手可能である
か、文献既知であるか、または当分野で既知の方法によ
り製造することができる。 ［００２２］以下の実施例は、本発明の中間体および化
合物の製造についてさらに説明するものである。実施例
は説明にすぎず、本発明の範囲を限定するものではない
。構造が赤外スペクトル、核磁気共鳴スペクトルまたは
マススペクトル分析により確認された化合物については
、それぞれ＋１　Ｉ　Ｒ１＋、”ＮＭＲ”または１１　
Ｍ　３１１と表示した。 ［００２３］ 実施例１５−カルボキシ−３−（デシルオキシ）−９−
オキソ−９Ｈ−キサンチン−２−プロピオン酸Ａ、２−
（３−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリルの製造 ２−ブロモベンゾニトリル（１００ｇ）、３−メトキシ
フェノール（６８，１ｇ）、銅粉（３５ｇ）、および炭
酸カリウム（７５，８ｇ）の混合物をピリジン（３Ｌ）
中で６日間加熱還流した。反応混合物を熱時濾過し、室
温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物に濃塩酸（１
，５Ｌ）をゆっくりと添加した。酢酸エチルおよび水を
加え、層を分離した。有機層を水で数回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をいくつ
かの部分に分けてシリカゲル高圧液体クロマトグラフィ
ー（ヘキサン−ヘキサ２９１０％酢酸エチルで溶離）に
より精製し、所望の標記中間体（５３，４ｇ）を、油状
物として得た。これは静置により結晶化した。元素分析
値（ＣＩ４ＨＩＩＮＯ２として） ＣＨＮ 計算値ニア４．６５　４．９２　６．２２実測値ニア４
．９５　５．１７　６．２４（００２４１Ｂ、２−（３
−メトキシフェノキシ）安息香酸の製造上記実施例ＩＡ
から得た中間体（４８，２ｇ）および水酸化カリウム（
２０ｇ）の混合物を、エタノールおよび水の混合液中で
一夜加熱還流した。室温まで冷却した後、溶液を真空下
で濃縮した。酢酸エチルおよび水を加え、分離した層の
うち水層を酸性にした。酸性となった水層を酢酸エチル
で抽出し、有機層を乾燥して真空下で濃縮した。残留物
を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、所望の標記中間
体（１ｓ、８１ｇ）を得た。 融点：１２９−１３１℃ 元素分析値（Ｃ＋　４　Ｈｌ　２０４として）Ｈ 計算値：６８．８５　４．９５ 実測値：６８．５７　４．０２ ［００２５］　Ｃ，２−（２−ヒドロキシフェノキシ）
安息香酸の製造 ２−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸（１５ｇ）を
、塩酸ピリジン（１５０ｇ）と共に１８０〜１８５℃で
３時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え混合物
を室温で一夜撹拌した。反応物を濾過し、水を酢酸エチ
ルで数回抽出した。酢酸エチル層を集め、乾燥し、真空
下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶
化させ、所望の標記中間体（６，８８ｇ）を得た。 融点：１４７−１４９℃ 元素分析値（Ｃ＋　３　Ｈｌ　ｏ　０４として）Ｈ 計算値：６７．８２　４．３８ 実測値：６７．５５　４．５９ ［００２６］　Ｄ、２−（３−ヒドロキシフェノキシ）
安息香酸エチルエステルの製造エタノール（２５０ｍ１
）中の２−（３−ヒドロキシフェノキシ）安息香酸（１
７，８ｇ）溶液および硫酸（１ｍｌ）を２日間加熱還流
した。冷却した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物
を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を乾燥し、真
空下で濃縮した。得られた残留物を高圧液体クロマトグ
ラフィー（ヘキサン中の０−３０％酢酸エチル勾配液で
溶離）により精製した。適当な分画を集めて真空下で濃
縮し、所望の標記中間体（１６，７８ｇ）を油状物とし
て得た。 元素分析値（Ｃ＋　ｓ　Ｈｌ　４０４として）Ｈ 計算値：６９．７６　５．４６ 実測値：６９．７７　５．６８ （００２７１Ｅ、２−［３−（２−プロペニルオキシ）
フェノキシ］安息香酸エチルエステルの製造上記実施例
ＩＤより得た中間体（１６，２７ｇ）、臭化アリル（７
，５６ｇ）、炭酸カリウム（８，７ｇ）、ヨウ化カリウ
ム（５００■）およびメチルエチルケトン間加熱還流し
た。室温まで冷却し濾過した後、濾液を水で洗浄し、乾
燥して真空下で濃縮し、所望の標記中間体（１７．６ｇ
）を油状物として得た。これをさらに精製せずに用いた
。 元素分析値（Ｃ１ｓＨ］ｓ０４として）Ｈ 計算値ニア２．４７　　６．０８ 実測値ニア２．６１　　６．１０ ［００２８］　Ｆ．２−［３−ヒドロキシ−２−（プロ
ペニル）フェノキシ］安息香酸エチルエステルおよび２
−［３−ヒドロキシ−４−（２−プロペニル）フェノキ
シ］安息香酸エチルエステルの製造上記実施例ＩＥから
得た中間体（１７．６ｇ）を２００℃で３時間加熱した
。室温まで冷却した後、残留物をシリカゲル高圧液体ク
ロマトグラフィー（ヘキサン中の０−１０％酢酸エチル
勾配液で溶離）により精製した。適当な分画を集めて真
空下で濃縮し、標記中間体の異性体混合物（１　２．　
５ｇ）を得た。これは分離せずに次の反応に用いた。 元素分析値（Ｃ１ｓＨ＋ｓ０４として）Ｈ 計算値ニア２．４７　　６．０８ 実測値ニア２．２３　　６．１１ ［００２９］　Ｇ．２−［３−ヒドロキシ−４−（３−
ヒドロキシプロピル）フェノキシ］安息香酸エチルエス
テルおよび２−［３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキ
シプロピル）フェノキシ］安息香酸エチルエステルの製
造上記実施例ＩＦから得た混合物（６．８６ｇ）を乾燥
テトラヒドロフラン（２　０　０ｍｌ）中に溶解した。 この混合物にテトラヒドロフラン中の０．５Ｍ　９−Ｂ
ＢＮ溶液（７　０ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で
一夜撹拌した時点で、０、５Ｍ　９−ＢＢＮ（１０ｍｌ
）を加えた。さらに１時間撹拌した後、酢酸ナトリウム
および過酸化水素を加えた。 さらに１時間撹拌後、液層を分離し、有機層を乾燥して
真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル高圧液体クロマ
トグラフィー（ヘキサン中のＯ−５０％酢酸エチル勾配
液で溶離）により精製した。適当な分画を集めて真空下
で濃縮し、標記化合物の２−（３−ヒドロキシプロピル
）異性体（１．９３ｇ）および４−（３−ヒドロキシプ
ロピル）異性体（２．８６ｇ）を得た。両物質は油状で
あった。２−［３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ
プロピル）フェノキシ］安息香酸エチルエステル 元素分析値（Ｃ１８Ｈ２ｏＯ５として）Ｈ 計算値：６８．３５　　６．３７ 実測値：６８．１３　　６．６２ ２−［３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル
）フェノキシ］安息香酸エチルエステル 元素分析値（Ｃ１ｓＨ２ｏＯｓとして）Ｈ 計算値：６８．３４　　６．３７ 実測値：６８．３５　　６．３９ ［００３０］Ｈ．２−［３−（デシルオキシ）−４−（
３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］安息香酸エチル
エステルの製造 ２−［３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル
）フェノキシ］安息香酸エチルエステル（６　０　０ｍ
ｇ）、ヨウ化デシル（０．４ｍｌ）およびメチルエチル
ケトン（５　０ｍｌ）中の炭酸カリウム（０．２６ｇ）
の混合物を、−夜還流しながら撹拌した。室温まで冷却
した後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
中の２０％酢酸エチルで溶離）により精製し、所望の標
記中間体（５　１　０ｍｇ）を油状物として得た。ＭＳ
、ＩＲ，ＮＭＲｏ ［００３１１　　Ｉ，　　２−（デシルオキシ）−４−
［２−（エトキシカルボニル）フェノキシ］ベンゼンプ
ロピオン酸エチルエステルの製造 ２−［３−（デシルオキシ）−４−（３−ヒドロキシプ
ロピル）フェノキシ］安息香酸エチルエステル（４９０
■）のエーテル溶液にジョーンズ試薬（クロム酸溶液）
（１ｍｌ）を加えた。１時間撹拌した後、エーテルをさ
らに加え、溶液を重亜硫酸ソーダ溶液で洗浄した。有機
層を乾燥して真空下で濃縮した。この残渣にエタノール
および数滴の硫酸を加えた。混合物を一夜還流し、室温
まで冷却し、真空下で濃縮した。酢酸エチルを加え、有
機溶液を水で洗浄した。有機層を乾燥して真空下で濃縮
し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の
５％酢酸エチルで溶離）により精製した。適当な分画を
集めて濃縮して所望の標記中間体（１　１　０ｍｇ）を
油状物として得た。ＭＳ，　　ＩＲ，　ＮＭＲ。 （００３２］　Ｊ．５−（エトキシカルボニル）−３−
ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン−２−プロ
ピオン酸の製造 ２−（デシルオキシ）−４−［２−（エトキシカルボニ
ル）フェノキシ］ベンゼンプロピオン酸エチルエステル
（０。 ７ｇ）の塩化メチレン溶液に、室温で塩化アルミニウム
（０．　１　８　７ｇ）、続いて塩化オキサリル（０．
　１　２　２ｍｌ）を加えた。約１時間撹拌した後、混
合物を氷および塩酸の混合液中に注いだ。約１時間撹拌
した後、液層を分離し、有機層を乾燥して真空下で濃縮
した。この物質をさらに精製せずに、次の反応に用いた
。 ［００３３］５−エトキシカルボニル−３−（デシルオ
キシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン−２−プロピオ
ン酸エチルエステルの製造 上記実施例ＩＪから得たフェノールを、ヨウ化デシル（
０．　２　３ｍｌ）およびメチルエチルケトン（５０ｍ
ｌ）中の炭酸カリウム（０．１４７ｇ）で、−夜還流し
ながら処理した。室温まで冷却した後、この物質を真空
下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離）により
精製した。 所望の分画を集め濃縮し、所望の標記中間体（１４１■
）を得た。 融点：６１−６３℃ 元素分析値（Ｃ３１Ｈ４ｏ０７として）Ｈ 計算値ニア０．９７　７．６９ 実測値ニア１．２８　７．８１ ［００３４］　Ｌ、５−カルボキシ−３−（デシルオキ
シ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン−２−プロピオン
酸の製造 上記実施例ＩＫから得たジエステル中間体（１３０■）
をエタノール／水および水酸化カリウムと共に２時間撹
拌した。混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよび水
を加えた。液層を分離し、水層を酸性にした。この酸溶
液中に沈殿した、所望の生成物を濾過により回収した。 酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて所望の標記生成
物（６０■）を得た。 融点：１８０−１８２℃ 元素分析値（Ｃ２７Ｈ３２０７として）Ｈ 計算値：６９．２１　６．８８ 実測値：６９．４３　６．９２ ［００３５］実施例２５−カルボキシ−３−（デシルオ
キシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン−４−プロピオ
ン酸 Ａ、２−［３−デシルオキシ−２−（３−ヒドロキシプ
ロピル）フェノキシ］安息香酸エチルエステルの製造標
記中間体を、実施例ＩＨの方法にしたがって２−［３−
ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキ
シ］安息香酸エチルエステルから製造し、収率は８４．
１％であった。ＩＲ，ＭＳ、ＮＭＲ。 ［００３６］　Ｂ、２−（デシルオキシ）−６−［２−
（エトキシカルボニル）フェノキシ］ベンゼンプロピオ
ン酸エチルエステルの製造 標記生成物を、実施例１■の方法に従って対応するヒド
ロキシプロピル中間体から製造し、収率は２３．６％で
あった。該中間体は油状物であった。 元素分析値（Ｃ３ｏＨ４２０ｅとして）Ｈ 計算値ニア２．２７　８．４９ 実測値ニア２．５０　　ｓ、ａｓ ［００３７］　Ｃ，５−（エトキシカルボニル）−３−
ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン−４−プロ
ピオン酸エチルエステルの製造 標記生成物を、実施例ＩＪの方法に従って上記実施例２
Ｂから得た中間体（１，１２ｇ）から製造した。この生
成物をさらに精製せずに以下の反応に用いた。 ［００３８］　Ｄ、５−（エトキシカルボニル）−３−
デシルオキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン−４−プ
ロピオン酸エチルエステルの製造 標記中間体を、実施例ＩＫの方法を用いて、上記実施例
２Ｃのフェノール中間体から製造し、全体としての収率
は２６．１％であった。 融点：６９−７０℃ 元素分析値（Ｃ３１Ｈ４ｏ０７として）Ｈ 計算値ニア０．９７　７．６９ 実測値ニア０．９３　７．６４ ［００３９１Ｅ、５−カルボキシ−３−（デシルオキシ
）−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン−４−プロピオン酸
の製造 所望の標記生成物を、実施例ＩＬの方法に従って上記実
施例２Ｄのジエステル中間体から製造し、収率は４３゜
３％であった。 融点：＞２１０℃ 元素分析値（Ｃ２７Ｈａ２０７として）Ｈ 計算値：６９．２１　６．８８ 実測値：６９．０２　６．８９

【００４０】実施例３ ７−カルボキシ−３−デシルオキシ−９−オキソ−９Ｈ
−キサンチン−２−プロピオン酸 Ａ、４−［３−（２−プロペニルオキシ）フェノキシ］
安息香酸エチルエステルの製造 標記中間体を、実施例ＩＥの方法に従って４−（３−ヒ
ドロキシフェノキシ）安息香酸エチルエステルから製造
し、収率は８３．４％であった。所望の生成物は油状物
であった。 元素分析値（Ｃ＋　ｓ　Ｈｌ　ｓ　０４として）Ｈ 計算値ニア２．４７　６．０８ 実測値ニア２．４３　６．２７ ［００４１１Ｂ、４−［３−ヒドロキシ−４−（２−プ
