PT96760A - Processo para a preparacao de derivados de xanteno ou fluoreno, uteis como antagonistas de leucotrieno - Google Patents

Description

Este invento proporciona novos agentes químicos tricí-clicos que são antagonistas selectivos de leucotrieno podendo ser usados terapeuticamente no tratamento de problemas inflamatórios e alérgicos tais como asssa, onde se cri que os leucotrlenas constituem mediadores causais»

As pesquisas no domínio das reacçSes alérgicas do pulmão forneceram indicações de que derivadas de ácido araquidó-nico formados por acção de lipoKigenases estão relacionados com diversas estados patológicos» Alguns destes metabolitos de ácido araquidónico foram classificados como membros de uma família de ácidos eicosatetraenóicos denominados leucotrienos» Três destas substâncias são presentemente consideradas componentes importantes daquilo que foi anteriormente designada por substância de reacçâo lenta de anafilaxia ÍSRS-A, "slow reacting substance of anaphylaxis").

Leucotrieno B^ <LTB^> é um lípido pró-inflamatório que foi considerado como estando implicado na patogènese de psoriáse,, artrite, doenças crónicas do pulmão, doenças inflamatórias das vísceras, e tíe outros estados inflamatórios caracterizados pela infiltração e agregação de leucócitos polimorfonucleares. Assim agregados, os leucócitos polimorfonucleares libertam enzimas provocando a degradação dos tecidos e agentes químicas reactivos que originam a inflamação. 0 antagonismo tíe LTB^ deve por isso proporcionar uma nova abordagem terapêutica para tratamento destes estados.

Este invento proporciona compostos tíe Fórmula l 4

o li u.m seu. sal de adição de base farmaceuticamente aceitável, em que Y é -CD-, -C(=NOH>-, -CHOH-, ~CH?- ou -CÍ=CH?)“? A é uma ligação ou -0-;; dl\ é hidrogénio e o outro é -CH.-,CH.-,CD0H; p έ í~i£j e Z é —H ou ~S—Q, em que B é uma ligação, -0-, -8(0)^.-, -NH-, -CH^CH- ou -C=C~, Q é fenilo ou fenilo substituído com um ou dois substituin-tes seleccionados a partir do grupo constituído por halo, Cj-C-^ alquilo, Ct-C·^ alcoKi, aeetilo, nitro, amino, trifluo-rometilo, hidroxi e -3(0)^.-(0^0-^ alquilo), s c(ada t é independsntemente 0-2;

Um grupo preferido de compostos sSo as compostos de Fórmula Ias 0

II

e os seus sais de adiçl© de base farsiaceuticamente aceitáveis, em que p' ê 4-12«

Substituintes Z preferidos incluem Hidrogénio, fenilo orto- e para—substituído? em especial 4—metoxifenilos e —CH—CH— -(fenilo para-substituído)»

As definições que se seguem dizem respeito aos vários termos utilizados nesta memória descritiva» 0 termo "C^-C·* alquilo" diz respeito a radicais alifá-·· ticos de cadeia linear e ramificada cim 1 a 3 átomos de carbono tais como metilo, atilo, propilo e isopropilo» ' 0 termo "Cj-C-ç alcoÍ-íi" diz respeita a meto>íi, etoxi, propoai e isopropoKi» 0 termo "halogènio" diz respeito a· flúor, cloro, bromo e iodo»

Este inventa inclui os sais de adiçlo de base farmaceu-ticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I„ Tais sais

incluem aqueles que são derivados de bases inorgânicas» tais como hidróxidos» carbonatos, bicarbonatos de metais alcalinos e alcalino-terrosos e amónio e outras análogos» bem como os sais derivados de aminas orgânicas básicas» tais como aminas alifáti-cas e aromáticas» diaminas alitáticas» hidroxialquilaminas e outras análogas» As bases que são úteis na preparação dos sais deste invento incluem assim hidróxido de amónio» carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de cálcio, metilamina, dietilamina» etilenodiamina» ciclabexilamina, etanolamina e outras análogas» As formas sal de potássio e sal de sódio são particularmen te preferidas»

Reconhece-se que quando V é —CÍ=NOH>— ou -CHDH-, ou quando 8 é -CH=CH-S podem existir vários produtos estereométri-cos» Este invento não está limitado a qualquer estereómero especifico, incluindo, pelo contrário, todos os isémeros individuais e suas misturas possíveis» ser preparados de

Um segunda aspecto deste invento diz respeito a métodos para a preparação de compostos de Fórmula I» Os derivados xantona de Fórmula I <1, A=0, Y=C=0) podem acordo com o Esquema 1s

ROOC

ESQUEMA I

OCH, OH >^X^v^X£>CH2CH=CH2 "”XT.,u

ROOC

'°Jlo.L ROOC ROOC

ROOC O ΧΠ

_ (A-O, Rgc Y= C=0) xm

\V <> :U' ·-' em que R é alquilo ou um grupo análogo que proporciona uma fracçSo éster que pode ser facilmente removida, L é um grupo prctector ou ci~cj0 alquilo, R^ ou R^ é alilo a o outro é hidrogénio, R^g ou R^g é -CH^CH^CH^OH e o outro é hidrogénio, e Rj£ ou é -CH^CHjCGQR e a ou.tro é hidrogénio»

De acordo com o Esquema I, um brometo de cianofenilo II é condensado com 3-msta>íifenol na presença de cobre pulverizado e de uma base tal como carbonato de potássio a fim de proporcionar o éter de diarilo IV» Esta reacção é geralmente conhecida como uma Reacção de Ullmann, 0 Composto Intermédio IV é depois convertida no Composto Intermédio V nas seguintes etapas» Primeiro, o nitrilo é hidrolisado de acordo com métodos convencionais para dar origem ao ácido carbonilico correspondente» Seguidamente, a funcionalidade do grupo metoKi é desbloqueada por aquecimento em hidrocloreto de piridina fundido a fim de transformar o grupo metoKi no fenol. correspondente» A funcionalidade do ácido carboxílico é depois convertida no éster correspondente. Esta transformação é levada a cabo por métodos convencionais, tais como o aquecimento do ácido ns presença de um alcanol, tal como metanol ou etanol, ao qual foi adicionado um ácido mineral. Final mente, o fenol é alquilado com brometo ou. cloreto de alilo na presença de uma base tal como carbonato de potássio, num solvente não reactivo tal como meiil etil cetona, a fim de proporcionar o Composto Intermédio V. Este procedimento de alquilação é catalizado por pequenas quantidades de iodeto de sódio ou potássio que são adicionadas, como será entendido pelos especialistas desta técnica» O Composto Intermédio V ê depois aquecido a aproximada-mente 2ΘΘ°€ para preparar os Compostos Intermédios VI» Esta

transformação é o rearranjo de Claisen tradicional, em que a funcionalidade alilo migra para qualquer uma das posições orto para proporcionar o fenol resultante. 0 derivado alilo VI pode depois ser oxidado para proporcionar o álcool VII correspondente utilizando 9-8BN í9-borabicicloC3.3.llnonanoí num solvente nSo-reactivo tal como tetrahidrofurano. A funcionalidade fenol do Composto Intermédio VIII pode depois ser alquilada com um grupo protector ou uma funcionalidade alquilo a fim de proporcionar os Compostos Intermédios IX» Esta alquilação é essencialmente semelhante à introdução da funcionalidade alilo no fenol atrás descrita, Alternativamente, o Composto Intermédio VI pode ser primeiro alquilada a fim de proporcionar o Composto Intermédio VII protegido com fenol que é depois OKidado a fim de proporcionar o álcool IX» 0 derivado propanol IX é depois transformado no ácido propiónico XI correspondente usando um reagente de oxidação adequado» Um método preferido para levar a cabo esta transformação consiste na utilização de um reagente de Jones (anidrido cré-mico e ácido sulfúrico diluído)» O derivado de ácido propa— néico resultante é depois transformado no seu éster correspondente por tratamento com um alcanol e ácido mineral adequados a firo de proporcionar o Composta Intermédia XI» Este éter di-arilico XI é depois convertido na xantona correspondente sob condições de acilação de Friedel-Crafis» Em particular, o Produto Intermédio XI é tratado com um ácido de Lewis, tal como cloreto de alumínio, e cloreto de oxalilo na presença de um solvente nãa--reactivo, de preferincia diclorometano. Esta reacção é de preferência levada a cabo a temperaturas entre cerca tíe @ e cerca de 25°C e está geralmente terminada ao fim de Ξ-4 horas. Esta reacção é normalmente eficaz para remover o grupo protector de fenol ou alquilo L de modo a regenerar a funcionalidade fenol. 0 fenol XII pode depois ser alquilado com o haleto de alquilo como iodo, bromo, cloro ou mesilo, na presença de uma base, tal como hidreto de sódio ou. carbonato de potássio, e de preferência num solvente não-reactivo tal como dimetilformamida ou metil etil cetona, a fim de proporcionar o derivado diéster X111 „ A hidrólise dos ésteres de Fórmula ΧΣΙΙ pode ser levada a cabo sob uma variedade de condições ácidas ou básicas, de preferência sob condiçSes aquosas» 0 método preferido envolve a utilização de hidróxido de potássio numa mistura da água com metanol ou etanol. Sob estas condiçSes preferidas, a hidrólise está geralmente terminada ao fim de cerca de i hora a 2Θ--30°C» 0 produto resul tante é um derivado xantana de Fórmula I»