ロペニル）フェノキシ］安息香酸エチルエステルおよび
４−［３−ヒドロキシ−２−（２−プロペニル）フェノ
キシ］安息香酸エチルエステルの製造 上記実施例ＩＦの通常の方法に従って、上記実施例３Ａ
から得たプロペニルオキシ中間体（２１，２ｇ）を１８
０℃で約４時間加熱し、４−プロペニル異性体（８，０
１ｇ）および２−プロペニル異性体（４，８７ｇ）を得
た。 ４−［３−ヒドロキシ−４−（２−プロペニル）フェノ
キシ］安息香酸エチルエステル；油状物 元素分析値（Ｃ＋　ｓ　Ｈｌ　ｓ　０４として）Ｈ 計算値ニア２．４７　６．０８ 実測値ニア２．５４　６．２６ ４−［３−ヒドロキシ−２−（２−プロペニル）フェノ
キシ］安息香酸エチルエステル；融点：８５−８８℃元
素分析値（Ｃ＋　ｓ　Ｈｌ　ｓ　０４として）ＣＨ 計算値ニア２．４７　６．０８ 実測値ニア２．６９　６．２２ ［００４２］　Ｃ，４−［３−（デシルオキシ）−４−
（２−プロペニル）フェノキシ］安息香酸エチルエステ
ルの製造上記実施例ＩＨの通常の方法に従って、４−［
３−ヒドロキシ−４−（２−プロペニル）フェノキシ］
安息香酸エチルエステル（７，１１ｇ）を、炭酸カリウ
ム（３，３ｇ）の存在下でヨウ化デシル（６，３８ｇ）
と反応させ、所望の標記中間体（５，０２ｇ）を油状物
として得た。 元素分析値（Ｃ２ｓＨ３ｓ０４として）ＣＨ 計算値ニア６．６８　８．７３ 実測値ニア６．８０　８．７７ ［００４３］　Ｄ、４−［３−（デシルオキシ）−４−
（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］安息香酸エチ
ルエステルの製造 実施例ＩＧの方法に従って、４−［３−（デシルオキシ
）−４−（２−プロペニル）フェノキシ］安息香酸（５
，７４ｇ）を酸化して標記ヒドロキシプロピル中間体を
製造し、油状物として回収した。ＭＳ、ＩＲ，ＮＭＲ０
元素分析値（Ｃ２ｓＨ４ｏＯｓとして）ＣＨ 計算値ニア３．６５　８．８３ 実測値ニア０．９６　９．５１ ［００４４］　Ｅ、２−（デシルオキシ）−４−［４−
（エトキシカルボニル）フェノキシロベンゼンプロピオ
ン酸エチルエステルの製造 上記実施例１■の方法に従って、実施例３Ｄから得た中
間体（３，０１ｇ）を酸化し、対応するエチルエステル
に変換して、所望の標記中間体（７５０■）を油状物と
して得た。ＭＳ、ＩＲ，ＮＭＲｏ 元素分析値（Ｃ３ｏＨ４２０ｅとして）ＣＨ 計算値ニア２．２６　８．４９ 実測値ニア１．６６　８．２０ ［００４５］　Ｆ、７−（エトキシカルボニル）−３−
ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン−２−プロ
ピオン酸エチルエステルの製造 上記実施例ＩＪの方法に従って、上記実施例３Ｅから得
たジエステル（３９０■）を、標記キサントン（２００
■）に変換した。生成物をＭＳ、ＩＲ，ＮＭＲで確認し
た。 ［００４６］　Ｇ、７−（エトキシカルボニル）−３−
（デシルオキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン−２
−プロピオン酸エチルエステルの製造 標記中間体を上記実施例３Ｇのフェノールから製造し、
収率は５０．４％であった。ＭＳ、　　ＩＲ，ＮＭＲｏ
［００４７］　Ｈ，７−カルボキシ−３−（デシルオキ
シ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン−２−プロピオン
酸の製造 標記生成物を実施例ＩＬの方法に従って対応するジエス
テル（１３０■）から製造した。得られた生成物９４．
８ｍｇの融点は、２１０℃より高かった。 元素分析値（Ｃ２７Ｈ３２０７として）ＣＨ 計算値：６９．２１　６．８８ 実測値：６９．０５　６．９７ ［００４８］ 実施例４ ７−カルボキシ−３−（デシルオキシ）−９−オキソ−
９Ｈ−キサンチン−４−プロピオン酸 Ａ、４−［３−（デシルオキシ）−２−（３−ヒドロキ
シプロピル）フェノキシ］安息香酸エチルエステルの製
造標記生成物を実施例ＩＧの方法に従って４−［３−ヒ
ドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ
］安息香酸エチルエステルから製造し、収率６７．１％
で得られた。 元素分析値（Ｃ２ｓＨ４ｏＯｓとして）ＣＨ 計算値ニア３．６５　８．８３ 実測値ニア３．５６　８．６１ （００４９１Ｂ、２−（デシルオキシ）−６−［４−（
エトキシカルボニル）フェノキシロベンゼンプロピオン
酸エチルエステルの製造 上記実施例１■の通常の方法に従って、標記中間体を対
応するヒドロキシプロピル中間体から製造し、収率６１
．９％で得られた。ＭＳ、ＩＲ，Ｉ’ＪＭＲ。 （００５０１Ｃ，７−（エトキシカルボニル）−３−ヒ
ドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン−４−プロピ
オン酸エチルエステルの製造 実施例ＩＪの方法に従って、所望の標記中間体（６６■
）を対応するビスアリールエーテル前駆体く５４０■）
から製造した。ＭＳ、ＩＲ，ＮＭＲ。 （００５１１Ｄ、７−（エトキシカルボニル）−３−デ
シルオキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン−４−プロ
ピオン酸エチルエステルの製造 標記中間体を、実施例ＩＫの方法に従ってフェノール前
駆体から製造し、収率６４．７％で得られた。中間体は
油状物であった。ＩＲ１Ｍ８１ＮＭＲ。 ［００５２１Ｅ、７−カルポキシー３−デシルオキシ−
９−オキソ−９Ｈ−キサンチン−４−プロピオン酸の製
造 実施例ＩＬの方法に従って、対応するジエステル（１６
０■）から所望の標記生成物（１１９■）を製造した。 融点：＞２１０℃ 元素分析値（Ｃ２７Ｈ３２０７として）ＣＨ 計算値：６９．２１　６．８８ 実測値：６９．４１　６．７１ ［００５３］ 実施例５ ５−アリル−６−ヒトロキシー９−オキソ−９Ｈ−キサ
ンチン−２−カルボン酸エチルエステルＡ、４−（３−
メトキシフェノキシ）−１，３−ベンゼンジカルボン酸
ジエチルエステルの製造 実施例ＩＡの通常の方法に従って、４−ブロモ−１，３
ベンゼンジカルボン酸ジエチルエステル（３，４９ｇ）
および３−メトキシフェノール（１，４３ｇ）を銅粉の
存在下で反応させ、所望の標記中間体（１，６６ｇ）を
油状物として得た。 元素分析値（Ｃ１ｓＨ４ｏＯｓとして）ＣＨ 計算値：６６．２７　５．８５ 実測値：６６．５０　６．０３ （００５４１Ｂ、４−（３−メトキシフェノキシ）−１
゜３−ベンゼンジカルボン酸の製造標記生成物を実施例
ＩＢの通常の方法に従って、対応するジエステルから製
造し、収率７９．６％で得た。 融点：２３２−２３４℃ 元素分析値（Ｃ＋　５Ｈ１２０６として）ＣＨ 計算値：６２．５０　４．２０ 実測値：６２．７１　４．３２ ［００５５］　Ｃ，６−メドキシー９−オキソ−９Ｈ−
キサンチン−２−カルボン酸の製造五酸化リン（１７，
２５ｇ）のメタンスルホン酸（１７ｍｌ）溶液に、窒素
雰囲気下で、上記実施例５Ｂで製造したビスアリールエ
ーテル（１５，４ｇ）を溶解した。混合物を室温で一夜
撹拌し、次いで水中に注いだ。１時間撹拌した後、水層
を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥して真空下で濃