Processos para a preparação das xantonas preferidas de Fórmula Ia sSo descritas no Esquema II5 1 3 \ Ui I*’ Λ

ESQUEMA II

COOR

t

De acordo com o Esquema II» α diéster de Fórmula XIV è condensado com 3-metoKifenol sob condições de reacçlo de Ullmann tal como foi atrás descrito para o Esquema I, a fim de proporcionar o éter bisarílico XV» A hidrólise de ambos os grupos éster proporciona o diácido de Fórmula XVI que é depois fechado com formação de anel a fim de proporcionar a xantona de Fórmula XVII» A ciclisaçlo do Composto Intermédio XVI ê obtida por intermédio de um ácido de Lewis, e em particular de pentóxido fosforoso, num solvente fortemente ácido., tãl como ácido metanossulfónico» Esta reacção é virtualmente instantânea quando realizada à temperatura ambiente» A xantona metoxi-substituíba XVII resultante é depois tratada com hidrocloreto de piridina fundido tal como se descreveu atrás no Esquema I a fim de proporcionar o feno! XVIII, O fenol pode depois ser alquilado com um haleto d® alilo a fim de proporcionar o Composto Intermédio XIX e aquecido para proporcionar o Composto Intermédio alilo XX (rearranjo de Claisen). Esta última transformação proporciona apenas a xantona alil-substituída XX preferida que pode depois ser oxidada, alquilada e deseste-rificada tal como se descreveu atrás no Esquema I»

Este

Alternativamente, o Composto Intermédio XVIII pode ser tratado com um ortoaerilato de trialquilo na presença de um ácido tal como ácido trimetilacético num solvente não-reactivo tal como toluena» Esta reacção na preparação do produto intermédio ortoaerilato é descrita por Stetter, Synthesis, 2€»7 (1973) e é útil para preparar derivados cetal fcetraciciícos cíclicos XXI que, após tratamento com ácido mineral diluído num solvente orgânico não-reactivo, tal como acetato de etilo, converte a "orto lactona" de Fórmula XXI no derivado de propionato de etilo XXII desejado que pode ser alquilado e desesterificado de modo análogo ao que foi atrás descrito no Esquema I a fim de proipor-cionar os derivados xantona de Fórmula Ia preferidos» -¾^ -V c procedimento é explicado em linhas ferais por Rapaqoci et a 1? ±, OrQ-Chem-, 47, 346 (1982). uma

Os derivados fluorenona de Fórmula I <I5 A ligação, Y = —CO—> são preparados do seguinte modos ΐ

em que T é seguir. -OH5 -Cl- OU -NHC<CH-ç>gCH^OH taTedmo se descreve a

Eie acordo com o esquema, atrás indicado, ácido 2,4-dime- totfibenzóico (XXIII, T- -OH) έ convertida no haleto de ácido correspondente, em particular no cloreto de ácio (XXI11, T = -Cl), por métodos convencionais, e depois deitado reagir, de preferência num solvente inerte tal como diclorometano, com 2-amino-2-metil-í~propanal a fim de proporcionar a amida (XXIII, T = -NHC(CH_)_CH„OH). Como é bem conhecido na técnica, o trata— 3 2 2 mento deste tipo de derivado amida com cloreto de tienilo puro à temperatura ambiente durante cerca de uma hora proporciona o produto intermédio oKazolina ciclizada XXIV, De modo análogo, o ácido bromobenzóico XXV apropriado ÍT = -OH) pode ser transformado no composto intermédio OKazolina XXVI, Este último é depois tratado com magnésio num solvente tal como tetrahidrofurano a fim de proporcionar o derivado de Brignard de XXVI que è feito reagir com XXIV num solvente inerte tal como tetrahidrofurano a fim de proporcionar o composto intermédio bifenilo XXVII. Este derivado bisosazolina duplamente protegido é depois hidrolizado, tal como na presença de ácido clorídrico sob refluxo, a fim de proporcionar o bifenildiácido XXVIII. 0 fechamento do anel deste último composto intermédio para dar origem ao composto intermédio fluorenona XXIX pode depois ser efectuado por meio de uma variedade de reagentes de desidratação, tal como uma mistura de pentóxido fosforoso e ácido metanossulfónico. Este núcleo de fluorenona pode depois ser funcionalizado e transformado a fim de proporcionar os compostos correspondentes deste inventa de um modo análogo ao que foi atrás descrito para os compostos intermédios IV e XVII. A partir dos métodos atrás descritos para a preparação dos compostos cetona deste invento (Fórmula I, V é -CG-), podem ser preparados compostos possuindo várias outras funcionalidades Y. Por exemplo, o grupo cetona pode ser reduzido para proporcionar o carbinol correspondente (I, Y é -CHOH-)» 0 método mais conveniente para realizar esta transformação é o tratamento da cetona com borohidreta de sódio num solvente tal como etanol. A fim de reduzir o carbinol completamente para proporcionar o derivado difenilmetano < I , Y é -0-1,--)5 prefere—se a redução do £ carbinol com hidrogénio gasoso sobre um catalisador, tal como paládio sobre carbono» Podem ser usadas condições convencionais de reacção em solventes não-reactivos? o ácido acético constitui um solvente preferido para esta transformação» Para qualquer uma destas etapas de transformação, prefere-se a utilização do produto intermédio éster em vez do ácido carboxílico. Após a redução, a hidrólise do éster a fim de proporcionar o ácido pode ser realizada do modo habitual.

De modo análogo., a cetona pode ser transformada na oxima (Fórmula I, Y é -CÍ=NDH)-) após tratamento com hidroxilami-na. 0 hidrocloreto de hidroxilamina é geralmente utilizado, embora seja preferida a utilização de um solvente não rsactivo para remoção de ácido, tal como piridina. Mais uma vez, prefere--se que esta transformação se realiza sobre a forma éster do composto seguida de hidrólise por métodos convencionais a fim de proporcionar o ácido carboxílico.

Os análogos etileno deste invento <1, Y é ~C< =CR-,)-) podem também ser preparados a partir das benzofenonas de acordo com métodos conhecidos. Estas transformação envolve uma reacção de Wittig que é realizada sobre um produto intermédio cetona antes da introdução de qualquer outro grupo reactivo, tal como um ácido carboxílico» Tipicamente, utiliza-se um leve excesso molar de um precursor ilido, tal como brometo de metiltrifenilfosfina, e uma base orgânica forte, tal como N-butilXitio, num solvente não-reactivo tal como tetrahidrofurano. Após a introdução da funcionalidade eteno? podem ser realizadas outras derivatizaçSes tal como atrás se descreveu.

Os derivados tio e os produtos intermédios deste invento ít é Θ) podem ser transformados nos compostos sulfóxido ít é 1) correspondentes mediante tratamento com um agente de oxidação suave3 tal como peróxido de hidrogénio em metanol, ácido meta-cloroperoxibensóico (MCPBA, meta-chloroperoxybenzoic acití) em cloreto de metileno a 0°C5 ou um periodato de metal alcalino em álcool aquoso» As sulfonas correspondentes ít é 2) são preparadas a partir dos compostos tio ou sulíóxido mediante tratamento com um agente de oxidação forte tal como peróxido de hidrogénio em ácido acético ou ácido m-perclorobenzóico em cloreto de metileno a 20-30°C. Além disso, vários compostos de Fórmula I podem ser preparados a partir da outros compostos, precursores, ou produtos intermédios de Fórmula I por métodos convencionais tais como hidrólise, esterificação, alquilaçlo, oxidação, redução, e outros análogos, que são bem conhecidos dos especialistas da técnica.