縮した。メタノールから結晶化して、所望の標記中間体
（１２，７ｇ）を得た。 融点：＞２５０℃ 元素分析値（Ｃ１ｓＨ４ｏＯｓとして）ＣＨ 計算値：６６．６７　３．９３ 実測値：６６．４７　３．９３ ［００５６］Ｄ、６−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−
キサンチン−２−カルボン酸の製造実施例ＩＣの通常の
方法に従って、実施例５Ｃから得たメトキシ中間体（１
２，７ｇ）を塩酸ピリジンの存在下、１９０℃で加熱し
、所望の標記フェノール（１０，６ｇ）を得た。ＮＭＲ
。 ［００５７］　Ｅ、６−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ
−キサンチン−２−カルボン酸エチルエステルの製造実
施例ＩＤの方法に従って、上記実施例５Ｄから得たフェ
ノール中間体（１０，６ｇ）をエタノール／水および硫
酸の存在下で、１３日間還流した。同様の方法で反応の
後処理を行い、所望の標記エステル（８，１６ｇ）を得
た。融点：＞２５０℃ 元素分析値（Ｃ＋　ｅ　Ｈｌ　２０ｓとして）ＣＨ 計算値：６７．６０　４．２６ 実測値：６７．５１　４．３２ ［００５８１Ｆ、９−オキソ−６−（２−プロペニルオ
キシ）−９Ｈ−キサンチン−２−カルボン酸エチルエス
テルの製造 上記実施例５Ｅから得た中間体（７，８４ｇ）のジメチ
ルホルムアミド（２００ｍ１）溶液に、鉱油中の水素化
ナトリウム６０％分散液（１，１ｇ）を加えた。１時間
撹拌した後、臭化アリル（２，３８ｍ１）を加え、反応
物を６５℃で一夜撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸
エチルを加え、溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
た。有機層を乾燥して真空下で濃縮した。シリカゲル高
圧液体クロマトグラフィー（ヘキサン中の５−３０％酢
酸エチル勾配液で溶離）により精製し、所望の標記中間
体（５，４ｇ）を得た。 融点：１３３−１３５℃ 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１６０５として）ＣＨ 計算値ニア０．３６　４．９７ 実測値ニア０．６２　５．０２ ［００５９１Ｇ、５−アリル−６−ヒドロキシ−９−オ
キソ−９Ｈ−キサンチン−２−カルボン酸エチルエステ
ルの製造 実施例ＩＦの方法に従って、実施例５Ｆから得た中間体
（５，４ｇ）を１９０℃で加熱した。物質の一部を、熱
酢酸エチルでトリチュレートすることにより精製し、標
記化合物を得た。 融点：１２６−１２９℃ 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１６０５として）ＣＨ 計算値ニア０．３６　４．９７ 実測値ニア０．３１　５．０２ 次いでこの中間体をアルキル化、酸化および加水分解し
て、好ましい式Ｉａの化合物を得た。 ［００６０１実施例６ ツーカルホキシー３−（［６−（４−メトキシフェニル
）−５−へキセニル］オキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キ
サンチン−４−プロピオン酸 Ａ、３．３−ジェトキシ−２，３−ジヒドロ−７−オキ
ソ−ＬＨ，７Ｈ−ピラノ［２，３−Ｃ］キサンチン−９
−カルボン酸の製造 ６−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン−２−
カルボン酸メチルエステル（１，０ｇ）およびトルエン
（２５ｍｌ）中のオルトアクリル酸トリエチルエステル
（１，３７ｇ）（Ｓｔｅｔｔｅｒ、　５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ、　２０７（１９７３）の方法に従って製造）を−夜
加熱還流した。室温まで冷却した後、溶液から結晶化し
た所望の生成物を濾過により回収した。酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶して、所望の標記中間体（１，１ｇ）
を得た。 融点：１９１−１９３℃ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２２０７として）Ｈ 計算値：６６．３２　５．５７ 実測値：６６．５４　５．７２ ［００６１］　Ｂ、７−メドキシカルボニルー３−ヒド
ロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン−４−プロピオ
ン酸エチルエステルの製造 上記実施例６Ａから得た″オルトラクトソ′を酢酸エチ
ル（２０ｍｌ）に溶解した。５ｍｌの１０％塩酸溶液を
加えた。 ２時間後、層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃
縮した。酢酸エチルから再結晶して所望の標記中間体（
６８０ｍｇ）を得た。Ｉ　Ｒ，ＭＳ、　ＮＭＲ，融点：
〉２１５℃ 元素分析値（Ｃ２ｏ　Ｈｌ　ｓ　０７として）Ｈ 計算値：６４．８６　４．９０ 実測値：６６．１３　５．２７ ［００６２］　Ｃ，７−メドキシカルポニルー６−（［
６−（４−メトキシフェニル）−５−へキセニル］オキ
シ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン−４−プロピオン
酸エチルエステルの製造 ６−（４−メトキシフェニル）−５−へキセニルアルコ
ール（３６１■）をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶
解した。 これにトリエチルアミン（０，４２ｍ１）を加え、次い
で塩化メタンスルホニル（０，２３ｍ１）を加えた。１
時間撹拌した後、水を加え、層を分離し、有機層を乾燥
して真空下で濃縮した。メチルエチルケトンの少量をそ
の残渣に加え、この溶液をメチルエチルケトン中の炭酸
カリウム（２ｇ）および上記実施例６Ｂから得たフェノ
ール中間体（６８０ｍｇ）の懸濁液に加えた。この混合
物を一夜加熱還流し、次いで室温まで冷却した。水を加
え、層を分離し、有機層を乾燥して真空下で濃縮した。 得られた油状物を高圧液体クロマトグラフィー（ヘキサ
ン中の４０−６０％酢酸エチル勾配液で溶離）により精
製した。適当な分画を集めて真空下で濃縮した。得られ
た白色の固体を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して所
望の標記中間体（３６０■）を得た。 融点：１０７−１０９℃ 元素分析値（Ｃ３３Ｈ３４０ｓとして）Ｈ 計算値ニア０．８３　６．３０ 実測値ニア１．０４　６．１３ ［００６３］　Ｄ、７−カルポキシー３−（［６−（４
−メトキシフェニル）−５−ヘキセニル］オキシ）−９
−オキソ−９Ｈ−キサンチン−４−プロピオン酸の製造
標記生成物を実施例ＩＬの方法に従って実施例６Ｃのジ
エステル（２４０ｍｇ）から製造し、所望の生成物（１
６０ｍｇ）を得た。 融点：＞２１５℃ 元素分析値（Ｃ３ｏＨ２ｓＯｓとして）Ｈ 計算値：６９．７６　５．４６ 実測値：６９．９９　５．６４ ［００６４］ 実施例７ ツーカルボキシ−３−（［６−（４−メトキシフェニル
）へキシル］オキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン
−４−プロピオン酸 Ａ、　　７−メドキシカルボニルー３−（［６−（４−
メトキシフェニル）へキシル］オキシ）−９−オキソ−
９Ｈ−キサンチン−４−プロピオン酸エチルエステルの
製造７−メドキシカルポニルー３−（［６−（４−メト
キシフェニル）−５−へキセニル］オキシ）−９−オキ
ソ−９Ｈ−キサンチン−４−プロピオン酸エチルエステ
ル（６３０ｍｇ）の酢酸エチル溶液を用い、５％パラジ
ウム炭素（１０ｍｇ）の存在下で水素化を行った。水素
の取り込みが終了した後、溶液を濾過し、真空下で濃縮
し、その残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して
所望の標記中間体（５８０■）を得た。 融点：１０８−１０９℃ 元素分析値（Ｃ３３Ｈｓ６０ｓとして）Ｈ 計算値ニア０．７０　６．４７ 実測値ニア０．４６　６．６４ ［００６５］　８．７−カルボキシ−３−（［６−（４
−メトキシフェニル）へキシル］オキシ）−９−オキソ
−９Ｈ−キサンテンー４−プロピオン酸の製造標記生成
物を実施例ＩＬの方法により得た対応するジエステル（
５００ｍｇ）から製造し、所望の標記生成物（３６０■
）を得た。 融点：＞２１０℃ 元素分析値（Ｃ３ｏＨ３ｏＯ６として）Ｈ 計算値：６９．４７　５．８４ 実測値：６９．２９　５．９０ ［００６６］ 実施例８ ７−カルボキシ−３−デシルオキシ−９−オキソ−９Ｈ
−フルオレン−２−プロピオン酸 Ａ、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジ
メチルオキサゾリンの製造２，４−塩化ジメトキシベン
ゾイル（２７，４ｇ）の塩化メチレン（３０ｍ１）溶液
を、２−アミノ−２−メチル−１−プロパツール（２６
，２ｇ）の塩化メチレン溶液に０℃で滴下した。混合物
を室温まで暖めて、−夜撹拌した。この混合物を濾過し
、濾液をＩＮ塩酸で２回、水で１回洗浄し、乾燥して真
空下で濃縮した。過剰量の塩化チオニルを油状の残留物
に加えた。１時間撹拌した後、ジエチルエーテル中に混
合物を注いだ。得られた固体を濾過により回収し、ジエ
チルエーテルで洗浄した。この固体をＩＮ水酸化ナトリ
ウムに加え、撹拌した。水性の混合物を酢酸エチルで抽
出し、有機層を分離し、乾燥して真空下で濃縮した。得
られた黄色の油状物を１６５−１７０℃、０．０２ｍｍ
圧力で蒸留して所望の標記中間体（１７，８ｇ）を得た
。 ［００６７］ Ｂ、２−（４−ブロモフェニル）−４，４−オキサゾリ
ンの製造 上記実施例８Ａと同様の方法に従って、塩化４−ブロモ
ベンゾイル（２６，１５ｇ）および２−アミノ−２−メ
チル１−プロパツール（２２，８ｇ）を反応させて標記
中間体（２０，６７ｇ）を無色の油状物として得、これ
を蒸留せずに使用した。 ［００６８］ Ｃ，２−（４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル）
５−メトキシ−４’−（４，４−ジメチルオキサゾリン
２−イル）ビフェニルの製造 上記実施例８Ｂから得たブロモ中間体（５，４ｇ）およ
びテトラヒドロフラン中の金属マグネシウム（０，７２
ｇ）からグリニヤール試薬を製造した。このグリニヤー
ル試薬を、次いで上記実施例８Ａから得たジメトキシ中
間体（２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液に加えた。反応
混合物を一夜撹拌し、次いで冷却した塩化アンモニウム
水溶液中に注いだ。この混合物をジエチルエーテルで３
回抽出した。有機層を集めて乾燥し、真空下で濃縮した
。残留物を、シリカゲル高圧液体クロマトグラフィー（
ヘキサン中の２０−７０％酢酸エチル勾配液で溶離）に
より精製した。適当な分画を集めて真空下で濃縮し、薄
いオレンジ色の油状物を得、これを静置させると結晶化
した。 ヘキサンからの再結晶により、所望の標記中間体（２，
６ｇ）を無色の固体として得た。ＮＭＲ。 ［００６９］ Ｄ、　　２．４’−ジカルボキシ−５−メトキシ−ビフ
ェニルの製造 上記実施例８Ｃから得たジオキサゾリン（２，５ｇ）を
４゜５Ｎ塩酸中で一夜還流加熱した。溶液を冷却し、水
酸化ナトリウム溶液で処理して得られた油状物を酢酸エ
チル中に抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥して、真
空下で濃縮し、所望の標記中間体（１，６３ｇ）を得た
。ＮＭＲ０ ［００７０］ Ｅ、　　２−カルボキシ−６−メドキシー９−オキソ−
９Ｈフルオレンの製造五酸化リン（２，５ｇ）およびメ
タンスルホン酸（２５ｍ１）の混合物を窒素雰囲気下で
一夜撹拌した。この混合物に２，４′−ジカルボキシ−
５−メトキシビフェニル（２，３ｇ）を加えた。反応混
合物にさらにメタンスルホン酸を加えて撹拌に十分なよ
うに混合物を保ち、室温で６時間撹拌した。次いで混合
物を１時間、４０℃に暖め、冷却し、氷水中に注いだ。 得られた黄緑色の沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し
、乾燥して所望の標記中間体（１，６ｇ）を得た。 ［００７１１ Ｆ、　　２−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−９
−オキソ−９Ｈ−フルオレンの製造 上記実施例８Ｅから得たメトキシ中間体（１，６ｇ）を
４８％臭化水素酸（２０ｍ１）および酢酸（４０ｍ１）
の混合液中に懸濁した。混合物を２日間加熱還流し、冷
却し、氷の上に注いだ。得られた固体を濾過により回収
し、混合物をエタノールに加えた。硫酸を加えて混合物
を加熱還流した。３日後、混合物を冷却し等容量の水を
加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽
出物を水で洗浄し、乾燥して、真空下で濃縮した。残留
物を酢酸エチル中に取り、二酸化ケイ素（５ｇ）を加え
、混合物を真空下で濃縮した。この二酸化ケイ素をシリ
カカラムに充填し、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶
離した。適当な分画を集めて、真空下で濃縮した。ＮＭ
Ｒにより所望の標記生成物および約２０％のメトキシエ
ステルが示された。収量は１．３ｇであった。 ［００７２］ Ｇ、　　２−エトキシカルボニル−６−アリルオキシ−
９オキソ−９Ｈ−フルオレンの製造 上記実施例８Ｆから得たフェノール（１，３ｇ）をジメ
チルホルムアミド（２５ｍ１）に溶解した。この溶液に
油中の６０％水素化ナトリウム（２１０ｍｇ）を加えた
。１時間撹拌した後、臭化アリル（０，４６ｍ１）を加
えた。混合物を６０℃まで暖めた。１時間後、反応混合
物を冷却し、氷およびＩＮ塩酸混合物中に注いだ。得ら
れた明るい黄色の沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し
、乾燥して標記生成物（１，５８ｇ）を得た。この生成
物には、先の反応から混入した少量のメトキシ体が存在
することがＮＭＲにより示された。この生成物を直接衣
の工程に使用した。 ［００７３］ Ｈ，２−アリル−３−ヒドロキシ−７−ニトキシカルボ
ニルー９−オキソ−９Ｈ−フルオレンの製造上記実施例
８Ｇから得た物質（１，５７ｇ）をジエチルアニリン（
２５ｍｌ）に溶解し、２００−２１０℃で１２時間加熱