Os compostos intermédios ϊϊ, II, e XIV, e quaisquer outros reagentes necessários, ou se encontram à venda, ou são conhecidos na literatura, ou podem ser preparadosde acordo com métodos conhecidos na técnica»

Os exemplos que se seguem constituem uma ilustração adicional da preparação dos compostos intermédios e compostas deste invento» Os exemplos são apresentados apenas a titulo ilustrativo e não devem ser interpretados como constituindo uma limitação do âmbito do invento» Nos casos em que as estruturas foram confirmadas por análise de infra-vermelhos, resonSncia . Λ

magnética composto é nuclear proténica, ou análise espectral de ssassa, designado por "IV"? “RHN"S ou "EM", respectivamente» α

ST't)ÍN.^' -nrorvr^- - EXEMPLO i Ácido 5~carboKi~3~ C deciloxi )-9-oko"9H xanteno-z-propa- nóico. A. Preparação de 2-í3—metoxifenoxi)benzonitrilo

Uma mistura de 1*30 g de 2~bromohenzonitrilo, 68,1 g de 3-metoxifenol, 35 g de cobre pulverizado e 75*8 g de carbonato de potássio foi aquecida à temperatura de refluxo em 3 litros de piridina durante 6 dias» A mistura de rsacção foi filtrada a quente, arrefecida para o valor da temperatura ambiente, e concentrada no vácuo» Ao resídua adicionaram-se lentamente í,5 litros de ácido clorídrico concentrada» Adicionaram—se acetato de etilo e água e as fases foram separadas» A fase orgânica foi lavada várias vezes com água, seca sobre sulfato de sédio, e concentrada no vácuo» 0 resíduo foi purificado em várias porções por meio de cromatografia líquida de elevada pressão sobre gel de 5ílica com eluição com um gradiente de hexano a acetato de etilo a 107. em hexano proporcionando 53,4 g do composto intermédio em epígrafe desejado sob a forma de um óleo que cristalizou quando deixado em repouso.

Análise para ^14^1 Í^2S Calculados C, 74,65? H, 4„92? N, r --v—t * W £ £ Encontrado; C, 74,95? H, 5,17? N, 6,24» B. Preparação de ácido 2—(3—metoxifenoxi)benzóico

Uma mistura de 48,2 g do composto intermédio do Exemplo ÍA atrás referido e 2€* g de hidróxido de potássio numa mistura de etanol e água foi aquecida à temperatura de refluxo de um dia para α outro. Após arrefecimento até SD valor da temperatura ambiente, a solução foi concentrada ηo vácuo. Adicionaram-se acetato de etilo e égua, e as fases foram separadas, e a Tase aquosa separada foi toranada ácida. A fase aquosa acidificada foi extraída, com acetato de etilo, e a f&se orgamca tox seca e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo/hexano proporcionando 18,81 g do composto intermédio em epígrafe desejado, p»f„ 129-131 !-'C»

Análise para

Calculados C, 68,85? H, 4,85;

Encontrados C, ó8s57s H, 4,02.

C. Preparação de ácido 2-(2-hidroxifenoKi)benzóicQ

Quinze gramas de ácido 2~C2-mstDxifBnoxi>benzóico foram aquecidos a 180-185*0 juntamente com 150 g de hidrocloreta de piridina durante 3 horas. Após arrefecimento para o valor da temperatura ambiente, adicionou-se água e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reacção foi filtrada e a água extraída várias vezes com acetato de etilo» Os extractos de acetato de etilo combinadas foram secos e concentrados no vácuo. A cristalização do resíduo a partir de acetato de etilo/hexano proporcionou 6,88 g do composto intermédio em epígrafe desejado, p.f. 147~Í49*C»

Análise para

Calculados C, 67,82? H, 4,38?

Encontrados C, 67,55? H, 4,59» D. Preparação de éster etílica de ácido 2-(ã-hidroxi-fenoxi)benzóico

Uma solução de 17,8 g de ácido 2-(3—hidroxifenaxilben-Eóica em 25Θ ml de etanol e i ml de ácido sulfúrico foi aquecida â temperatura de refluxo durante dois dias* Após arrefecimento, a mistura foi concentrada no vácuo» 0 resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água» A fase orgânica foi seca e concentrada no vácuo» 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia líquida de elevada pressão com eluíção com um gradiente de acetato de etilo a ô—30% em hexana. As fracçSes apropriadas foram combinadas e concentradas no vácuo a fim de proporcionar 16,73 g do composto intermédio em epígrafe desejado sob a forma de um óleo»

Análise para C

Calculados C, 69,76? H, 5,46;;

Encontrados C, 69,77? H, 5,68» E« Preparação de éster etílico de ácido 2—£3—<2—prope-niloxil-fenoHilbensóico

Uma mistura de 16,27 g do composta intermédio do

Exemplo ÍD atrás referido, 7,56 g de brometo de alilo, 8,7 g de carbonato de potássio, 5ΘΘ mg de iodsto de sódio e 5Θ® ml da metil etil cetona foi aquecida à temperatura de refluxo durante 4 dias» Após arrefecimento até ao valor da temperatura ambiente e filtração, α filtrada foi lavado com água, seco, e concentrado no vácuo, proporcionando 17,6 g do composto intermédio em epígrafe desejado sob a forma de um óleo que foi usado sem qualquer purificação adicional» •’-Vyy

Análise para C. «J-L.-,□. s 18 1 to 4

Calculadas C5 72,475 H, ό,ΘΒρ Encontrados C, 72,61;! H, ò,10, F. Preparação de éster etílico de ácido 2-E3-hidroxi--2-ípropenil)fenoxi3benzóico e de éster etílico de ácido 2-E3-hl— d rox i—4-(2-propen i1)fenoxilbenzóico

Os 1756 9 d© composto intermédio do Exemplo 1E atrás referido foram aquecidos a 2©0°C durante 3 horas. Após arrefecimento para o valor da temperatura ambiente, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia líquida de elevada pressão sobre gel de sílica com eluição com um gradiente de acetato de etilo a Θ-10% em hexano» Uma combinação das fracçaes apropriadas e a concentração no vácuo proporcionaram 12,5 g de uma mistura dos compostos intermédios isoméricos em epígrafe que foram usados na reacção subsequente sem separação.

Aná1ise para C.„H._Q„s ib 1b %

Calculado C, 72,47| Η, 6,θ8p Encontrado C, 72,23p H, 6,11* G. Preparação de éster etílico de ácido 2—C3—hidroxi— —4-(3-hidroxipropil)fenoxilbenzóico e de éster etílico de ácido 2—C3-hidroxi—2—í 3—hidroxipropi1)fenoxi 3 benzóico A mistura do Exempla 1F atrás referido <6,86 g) foi dissolvida em 2€?0 ml de tetrahidrofurano seca. A esta mistura adicionaram-se 7& ml de uma solução 0,5 H de 9-BBN em tetrahidro-furano. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, apoós o que se adicionaram 10 ml de uma solução

0,5 M de 9—ΒΒΝ. Após agitação durante ma is uma hora. , a dicioria-·· ram-se acetato de sódio e peróxido de hidrogénio» Após agxtação durante mais uma hora, as fases foram separadas e a fase orgânica foi seca e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia líguida de elevada pressão sobre gei de sílica com eluição com um gradiente de acetato de etilo a 0-50% em hexano» As fracçõss apropriadas foram combinadas & concentradas no vácuo a fim de proporcionar 1,93 g do isómaro 2-C3-hidro-xipropilo) e 2,86 g do isómero 4-(3“hidroxipropílo) dos compostos em epígrafe. Ambos os materiais eram óleos. éster etílico de ácido 2—E3-hidroxi—2—í3-ftidraxipro~ pi1)fenoxiIbenzóico

Análise para r- 18 H20°5“ C, 68,35? H, 6,37? f; C5 68 5 x ο ρ H, 6 tj Ò-li B

Éster etílico de ácido 2-E3-hidroxi-4-<3“hitiroxipro-pil)fenoxiibensóicD

Análise para

Calculada; C, 68,34? H, 6,37?

Encontrados C, 68,35? H, 6,39. H. Preparação de éster etílico de ácido 2-C3-(decilo-xí)-4-C 3-hidroxipropi1> fenoxi1benzóico

Uma mistura de 600 mg de éster etílico de ácido 2-C3--hidroxi-4-{3-hidroxipropilo)fenoxi3ben2óico5 0,4 ml de iodeto de decilo, e 0,26 g de carbonato de potássio em 5© ml de metil etil cetona fai agitada & temperatura de refluxo de um dia para o outro» Após arrefecimento para o valor da temperatura ambiente,, a mistura fai filtrada e o filtrado foi concentrado no vácuo» A purificação do residuo por meio da cromatografia de coluna sobre gel de sílica com eluição com acetato de etilo a 2Θ% em hexano proporcionou 51® mg do composto intermédio em epígrafe desejada sob a forma de um óleo, EM, IV, RMM» I. Preparação de éster etílico de ácido 2-ídeciloxi)--4-C2-(etoxicarboni11fenoxijbenzenopropanóico. A uma soluçaS de 49® mg de éster etílico de ácido 2-C3~(deciloxi)-4-(3-hidroxipropil)fenoxilbenzóico em éter adicionou-se i ml de reagente de Jones (solução de ácida crómi-co)» Após agitação durante 1 hora, adicionou—se mais éter e a solução foi lavada com solução de bissulfito de sódio» A fase orgânica foi seca e concentrada no vácuo» Ao resíduo adicionaram-se etanol e algumas gotas de ácido sulfúrico» A mistura foi submetida a refluxo de um dia para o outro, arrefecida para o valor da temperatura ambiente e concentrada no vácuo» Adicionou--se acetato de etilo e a solução orgânica foi lavada com água» A fase orgânica foi seca, concentrada no vácuo, e o resíduo foi purificado por meto de cromatografia de coluna com eluição com acetato de etilo a 5% em hexano» A combinação e concentração das fracções apropriadas proporcionaram 1ΙΘ mg do composta intermédio em epígrafe desejado sob a forma de um óleo» EM, IV, RHN» 3» Preparação de ácido 5-Cetoxicarbanil>-3-hidroxi-9--oxo-9H-xan teno-2-propanóico. A uma solução de ®,7 g de éster etílico de ácido 2-(dec i1oxi)—4-12-C etoxicarboni1)fenoxi jbenzenopropanóico em cloreto de metileno â temperatura ambiente adicionaram-se ®,187 g de cloreto de alumínio seguidos por «3,122 ml de cloreto de oxalilo» Após agitação durante aproximadamente 1 hora, a mistura foi vertida sobre uma combinação de gelo e ácido clorídrico» Após agitação durante aproximadamente 1 hora, as fases foram separadas e a fase orgânica foi seca e concentrada no vácuo» 0 material foi usado sem qualquer purificação adicional na reacção subsequente» K. Preparação de éster etílico de ácido o-etoxicarbo-n i1-3-< dec i1ox i)-9-oxo-9H-xan teno-2-propanóico- 0 fenol do Exemplo 1J atrás referido foi tratado com «3,23 ml de iodeto de decilo e Ô,Í47 g de carbonata de potássio em 5Θ ml de metil etil cetona à temperatura de refluxo de um dia para a outro. Após arrefecimento até ao valor da temperatura ambiente, o material foi concentrado no vácuo» 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica com eluição com acetato de etilo a 1ô% em hexano» As fracçSes desejadas foram combinadas e concentradas a fim de proporcionar 141 g do composto intermédio em epígrafe desejado, p.f» 61—63°C.

Análise para rt t j r %®°7 Calculados C, 7«3,97| H, 7,69 Encontrado; C, 71,28? H, 7,81 L. Preparação de ácido 5-carbQKÍ-3-CdecilQKÍ)-9-oxo--9H-xanteno-2-propanóico. 0 composto intermédio diéster do Exemplo 1K atrás referido (13® mg) foi agitado com etanol/água e hidróxido de potássio durante 2 horas» A mistura foi concentrada no vácuo e adicionaram-se acetato de etilo e água» As fases foram separadas e a fase aquosa foi tornada ácida» 0 produto desejado precipitou a partir da solução ácida e foi recolhido por meio de filtração» A cristalização a partir de acetato de etilo/heKano proporcionou h% mg do produto em epígrafe desejado, p.f» iS0-Í82°C» / 6,88 H, 6,92

Análise para

Calculados C, 69,21? Encontrados Cs 69,43; EXEMPLO 2

Acido 5-carboxi-3-ídeciloxi)--9--DxO“-9H“-xanteno~4~propa' nóico. A» Preparação de éster etilico de ácido 2—E3—deciloxi— -2-C 3-hidroxipropi1> fenoxi 3 ben sóico. 0 composto intermédio em epígrafe foi preparado com um rendimento de 84,1% a partir de éster etílico de ácido 2-E3-hi-droKi"-2-C3-hidroxipropiI )fenoxi jbenzóico de acorco com o procedi-mento do Exempla 1H« IV, EM, RMN. B, Preparação de éster etilico de ácido 2-ídeciloxi}--6-E 2-(etox icarbon i1> fenox i 3 ben zenopropanóico. 0 composto em epígrafe foi preparado com um rendimento de 23,6?» a partir do composto intermédio hidroxipropilo correspondente seguindo o procedimento do Exemplo il« 0 composto intermédia era um óleo»

Análise para C30H42Q6s

Calculados C, 72,27^ H, 8,49 jj Encontradas C, 72,5€*? H, 8,38» C. Preparação de éster etílico de ácido 5-Cetoxicarbo-nil)-3-hidroxi-9-oxo-9H-xanteno-4-propanóico. 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 1,12 g do composta intermédia do Exempla 2B atrás referido seguindo o procedimento do Exemplo 1J» D produto foi usado na reacção seguinte sem gualguer purificação adicional» i i

v · j? f 0 ' D. Preparação de éster etílico de ácido 5-íefcaxicarbo-ni1)-3-deciloKi-9-oKO-9H-Kanteno-4-propanôico, 0 composta intermédio em epígrafe foi preparado com um rendimento de 26,1% a partir do composto intermédio fenol do Exemplo 2C atrás referido utilizando o procedimento do Exemplo 1K, p.f. 69—7$°C*

Análise para C^H^ClyS

Calculados C, 7ے,97? H, 7,695

Encontrados 0, 70,93? H, 7,64. E. Preparação de ácido 5-carboxi-3-Cdeciloxi)-9—oxo--9H-x an tenο-4-propanóico. 0 produto em epígrafe desejado foi preparado com ura rendimento de 43,3% a partir do composto intermédio diéster do Exemplo 2D atrás referido seguindo o procedimento do Exemplo 1L, p.f. >210*0.

Análise para H, 6,88? H, 6,89.

Calculados C, 69,21? Encontrados C, 69,Θ2ρ EXEMPLO 5

Ácida 7-carboxi decilQ;<i-9~Qxo--vH-Kânteno-2-propsnéi~

CD A. Preparação de éster etílico de ácido 4-E3-í2-prope-niloxilfenoxilbenzóico. 0 composto intermédio em epígrafe foi preparado cam um rendimento de 83,4% &. partir de éster etílico de ácido 4-<3-hi" droxifenoxiíbenzóico de acordo com α procedimento do Exemplo iE» 0 produto desejado era. um ó 1 eo «

Análise para

Calculados C, 72,47? H, 6,085

Encontrados C, 72,43? H, 6,27« B« Preparação de éster etílico de ácido 4-E3-hidroxi-~4-í2-propenilIfenoxijbenzóico e de éster etílico de ácido 4-E3-hidroxi-2-C2-propenil> fenoxilbenzóico.

Seguindo o procedimento genérico do Exemplo 1F atrás referido, 21,2 g do composto intermédio propeniloxi do Exemplo 3A atrás referido foram aquecidos a 1S€?°C durante aproximadamente 4 horas a fim de proporcionar 8,®í g do isómero 4-propenilo e 4,87 g do isómero 2—propení1o. Éster etílico de ácido 4-E3-hidroxi-4-<2-propenil)feno-xilbenzáico, óleo»

Análise para

\

Calculados C, 72,47¾ Η, 6,88¾

Encontrados C, 72,54¾ Η, 6,26. éster etílico de ácido 4-£3~hidroxi-2-(2~propeni1)feno-xilbenséico, p.f. 85-88°C.

Análise para cjgHiR°4g

Calculados C, 72,47¾ Η, 6,Θ8ρ

Encontrados C, 72,69¾ H, 6,22. C. Preparação de éster etílico de ácido 4—E3—Cdecílo— xi)-4-(2-propenil)fenoxilbenzóico.

Seguindo o procedimento genérica da Exempla 1H atrás referido, 7,11 g de éster etílico de ácido 4-C3-hidroxi-4-(2-pro~· psnil)fenoxilbenzóico foram deixadas reagir com 6,38 g de iodeta de decilo na presença de 3,3 g de carbonato de potássio -a fim de proporcionar sob a forma 5,€i2 g do de um óleo. composto intermédia em epígrafe desejado Análise para ^28^38^4s - Calculados C, 76,68¾ H, 8,73¾ Encontrados C, 76,8Θ h H, 8,77. D. Preparação de éster etílico de ácido 4-C3—Cdecilo-xi)-4-(3-hídraxipropilJfenoxíIbensóico.