した。冷却した後、この混合物に酢酸エチルを加えた。 この有機溶液を希塩酸で洗浄して、真空下で濃縮した。 残留物をシリカゲル高圧液体クロマトグラフィー（ヘキ
サン中の１５−４０％酢酸エチル勾配液で溶離）により
精製した。適当な分画を集めて、純粋な標記生成物であ
ることを確認した。 ［００７４］ １、　２−アリル−３−デシルオキシ−７−エトキシカ
ルボニル−９−オキソ−９Ｈ−フルオレンの製造上記実
施例８Ｈより得たフェノール（２８０■）のジメチルホ
ルムアミド（２５ｍｌ）溶液に油中の６０％水素化ナト
リウム（４０ｍｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌した
後、ヨウ化デシル（０，２１ｍ１）を加えた。反応混合
物を６０℃に暖め、−夜撹拌し、次いで冷却し氷上に注
いだ。水および酢酸エチルを加え、層を分離した。有機
層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、真空下で濃縮して黄色の油状物を得た。これは静置に
よりゆっくりと固体化した。収量は３４８■であった。 ＮＭＲ。 ［００７５］ Ｊ、２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−デシルオキ
シ−７−エトキシカルボニル−９−オキソ−９Ｈ−フル
オレンの製造 上記実施例８■から得たアリル中間体（１００■）のテ
トラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下でテ
トラヒドロフラン中の０．５Ｍ９−ボラビシクロ［３，
３，１］ノナン（０，９３ｍ１）を加えた。−夜撹拌し
た後、３Ｍ酢酸ナトリウム溶液（３，８ｍ１）を加えた
。勢いよく撹拌した後、３０％過酸化水素溶液（０，７
２ｍ１）を加えた。３時間撹拌した後、層を分離した。 有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、真空下で濃縮して油状の残留物を得た。調製用薄層ク
ロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶
離）により、その残留物を精製した。適当なバンドを単
離して標記中間体（６２ｍｇ）を得た。ＮＭＲｏ ［００７６］ Ｋ、　　７−ニトキシカルボニルー３−デシルオキシ−
９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−プロピオン酸の製
造２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−デシルオキシ
−７−エトキシカルボニル−９−オキソ−９Ｈ−フルオ
レン（１７０ｍｇ）のジエチルエーテル溶液をジョーン
ズ試薬（クロム酸溶液）（０，７５ｍ１）で処理した。 反応混合物を一夜撹拌し、水中に注ぎ、層を分離した。 有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、真空下で濃縮して物質（９０■）を得た。これを直接
加水分解に用いた。ＮＭＲ。 ［００７７］ Ｌ、　　７−カルボキシ−３−デシルオキシ−９−オキ
ソ−９Ｈ−フルオレン−２−プロピオン酸の製造上記実
施例８Ｋから得た物質（９０■）をメタノール（２ｍｌ
）および水数筒に溶解した。この溶液に水酸化カリウム
（２２，４ｍｇ）を加えた。４時間撹拌した後、溶媒を
蒸発させ除去し、得られた固体に水を加えた。水層を酢
酸エチルで洗浄し、次いで濃塩酸で処理してｐＨを約１
にした。得られた黄色の固体は濾過により回収した。酢
酸エチルから再結晶させて所望の標記生成物（５１ｍｇ
）を得た。融点：２１８−２２０℃ 元素分析値（Ｃ２７Ｈ３２０６として）Ｈ 計算値ニア１．６６　７．１３ 実測値ニア３．１９　６．９９ ［００７８１式Ｉの化合物は、ロイコトリエンＢ４の遊
離過剰を特徴とする臨床上の状態を含むあらゆる疾病の
治療において有用である。これらの疾病には喘息などの
即時型過敏反応が含まれる。従って、本発明の別の目的
は、式Ｉの化合物の有効景を投与することからなる、炎
症または喘息などの即時型過敏症を治療する方法を提供
することにある。ロイコトリエンＢ４の゛′遊離過剰゛
という用語は、ロイコトリエンの量に関係した特定の状
態を引き起こすのに十分なロイコトリエンの量を表す。 過剰であると考えられるロイコトリエンの量は、特定の
状態を引き起こすのに必要とされるロイコトリエンの量
や、扱われる哺乳類動物の種類を含む様々な因子に依存
するであろう。当業者なられかるように、ロイコトリエ
ンの遊離過剰を特徴とする疾病に罹患しているまたは罹
患しやすい哺乳類動物を式■の化合物を用いて治療した
際の成功の度合は、その疾病の症状の緩解または予防に
より測定されるであろう。 ［００７９］ ”ＨＬＴＢ４の末梢性ヒト好中球に対する結合阻害ヒト
好中球膜上の特定のレセプターに対するロイコトリエン
Ｂ４の結合を阻害する化合物の効力は、Ｇｏｌｄｍａｎ
およびＧｏｅｔｚｌ　［Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　、　
１２９．１６００（１９８２）］によって開発された放
射性リガンド結合検定法を適応させた方法により測定し
た。他の研究者たちも類似の検定法を開発している。［
例えば、Ｋｒｅｉｓ　ｌｅ、　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ、
　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、　、　１５７．６２８（１９８３
）およびＬｉｎ、ｅｔ　ａｌ、、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎ
ｄｉｎｓ、μｓ、　８３７（１９８４）を参照］。

【００８０】本検定法において用いた細胞は、フィコー
ル・ハイパツク上での遠心、デキストラン７０での沈降
および低張で溶解という標準的な方法により単離した。 以下の方法を用いた。２個体由来の、調製直後の軟膜層
を地方献血者センターから得た。細胞を混合し、ヘパリ
ン（１０単位／ｍ１）および熱で不活性にした子牛血清
（５％）を含むリン酸緩衝溶液で４８４ｍｌに希釈した
。これを各２０ｍ１に等分し、それらをフィコール・パ
ック（１２ｍｌ）上で層状にした。次いでこの物質を５
００ｇ、４０分間、室温で遠心した。得られた上層の血
小板および単核球は廃棄した。赤血球および好中球を含
む下層は、次に使用した。緩衝液を加え（下層４ｍｌに
対して１ｍ１）、懸濁物を混合した。混合物１ｍｌに対
して０．３３ｍ１の６％マクロデックスを加えた。撹拌
した後、細胞を１時間３７℃で沈降させた。得られた赤
血球のペレットを廃棄し、好中球が豊富な上清液を４℃
で５００ｇ、１０分間遠心した。この細胞ペレットに依
然として存在する赤血球は、細胞を５−８ｍ１の水冷蒸
留水で３０−４５秒インキュベートすることにより溶血
した。続いて、水冷緩衝液を加えてその容量を５０ｍ１
にして細胞を再懸濁した。 この懸濁液を次いで４℃で３００ｇ、１０分間遠心した
。細胞を最終的に検定用緩衝液中に２　ｘ　１０”ｃｅ
ｌｌｓ／ｍｌの細胞密皮になる様に再懸濁した。この緩
衝液はハンクスの平衡塩類溶液および０．１％オバルブ
ミン（ｐＨ７゜３）を組成とした。との単離方法により
細胞調製物（好中球；〉９０％および生存度；〉９０％