Seguindo α procedimento do Exempla 16, 5,74 g de ácida 4-[3-(decilaxi)-4-(2-propenil >fenoxi3benzóico foram oxidados a fim de proporcionar o composto intermédio hidroxipropilo em epígrafe que foi recolhido sob a forma de um óleo. EH, IV, RMN.

Análise para C28RH40O5!

Calculado: C, 73,65; H, 8,835

Encontrados Cs 70,96? H, 9,51 „ E. Preparação de éster etílico de ácido 2-ídeciloKÍ)--4-E4-{etox icarboni1> fenoxi j benzenopropanéico«

Seguindo o procedimento do Exemplo II atrás referido, 3,01 g do composto intermédio do Exemplo 3B foram oxidados a convertidos no éster etílico correspondente a fim de proporcionar 750 mg do composto intermédio em epígrafe desejado sob a forma de um óleo. EM, IV, RMN»

Análi se para C-^-H ,~0,. s 30 42 6 Calculados c, -jn nL,« / J- J J.U £ H, S,49; Encontrado: c, /15ÒÓ4 H, 8,20» F. Preparação de éster etílico de ácido 7-CetoKica.rbo-nil )-3-hidrQxi-9~oxo--9H--xanteno-2-prapanéico.

Seguindo o procedimento do Exemplo 1J atrás referido, 390 mg do diéster do Exemplo 3E atrás referido foram transformados em 200 mg da xantona em epígrafe» 0 produto foi caracteriza-do por meio de EM, IV, RMN. S« Preparação de éster etílico de ácido 7—íetoxicarbo— n i1)-3-ídec ilox i)-9-oxo-9H-xan teno-2-propanóico» 0 composto intermédio em epígrafe foi preparado com um rendimento de 50,47» a partir do fsnal do Exemplo 38 atrás referido. EM, IV, RMN»

H« Preparação de ácido 7—carboxi—3—Cdeciloxi)-9—oxo— —9H-xanteno-2—propanóico, 0 produto em epígrafe foi preparado a partir de 13ô mg do diéster correspondente seguindo o procedimento do Exemplo ÍL=, Os 94,,S mg de produto resultantes possuíam um ponto de fusão superior a 210°C.

Análi se para i* ,% C mm ^ Calculados C9 69,215 Η, 6,88 Encontrado; c, 69,«5; H, 6,97

uVN EXEMPLO 4 Ácido 7~carboKÍ-3-ídeciloxi >~9“axo~-9B--xanteno 4-propa· no ico A. Preparação de éster etílico de ácido 4-C3-ídecilo— x i)-2-(3-hidrox ipropi1)f enox iIben zéico. 0 produto em epígrafe· foi preparado com um rendimento de 67,1¾ seguindo o procedimento do Exemplo iS a partir de éster etílico de ácido 4“C-3~hidroxi“2“(3-hidroxipropil)fenoxi3benzóíco,,

Análise para C28H40G5s

Calculados Cs 73,65? H, 0,83?

Encontrados C, 73,56? H, 8,61= 8. Preparação de éster etílico de ácido 2—<deciloxi>--6-C4-(etoxicarbonil)f enox i3ben zenopropanéico.

Seguindo o procedimento genérico do Exemplo il atrás referido, o composto intermédio em epígrafe foi preparado com um rendimento de 61,9% a partir do composto intermédio hidroxipropi--lo corespondente= EM, IV, RMN. C. Preparação de éster etílico de ácido 7-<etoxicarbo-n i 1 i-3-hidrox i-9-oxo-”9H-Kan teno—4—propanóico.

Seguindo o procedimento do Exemplo 13, 66 mg do composto intermédio em epígrafe desejado foram preparados a partir de 540 mg do precursi3r éter bisarílico correspondente» EM, IV, RMN. *

D. Preparação de éster etílico de ácido 7-íetoxicarbo— ni!>-3-decilOKi-9-oxQ-9H-Kanteno-4-propanéica« 0 composto intermédia em epígrafe foi preparado coai um rendimento de 64,7% a partir do precursor fenol da acordo com o procedimento do Exemplo ÍK» 0 composto intermédio era um óleo. IV, EM, RMN. E. Preparação de ácido 7—carboxi—3—deciloxi-9-oxo—9H-—Kanteno-4—propanóico.

Seguindo o procedimento do Exemplo 1L, 119 mg do produto em epígrafe desejada foram preparados a partir de 16*3 mg do diéster correspondente, p.f. >2í€r:‘C„

Análise para { ·-*.*- /

Calculados C, 69,21? H, 6,8S?

Encontrados C, 69,41 § H, 6,71. EXEMPLO 5 éster etílico de ácido 5-~alil--6-hidroxi“-9-oKO-9H-xante-no-2-carboKí1ico ft. Preparação de éster dietílico de ácido 4-C3-a»etoxi-fenoxi)-í,3-benzenodicarboxí1ico.

Seguindo o procedimento genérico do Exemplo 1A9 3S49 g de éster dietílico de ácido 4-bromo~l,3-benzenodicarboxílico e ls43 g da 3-metoxifenol foram deixados reagir na presença de cobre metálico pulverizado a fim de proporcionar i566 g do composto intermédio em epígrafe desejado sob a forma de um óleo.

Análise para

Calculado; . Cs óó?27; H, 5,S5j Encontrados C* 66.,50? Hs 6.,03. B. Preparação de ácido 4— (3"meto;-íifenoxi) — i,3—benzeno-dicarbQKílico. 0 produto em epígrafe foi preparado com um rendimento de 7956% a partir do diéster correspondente ds acordo com o procedimento genérico do Exemplo 1B, p.f. 232-234°C. :15H12°6!

Análise para

Calculado; Encontrados C 3 62j 50 § H 3 4 320 p C, 62971p H * 4332.

C. PreparaçSo de ácido ó—metox i-9—oxo-9H-xan teno-2--carboxílico. ft uma soluçsS de 17,25 g de pentóxido fosforoso em 17 ml de ácido metanossu1fónico sob uma atmosfera de asoto dissolve— ram—se 15,4 g do éster bisarílico preparado no Exemplo 5B atrás referido» A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois vertida sobre gelo» Após agitação durante uma hora5 a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca e concentrada no vácuo» A crsitalisação a partir de metanol proporcionou 12,7 g do composto intermédio em epígrafe desejado? p.f» >250°C.

Análise para C15H4£,°5S

Calculados C, 66,67; H, 3,93p Encontrados C, 66,47s H, 3,93» D. Preparação de ácido 6—hidroxi—9—οχα—9H—xanieno—2— -carboxílico,

Seguindo o procedimento genérico do Exemplo 1C, os 12,7 g de composto intermédio metoxi do Exemplo SC foram aquecidos a 190°C na presença de hidrocloreto de piridina a fim de proporcionar 10,6 g do fenol em epígrafe desejado» RMN» E. Preparação de éster etílico de ácido 6-hidroxi-9--oxo-9H-xanteno-2-carboxí1ico»

Seguindo o procedimento do Exemplo 1D, os 10,6 g de composto intermédia fenol da Exempla 5D atrás referido foram submetidos a refluxo na presença ds etanol/água e ácido sulfúrico durante 13 dias. 0 processamento da reacção da modo análogo proporcionou. 8,16 g do éster em epígrafe desejado, p.f» >250°C»

Análise para C^°

Calculados C, 67,60; H, 4,26%

Encontrados C, 67,51; H, 4,32. F. Preparação de éster etílico de ácido 9-oxo-6-<2-—propen i1oki Ϊ-9H—xan teno-2—carboxi1ico. A uma solução de 7,84 g do composto intermédio do Exemplo 5E atrás referida em 2Θ0 ml de dimetilformamida adicionaram-se 1,1 g de uma dispersão a 60% de óleo mineral de hidreto de sódio. Após agitação durante i hora, adicionaram-se 2,38 ml de brometo de alilo e a reacção foi agitada a 65*0 de um dia para o outro. Após arrefecimento para o valor da temperatura ambiente, adiciono-se acetato de etilo e a solução foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca e concentrada no vácuo. A purificação por meio de cromatografia líquida de elevada pressão sobre gel de sílica com eluição com um gradiente de acetato de etilo a 5-30% em hexano proporcionou 5,4 g do composto intermédia em epígrafe desejado, p.f» 133-135°C.

Análise para Ct^s

Calculados c, 7Θ,36; H, 4,97? Encontrado; c. 70,62; H, 5,02.

Λ ·. .. ; ·. G« Preparação de éster etílico de ácido 5-alil-ó-hi-droííi-9-OKO-9H-5ían teno-2-carboxí 1 ico.

Os 5,4 g da composto intermédia do Exemplo 5F foram aquecidos a 190*C de acordo com o procedimento do Exemplo 1F,. Uma porção do material foi purificada por meio de trituração com acetato de etilo quente proporcionando o composto em epígrafe, p.f» 126-129*0,, ftnálise para C,oHJ(,0,-s r 19 i6 o

Calculados Encontrado C5 7Θ,36s H, 4,97 p ϊ C, 70,31; H, 5,02.

Este composto intermédio pode depois ser alquilado, oxidado e hidrolisado a fim de proporcionar os compostos preferidos de Fórmula Ia„ EXEMPLO 6

Acido 7-c a r bo κ i-3—Π: ô- < 4-me t o s< i f en 11) -5- he xen i 13 oxi3—9--ακσ~9Η-χβηteno-4-propanáicG A. Preparação de ácido 3?3-dietoKi-2?3—di—hidro—7—qko— —1H 57H-pi rano Z2,3-c3 xan teno-9-carboxx1ico.

Uma solução de i,õ g d© éster meti1ico de ácido 6-h.i-dro>{i-9-OKO-9H--KâriteriO-2-carbo>;ílico e 1,37 g de trietilortoacri-lato (preparado segundo o procedimento de Stetter, Svnthesis. 2®7 (1973)) em 25 ml de tolueno foi aquecida á temperatura de refluxo de um dia para o outro» Após arrefecimento até ao valor da temperatura ambiente, o produto desejado separou~se da solução mediante cristalização e foi recuperado por filtração» A recris— talisação a aprtir de acetato de etilo/hexano proporcionou 1,i g do composto intermédio em epígrafe desejado, p.f» 191—193°C»

Análise para C7l.-.H._,y3..;s

Calculados G, óó,32§ H, 5,57,

Encontrados C, 00,54? H, 5,72. B» Preparação de éster etilico de ácido 7—metoMicarbO— nil-3-hidroxi-9-o}ío-9H-xanteno-4”propanóico. A "ortolactona" do exemplo 6ft anteriormente referida foi dissolvida em 2® ml de acetato de etilo» Adicionaram-se 5 mililitros de solução de ácido clorídrico a i®%, Passadas 2 horas, as fases foram separadas» A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada ds cloreto de sódio, seca sobre sulfata de magnésio e concentrada no vácuo. A recristalização a partir de aceta.to de etilo proporcionou 68® mg do composto intermédio em epígrafe desejado, p.f. >215°C« IV, EM, RMN» Λ'

Análise para Ο.-,^Η^Ο^ϊ

Calculados C, 64,86; H, 4,90;

Encontrados C, 66,13; H, 5,27» C. Preparação de éster etílico de ácido 7-metoxicarbo-n i 1—€ C 6- { 4-metox i f en i 1) -5-hexen il loxi >-9-oxo-9H-xan tena-4-propa-nóico.

Uma solução de 361 mg de álcool 6-í4-metoxifenil)-5-he~ xenílico foi dissolvida em 2Φ ml de éter dielílico* Também foram adicionados 0,42 ml de trietilamina seguidos por 0,23 ml de cloreto de metanossulfonilo. Após agitação durante 1 hora, adicionou-se água, as fases foram separadas, e a fase orgânica foi seca e concentrada no vácuo. Adicionou-se um pequeno volume de metil etil cetona ao resíduo e esta solução foi adicionada a uma suspensão de 2 g de carbonato de potássio e os 68Φ mg do composto intermédio fsnol do Exemplo 6B anteriormente referido em metil etil cetona. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo de um dia para o outro s depois foi arrefecida para o valor da temperatura ambiente. Adicionou-se água, as fases foram separadas, e a fase orgânica foi seca e concentrada no vácuo. 0 óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia líquida de elevada pressão com eluição com um gradiente de acetato de etilo a 40-60X em hexano. As fracçães apropriadas foram combinadas e concentradas no vácuo. 0 sólido branco resultante foi cristalizado a partir de acetato de etilo/hexano a fim de proporcionar 360 do composto intermédio em epígrafe desejado, p.f. 107-109*0» H, 6,30;

Análise para D-^H-^/jOgS Calculados C, 70,83;

Encontrados C, 71,84;; H, 6,13. B. Preparação de ácido 7-earboxi“3—CEó-í4-ífieioxife-nil >-5-hexenil 3Qxij--9-oxo'-9H--xãnteno-4-prapanóico. 0 produto em epígrafe foi preparado a partir de 24Θ mg do diéster do Exemplo óC de acordo com o procedimento 1L, proporcionando 1όΘ mg do produto desejado, p.f. >215°C.

Análise para C_„H-_0_ s

Calculados C, à9,7óp H, 5,4ép

Encontrados C, 69,995 H, 5,64. 42

EXEMPLO 7 C tè~(4-metoxifenil)hexil3oxiΐ-9-οχο-

Acido 7-carboKi -9H- x an ten o~4-propanó ico„ A. Preparação de éster etílico de ácido 7-metoxicarbo-nil-3~CE6-(4-metoxifenil)hexil3oxi3—9-oxo-9H-xantena-4-prapanói-co.

Uma solução de 63® mg d® éster etílico de ácido 7-meto-xicarbon i1-3—C C 6-< 4-metox i feni1)-5-hexeni13 ox i 3~9-oxa-9H-x-anteno-4~propanáico em acetato de etilo foi hidrogenada na presença de 1® mg de paládio a 5% sobre carbono» Após . ter cessado o consumo de hidrogénio, a solução foi filtrada,, concentrada no vácuo e o resídua foi cristalizada a partir de acetato de etilo/hexano a fim de proporcionar 58® mg do composto intermédio em epígrafe desejado, p»f» 1®8-109°C.

Análise para õ-i õò 8

Calculados C, 7€s,7€íj H, 6,47$

Encontradas C, 7®»465 H, 6,64» B. Preparação de ácida 7-carhaxi—3—£E6—(4-metoxife-nil )hex i13ox i >—9-oxo—9H—xan teno—4—prapanóico » 0 produto- em epígrafe foi preparado a partir de 5Θ® mg do diéster correspondente segundo o procedimento do Exempla 1L a fim de proporcionar 36® mg do produto em epígrafe desejado, p»f» >21®°C»

Análise para C^H^O^s Calculados C, 69,47$ H, 5,84$

Encontradas C, 69,29$ H, 5,9®. ' >v ·.

EXEMPLO 8 Ácido 7-c ar box i-3-deci1οχ χ-9~ακο-9Η-f1uoreno-2~ propa-nóica A. Preparação de 2-<2,4—dimetoxifenil>—4,4-dimetiloMa— ;olina

Uma solução de 27,4 g de cloreto de 2,4—dimetoxibenzoí-lo em 3¾ ml de cloreto de metilena foi adicionada gota a gota a uma solução de 26,2 g de 2-amino—2-metil—i—propanol em cloreto de matileno a ®°C. A mistura foi deixada aquecer até ao valor da temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro, A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavada por duas vezes- com ácido clorídrico ÍN, uma vez com água, seco e concentrado no vácuo. Adiei.onou~se um excesso de cloreto de tionilo ao resíduo oleoso. Após agitação durante uma hora, a mistura foi vertida sobre éter dietxlico, Q sólido resultante foi recuperada por meio de filtração e lavado com éter dietílico. O sólido foi adicionado a hidróxido de sódio IN e agitado. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi separada, seca e concentrada no vácuo. A destilação do óleo amarelo resultante a 165-17®°C a uma pressão de ®,€*2 mm proporcionou 17,8 g do composta intermédio em epígrafe desejado. B. Preparação de 2-<4-bromofenil)-4,4-oxazolina.

Seguindo um procedimento análogo ao que è descrito no Exemplo BA anteriormente referido, 26,15 g de cloreto de 4-bromo-benzoílo ε 22,8 g de 2-amino-2-iTietil-l-propanol foram deixados reagir a fim de proporcionar 2®,67 g do composto intermédio em epígrafe sob a forma de um óleo incolor que foi utilizado sem destilação.