）を得た。 （００８１１放射性リガンド結合検定は、好中球（１×
１０７個）を０．１−０．２ｎＭ　３Ｈ−ＬＴＢ４　（
ｓｐ、　ａｃｔ、　１５０−２２０キユ一リー／ミリモ
ル）および試験化合物（Ｉ　Ｘ　１０−”ＭおよびＩ　
Ｘ　１０−６Ｍ）と４℃で１０分間インキュベートする
ことにより行った。次いで結合した３Ｈ−ＬＴＢ４の量
を測定し、試験化合物が存在しない場合の結合量と比較
した。本検定法はマイクロ遠心管中で行い、まずＤＭＳ
Ｏに溶解した試験化合物（１０μｌ）を加え、次いで検
定用緩衝液中に希釈した３Ｈ−ＬＴＢ４（２０μｌ）を
加え、最後に細胞懸濁液（５００μｌ）を加えた。１０
分間のインキュベートの終了の時点で、フタル酸ジブチ
ルおよびフタル酸ジノニル（７：　２）の混合物（３０
０μｌ）を加え、マイクロ遠心機でそのチューブを２分
間遠心した。細胞ペレットに結合した放射活性をシンチ
レーション分光器によって計測した。３ＨＬＴＢ４の非
特異的結合に対する適当な補正を行った。得られた結果
を表１に示す。 ［００８２］

【表１】 表土 ＬＴＢ４の結合阻害 薬物濃度＊ 実施例Ｎｏ、　　　　　　１０−”Ｍ　　１０−６Ｍ　
　１０−’Ｍ１　　　　　　　　　　　　　２５　　２
２　　　　　　　　　　　　　　２７　　−７３　　　
　　　　　　　　　　　２３　　−４４　　　　　　　
　１０２　　　８６　　５２６　　　　　　　　１０２
　　　９９　　９１７　　　　　　　　１０６　　１０
３　　８５８　　　　　　　　　６８　　　１９　　−
４＊阻害百分率 ［００８３］本発明の化合物あるいは製剤は、経口およ
び直腸経路により、局所的に、非経口的に投与すること
ができる。例えば注射および持続性あるいは非持続性動
脈内注入により、あるいは、錠剤、ロゼンジ剤、舌下錠
剤、サシュ剤、カシュ剤、エルキシル剤、ゲル剤、懸濁
剤、シロップ、エアゾル、例えば適当な基剤中に活性化
合物を１〜１０重景％軍事している軟膏剤、ゼラチン軟
カプセル、ゼラチン硬カプセル、半割、生理学的に許容
しうる媒体中の注射溶液および懸濁液、ならびに注射溶
液調製用の支持物質に吸着させた無菌包装粉末の形態で
投与することができる。この目的に好都合なように、組
成物を投与単位形、好ましくは各投与単位が式■の化合
物を約５〜約５００ｍｇ（非経口あるいは吸入投与の場
合は約５〜５０■、経口あるいは直腸投与の場合は約２
５〜５００ｍｇ）含んでいるようにしてもよい。活性成
分は、−日あたり約０．５〜約３００　ｍｇ／ｋｇ、好
ましくは０．５から２０ｍｇ／ｋｇを投与してよいが、
実際に投与される式Ｉの化合物あるいは化合物群の量は
、治療すべき状態、投与すべき化合物の選択、および投
与経路の選択を含む関連の状況すべてに照らして、医師
が決定するものであり、従って、上記の好ましい用量範
囲は、いかなる場合においても本発明の範囲を限定しよ
うとするものではないことは勿論容易に理解されること
であろう。 ［００８４１通常、本発明の製剤は、少なくとも１つの
式Ｉの化合物を、担体と混合するか、または担体で希釈
するか、またはカプセル、サシュ、カシュ、紙あるいは
他の容器の形態の摂取型の担体により、あるいはアンプ
ルなどの使い捨て容器により封入あるいはカプセル化す
ることからなる。担体あるいは希釈剤は、活性のある治
療物質の媒体、賦形剤あるいは溶媒として作用する固体
、半固体または液体の物質であってよい。 ［００８５］本発明の医薬組成物において用いることが
できる希釈剤あるいは担体の例をいくつか挙げると、ラ
クトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール
、マンニトール、プロピレングリコール、流動パラフィ
ン、白色軟パラフィン、カオリン、薫蒸化二酸化ケイ素
、微結晶性セルロース、ケイ酸カルシウム、シリカ、ポ
リビニルピロリドン、セトステアリールアルコール、デ
ンプン、化工デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウ
ム、カカオバター、エトキシル化エステル、テオブロマ
油、アラキス油、アルギネート、トラガカント、ゼラチ
ン、シロップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレン
・ソルビタン・モノラウレート、乳酸エチル、ヒドロキ
シ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、トリ
オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンお
よびオレイルアルコールおよびトリクロロモノフルオロ
メタン、ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテト
ラフルオロエタンメチルなどのプロペラントがある。 錠剤の場合、粉末成分が打錠機の型および打抜装置に粘
着および結合するのを防ぐために滑沢剤を用いても良い
。このためには、例えばステアリン酸アルミニウム、マ
グネシウムまたはカルシウム、タルクまたは鉱油を用い
ることができる。 ［００８６］本発明の製剤の好ましい形態は、カプセル
、錠剤、座剤、注射溶液、クリームおよび軟膏である。 特に好ましいのは、エアゾルなどの吸入用の製剤および
経口用の製剤である。以下に製剤の例を挙げるが、これ
らは活性化合物として本発明の化合物のいずれを用いて
もよい。これら実施例は、単なる説明であり、いかなる
場合においても本発明の範囲を限定しようとするもので
はない。 ［００８７］ 実施例９ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する：含
量（■／加°セル） ７−カルボキシ−３−（［６−（４−メトキシフェニル
）−５−へキセニル］オキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キ
サンチン−２−プロピオン酸　　　２５０デンプン　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　１０上
記成分を混合し、４６０■を硬ゼラチンカプセルに詰め
る。 ［００８８］ ：実施例１０ 下記の成分を用いて錠剤を製造する。 含量（■／錠） ７−カルボキシ−３−（［６−（４−メトキシフェニル
）−５−ヘキセニル］オキシ）−９−オキソ−９Ｈ−フ
ルオレン−２−プロピオン酸　　　２５０セルロース（
微結晶性）　　　　　　　　　　　　　　４０〇二酸化
ケイ素（薫蒸化）１０ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　
　５上記酸分を混合し、各重量６６５ｍｇとなるように
圧縮する。 ［００８９］ 実施例１１ 以下の成分を含むエアゾル溶液を製造する。 重量（％） ７−カルボキシ−３−（［６−（４−メチルチオフェニ
ル）ヘキシル］オキシ）−９−オキソ−９Ｈ−フルオレ
ン−２−プロピオン酸　　　　　　０．２５エタノール
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０．００
プロペラント１１　　　　　　　　　　　　　　　　１
０．２５（トリクロロフルオロメタン） プロペラント１２　　　　　　　　　　　　　　　　２
９．７５（ジクロロジフルオロメタン） プロペラント１１４　　　　　　　　　　　　　　　２