C. Preparação de 2—<4,4-difnetiloxazoiin-2-il )-5-meto-xí-4'-í4,4-dímeti1οκβζο1in-2-χ1)bifeni1o.

Unt reagente de Brignard fai preparado usando 5,4 g do composto intermédio bromo do Exemplo SB anteriormervte referida e Θ,72 g de magnésio metálico em tetrahidrofurano. Este reagente de Brignard, por sua vez, foi adicionado a uma solução de 2 gramas do composto intermédia dimetoxi do Exempla BA anteriormente referida em tetrahidrofurana» ft mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro, e depois foi vertida sobre uma solução aquosa fria de cloreto de amónio. A mistura foi extraída por três vezes com éter dietílico. Os extractos orgânicos foram combinados, secos e concentradas na vácua. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia líquida de elevada pressão sobre gel de sílica com eluição com um gradiente de acetato de etila a 20-70% em hexano, As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas no vácuo a fim de proporcionar um óleo laranja pálido que cristalizou quando deixado em repouso. A recristali-zação a aprtir de hexana proporcionou 2,0 g do composto intermédio em epígrafe desejado sob a forma de um sólido incolor. RMN. D. Preparação de 2,4'-dicarboxi-5—metoxibifenilo.

Dois gramas e meio da tíioxazolina do Exemplo SC ante-riormente referida foram aquecidas à temperatura de refluxo de um dia para o outro em ácido clorídrico 4,5N. A solução foi arrefecida e tratada com solução de hidróxido de sódio e o óleo resultante fox extraído para acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, seca e concentrada no vácuo proporcionando 1,63 g do composto intermédio em epígrafe desejado. RMN. ·, Ν-ν ..- Ε. PreparaçSo ds 2-carbQxi-ó-metaxi-9-oxo-9H-fluoreno.

Uma mistura da 2,5 g da pentóxido de fósforo e 25 ml de ácida matanossulfónico foi agitada sob uma atmosfera de asoto de um dia para o outro» A esta mistura foram adicionados 2,3 g de 2,4' --•dicârboxi-S-metciMihifenilo» A mistura de reacção foi agitada á temperatura ambiente durante seis horas com adição tíe ácido metanossulfónico a fim de manter uma quantidade de mistura suficiente para ser agitada» A mistura foi depois aquecida a 40*C durante uma hora, arrefecida e vertida sobre galo-água» 0 precipitado amarelo-verde resultante foi recuperado por meio de filtração, lavado com água e seco a fim de proporcionar 1,6 g do composto intermédio em epígrafe desejado» F. Preparação de 2-etoxicarbQnil—6—hidroxi-9—oko-9H- -fluoreno»

Os 1,6 g do composto intermédio meioxi do Exemplo 8E atrás referida foram suspensos numa mistura de 2& ml de ácido bromídrico a 48% e 4Θ ml de ácido acético» A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 2 dias, arrefecida e vertida sobre gelo» 0 sólido resultante foi recuperado por meio de filtração ε a mistura foi adicionada a etanol. Adicionou-se ácido sulfúrico e a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo» Passados fcrfs dias, a mistura foi arrefecida e adicionou-se igual volume de água. A mistura foi estraida com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos e concentrados no vácuo» O resíduo foi recolhido em acetato de etilo, adicionaram-se 5 gramas de dióxido de silício e a mistura foi concentrada no vácuo» O dióxido de sílicio carregado foi aplicado a uma coluna de sílica e eluído com acetato de etilo a 5Θ% em hexano. As fracçSes apropriadas foram combinadas e concentradas no vácua» A RMN revelou a presença do produto em

epígrafe desejada e de aproximadamente 2@% do éster metoxi, 0 rendimento foi de 1,3 g. S. Preparação de 2-etoxicarbonil—6—alliloxi-9-05ío-9H- —fluoreno.

Os 1,3 g de fenol do Exemplo 8F anteriormente referidos foram dissolvidos em 25 ml de dimetilformamida» A esta solução adicionaram-se 210 mg de hidreto de sódio a 6©% em óleo. Após agitação durante uma hora, adicionaram-se 0,46 ml de brometo de alilo» A mistura foi aquecida a 60°C. Passada uma hora, a mistura de reacção foi arrefecida e vertida sobre uma mistura de gelo e ácido clorídrico IN» 0 precipitado amarelo vivo foi recuperado por meio de filtração, lavado com água e seco, a fim de proporcionar 1,58 g do produto em epígrafe que tinha uma pequena porção do contaminante metoxi da reacção anterior, segundo foi determinado por meio de NMR. Este material foi usado directamente na etapa seguinte. H. Preparação de 2—alii—3—hidroxi—7—etoxicarbonii—9— -axo-9H-fluoreno.

Os 1,57 g de material do Exemplo 88 atrás referido foram dissolvidos em 25 ml de dietilalanilina e aquecidos a 20Ô—2Í0*C durante 12 horas. Após arrefecimento, adicionou—se acetato de etilo á mistura. A solução orgânica foi lavada com solução diluída de ácido clorídrico e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia líquida de elevada pressão sobre gel de sílica usando um gradiente de acetato de etilo a 15-40% em hexano. As fracçSes apropriadas foram combinadas e identificadas como sendo constituídas pelo produto em epígrafe puro. ,χ • \ I. Preparação de 2—alil—3—deciioxi—7-etoxicarboni1-9--oxo-9H-fluoreno. A 28Θ mg do fenol do Exemplo 8H atrás referido em 25 ml de dimetilformamida adicionaram-se 40 mg de hidreto de sódio a 60% em óleo. Após agitação durante 3© minutos à temperatura ambiente, adicionou-se iodato de decilo <ô,2l ml). A mistura de reacção foi aquecida a 60 °C e agitada de um dia para o outro, sendo depois arrefecida e vertida sobre gelo. Adicionaram-se água e acetato de etilo e as fases foram separadas, A fase orgânica foi lavada por duas vezes com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada no vácuo proporcionando um óleo amarela que solidificou lentamente quando deixado em repouso, 0 rendimento foi de 348 mg, RMN» J. Preparação de 2-í3—hidroxipropil)-3-deciloxi-7-etoxicar bon i1-9-oxo-9H-fluoreno. ft 100 mg do composto intermédia alilo do Exemplo 81 atrás referido em 15 ml de tetrahidrofura.no sob uma atmosfera de azata adicionaram—se 0,93 ml de uma solução β,5Μ de 9-borabici-cloE3«3»1Inonano em tetrahidrofurano. Após agitação de um dia para o outro, adicionaram-se 3,8 ml de uma solução 3M de acetato de sódio» Após agitação vigorosa, adicionaram—se 0,72 ml de uma solução de peróxido de hidrogénio a 30%. Após agitação durante 3 horas, sa fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfata de magnésio, filtrada e concentrada no vácuo proporcionando um resíduo oleoso, Utilizou-se cromatogra-fia de camada fina preparativa com eluição com acetato de etilo a 36% em hexano para purificar o resíduo, 0 isolamento da banda apropriada proporcionou 62 mg do composto intermédio em epígrafe, RMN,

48 - i V

,-v K. Preparação de ácido 7—etoxicarbonil—3—deciloxi-9— -oxo-9H-f1uoreno-2-propanóico.

Uma solução de 17© mg de 2-(3-hidroxipropil)-3~decilo~ xi-7-etoxicarbonil-9--oxo—9H—f luoreno em éter dietílico foi tratada com ©.,75 rol de reagente de Jones ísolução de ácido crómico). A mistura de reacção fo.i agitada de um dia para o outro, vertida sobre água e as fases separadas» A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada no vácuo, proporcionando 9© mg de material que foi submetido directamente a hidrólise» RÍ1N. L. Preparação de ácido 7-carboxi-3-deciloxi-9-axa-9H--fluoreno-2-propanóico.

Os 9© mg de material do Exemplo 8K atrás referido foram dissolvidos em 2 ml de metanol e algumas gotas de água» ftdicio-naram—se à solução 22,4 mg de hidróxido de potássio» Após agitação durante 4 horas, o solvente foi removido por meio de evaporação e adicionou-se água ao sólido resultante. A fase aquosa foi lavada com acetato de etilo e depois tratada com ácido clorídrico concentrado até se obter um valor de pH próximo de 1« 0 sólido amarelo resultante foi recuperado por meio de filtração» A recristalização a partir de acetato de etilo proporcionou 51 mg do produto em epígrafe desejado, p»f« 2i8-22©°C.