９．７５（ジクロロテトラフルオロエタン） 活性化合物をエタノールに溶解し、該溶液をプロペラン
ト１１に添加し、−３０℃まで冷却し、そして充填装置
に移す。次いで、必要な量を容器に注ぎ、さらに予め混
合しておいたプロペラント１２およびプロペラント１１
４を冷却充填法または圧力充填法により充填する。次い
で、バルブユニットを容器に装着する。 ［００９０１ 実施例１２ 活性成分を６０■含有する錠剤を以下のようにして製造
する。 ７−カルポキシー３−（［６−（４−メチルスルフィニ
ルフェニル）ヘキシル］オキシ）−９−オキソ−９Ｈ−
フルオレン−２−プロピオン酸　　　　　６０■デンプ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
５■微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　　
　　　３５■ポリビニルピロリドン （１０％水溶液として）　　　　　　　　　　　　　　
　　　４■カルボキシメチルナトリウム・デンプン　　
　　　　　　　４．５■ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　　　　　　０．５■タルク　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１■合計　
　　　　　　　　１５０■ 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ、４５メツ
シュＵ、Ｓ、ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニ
ルピロリドン溶液を、得られた粉末と混合し、次いでＮ
ｏ、１４メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通す。このようにし
て生成された顆粒を５０−６０℃で乾燥させ、Ｎｏ、１
８メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通す。次いで、あらかじめ
Ｎｏ、６０メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通しておいたカル
ボキシメチルナトリウム・デンプン、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびタルクを該顆粒に加え、混合した後、錠
剤製造機で圧縮し、各重量１５０■の錠剤を得る。 ［００９１】 実施例１３ ：　それぞれ８０■の薬物を含むカプセルを以下のよう
にして製造する。 ７−カルボキシ−３−（デシルオキシ）−９−オキソ−
９Ｈ−キサンチン−４−プロピオン酸　　８０■デンプ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５９■微
結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　　５９■
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　□７
■合計　　　　　　　２００■ 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸
マグネシウムを混合し、Ｎｏ、４５メツシュＵ、Ｓ、ふ
るいに通し、２００ｍｇの景を硬ゼラチンカプセルに詰
める。 ［００９２］ 実施例１４ それぞれ２２５■の活性成分を含有する座薬を以下のよ
うに製造する。 ７−カルボキシ−３−（［６−（４−メトキシフェニル
）−５−へキセニル］オキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キ
サンチン−４−プロピオン酸　　　　　２２５■不飽和
または飽和脂肪酸グリセリドを加えて　２０００■活性
成分をＮｏ、６０メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通し、あら
かじめ必要最低限の熱を加えて溶かしておいた飽和脂肪
酸グリセリド中に懸濁する。次いで、その混合物を表示
量２ｇの座薬用鋳型に流し込み、冷却する。 ［００９３］ 実施例１５ ５ｍ１用景当たり５０■の薬物を含有する懸濁液を以下
のようにして製造する。 ７−カルボキシ−３−（［６−（４−メトキシフェニル
）ヘキシル］オキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン
−４−プロピオン酸　　　５０■カルボキシメチルナト
リウム・ セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　５０■
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　０．０
５■プロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　　０
．０３■香味剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　
適量着色剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
純水を加えて　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｌ薬
剤をＮｏ、４５メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通し、カルボ
キシメチルナトリウム・セルロース、糖および水の一部
と混合し、懸濁液にする。パラベン、香味剤、および着
色剤を少量の水に溶解、希釈し、撹拌しながら加える。 次いで、充分な量の水を加え、所望の量とする。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　以下の式■で示される化合物またはその
   薬学的に許容し得る塩基付加塩： 【化１】 （式中、Ｙは−ＣＯ−−Ｃ（＝ＮＯＨ）−−ＣＨｏＨｌ
   −ＣＨ２−または−Ｃ（−ＣＲ２）−であり；Ａは単結
   合または一〇−であり；Ｒ１およびＲ２のうち一方は水
   素、他方は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０ＯＨであり；ｐは１〜１
   ６であり；そしてＺは−Ｈまたは−Ｇ−Ｑ［ここでＧは
   単結合、−０−１−８（０）−＜ｔは０〜２の整数）、
   −ＮＨｌ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−を示し；Ｑは
   フェニル、またはハロ、Ｃ１−０３アルキル、Ｃ１−Ｃ
   ５アルコキシ、アセチル、ニトロ、アミノ、トリフルオ
   ロメチル、ヒドロキシおよび−８（０）　　（ＣＩ　　
   Ｃ３アルキル）（ｔは０〜２の整数）からなるグループ
   から選択された１または２の置換基で置換されたフェニ
   ル］である）。
2. 【請求項２】　ロイコトリエンの過剰放出を特徴とする
   状態にあるまたはその状態になりやすい哺乳類動物の治
   療に用いる、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはそ
   の薬学的に許容しうる塩基付加塩。