Análise para C^-τΗ^Ολ s

jL I vl*i. O

Calculados C, 71,ÓÓ y H, 7,i: Encontrados c9 73,19* H, 6., 9’

Os composto de Fórmula I são úteis no tratamento de quaisquer estados, incluindo estados patológicos, caracterisados #/ por uma libertação excessiva de leucotrieno B^» Esses estadas incluem reacções de hipersensib.ilidade de tipo imediato tais como a asma» Por conseguinte, um aspecto adicional deste invento consiste num método de tratamento de estados de hipersensibilidade imediata tais como inflamações ou asma , que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I. A designação “libertação excessiva" de leucotrieno diz respeita a uma quantidade do leucotrieno suficiente para provocar o estado especifico associado com essa quantidade» A quantidade de leucotrieno que é considerada excessiva depende de uma multiplicidade de factores, incluindo a quantidade de leuco— trieno necessária para provocar o estado especifico, e a espécie de mamifero envolvida» Ds especialistas na técnica apreciarão o facto de o êxito no tratamento de um mamifero sofrendo de ou susceptívei a um estado caracterizado por uma libertação excessi-va de leucotrieno com um composto de Fórmula I ser medido pela regressão ou prevenção dos sintomas do estado»

Inibição da Ligação de ^H-LTB4 a Neutrófilos Humanos Periféricos A eficácia dos compostos para inibir a ligação de leucotrieno a um receptor específico na membrana de nsutrófi-los humanas foi medida usando uma adaptação de um teste de ligação de rédio-ligantío desenvolvida por Goldman e Goetzl, J. Imtnunol.« 129» 1690 (1982)» Outros investigadores desenvolveram

Med. testes semelhantes (ver, por ex», Kreisle, st al., J» Exp. 157, 628 (1983) e Lin, et al

Frostaqlandins* 28, 837 (1984))

As células usadas no teste foram isoladas por técinas convencionais de centrifugação em Ficol1—Hypaque, sedimentação dextrano 7Φ e lise hipotónica» Foi utilizado o seguinte

procedimento» Obtiveram-se camadas de revestimento ("buffy caat layers") recentesnente preparadas de dois indivíduos de um centro de dadores de sangue da zona. As células foram misturadas e diluídas para um volume de 4S4 mi coro solução salina tamponada com fosfato contendo heparina (10 unidades/ml) ε soro de vitelo desactivado por meio de calor (57»)» Isto foi dividido em partes alíquotas de 2© ml e as partes alíquotas foram colocadas em camada sobre Ficol-Paque (12 ml)» 0 material foi depois centri-fugado a 50© g durante ‘4© minutos à temperatura ambiente» A camada superior de plaquetas e células mononuclsares resultante foi posta de parte» A camada inferior contendo eritrócitos e neutrófilos foi aproveitada» Adicionou-se solução tampão (1 ml por 4 ml de camada inferior) e a suspensão foi misturada» Adicionaram-se ©,33 ml de Macrodex a ó% por cada mililitro desta mistura. Após agitação, as células foram deixadas sedimentar durante 1 hora a 37*C» 0 sedimento ds eritrócitos resultante foi posto de lado e o fluido sobrenadante enriquecido com neutrófilos foi centrifugado a 5©© g durante 1© minutos a 4°C» Os eritrócitos ainda presentes neste sedimento de células foram submetidos a lise mediante incubação das células com 5-8 ml de água destilada gelada durante 3©-45 segundos» Subsequentemente, perfez-se o volume para 5© ml por adição da solução tampão gelada e as células foram suspensas de novo» A suspensão foi depois centri-fugada a 3©© g durante 1© minutos a 4*C» As células foram finalmente suspensas outra vez a uma densidade celular de 2 x i@/ células/ntl na sc-luçaS tampão do teste» Esta solução tampão consistia em solução salina equi li bicada de Hanks e €?,ί% de ovalbumina ípH 7,3). Este procedimento de isolamento proporcionou preparações celulares cam >9ô% de neutrófilos e >9©/» de viabilidade» incubando neutrófilos

0 teste de ligação de rádio-ligando foi levado a cabo (1 x i©7 células) com '“Ή-LTB. ©,Í~©a2nM f 1 \

<act. espec. 150-220 Curies/mmol) e composto a testar <i χ 1Θ~5Μ e 1 κ durante 1® minutos a 4°C« A quantidade de foi depois medida e comparada com a quantidade ligada na ausência de composto do teste» 0 teste foi realizado em tubo de microcen— trifugaçSo adicionando primeiro 10μ1 de composto a testar dissolvido em DHSO, seguidos pela adição de 2βμ1 de “’Η-LTB^ diluídos em solução tampão do teste, e adicionando finalmente 5Θ® μΐ da suspensão de células» No final da incubação de 1® minutos, adicionaram-se 3€«3 μΐ de uma mistura de fta 1ato de dinonilo e dihutilo (2s7> e os tubos foram centrifugados durante 2 minutos numa microcentrifugadora» A radioactividads ligada ao sedimento de células foi medida por meio de espectroscopia de cintilação» Foram feitas correcçSes apropriadas para as ligações não especí-ficas de "f-i-LTB^» Os resultados são apresentados no Quadro III»

Quadro III

Inibição da Ligação de LTB^

Concentração de Composto^

Exemplo NQ 10 SM 10 ÒM lê 7n 1 - 25 r\ 2 - -7 O"? 4 102 86 52 6 102 99 91 7 106 103 85 8 é8 19 -4 t inibição percentual /=.

Este invento proporciona também uma formulação farmacêutica que inclui como ingrediente activo um composto deste inventa tal coma atrás foi definido com um suporte farmacêutica” mente aceitável.

Os compostos ou formulações do presente invento podem ser administrados por via oral ou rectal, topicamente, parenteri-camente, or εκ. por meio de injecção e por infusão intra-arteclai contínua ou descontínua, sob a forma* por exemplo, de comprimi” dos, drageias, comprimidos sublinguais, saquetas, elixires, geles, suspensões, aerossóis, unguentos, por exemplo, contenda enter 1 e 10% em peso do composto activo numa base adequada, cápsulas de gelatina moles e rígidas, supositórios, soluções e suspensões injectâveis em meios fisiologicamente aceitáveis, e pós embalados em condições de esterilidade adsorvidos sobre um material de suporte para preparar soluções injectâveis. As composições podem ser apresentadas, com vantagens para o fim em vista, sob formas de dosagem unitárias, contendo de preferência cada unidade de dosagem entre cerca de 5 e cerca de 50Θ mg (entre cerca de 5 e 5£* mg no caso de administração parentérica ou por inalação, e entre cerca de 25 e 500 mg no caso de administração oral ou rectal) de um composto de Fórmula I. Podem-ser administradas doses entre cerca de 0,5 e cerca de 3ΘΘ mg/kg por dia, de preferência entre 0,5 e 2Θ mg/kg, de ingrediente activo, embora seja imediatamente evidente, como é óbvio, que a quantidade de composto ou. compostos de Fórmula 1 -administrada será determinada por um médico, tendo em conta todas as circunstâncias relevantes incluindo o estado a ser tratado, a escolha de composto a ser administrado e a opção por uma via de administração, e, por conseguinte, a gama de valores de dosagem preferida atrás referida não deve ser entendida como constituindo de algum modo uma limitação do âmbito do presente invento.

As formulações do presente invento consistirSo geral·" mente em pelo menos um composto de Fórmula I misturado com um suporte, ou diluído num suporte, ou envolvido ou. encapsulado num suporte que pode ser ingerido sob a forma de uma cápsula, saque-ta, papel ou de qualquer outro invólucro ou num invólucro descai-— tável tal como uma ampola» Um suporte ou diluente pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que serve de veículo, excipiente ou meio para a substância terapêutica activa» SSo exemplos de diluentes ou suportes que podem ser usados nas composições farmacêuticas do presente invento lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, propileno glicol, parafina líquida, parafina mole branca, caulino, dióxido de silício fumado, celulose microcristalina, silicato de cálcio, sílica, polivinilpirrolidona, álcool cetoestearílico, amido, amidos modificados, goma de acácia, fosfato de cálcio, manteiga de cacau, ésteres etoxilados, óleo de teobroma, óleo de arachis, alginatos, tragacantu, gelatina, xarope, metil celulose, monolau-rato de polioxietilerfo sorbitano, lactato ds etilo, hidroxiben— zoato de metilo e propilo, trioleato de sorbitano, sesquíoleato de sorbitano e álcool oleílico e agentes propulsores tais coma trieloromonofluorometano, diclorodifluorometano e diclorotetra-fluoroetano. No caso dos comprimidos, pode ser incorporado um agente lubrificante a fim de evitar a adesSo e ligação dos ingredientes em pó nos moldes e dispositivo cíe punçlo da máquina de fazer comprimidos» Podem usar-se com essa finalidade, por exemplo, estearatos de alumínio, magnésio ou cálcio, talco ou óleo mineral. as SSo foram as farmactuticas preferidas do presente invento as cápsulas, comprimidos, supositórios, soluções injectá-veis, cremes e unguentos» SSo especialmente preferidas como aerossóisj e para ingestão formulações para inalação, tais por via oral»

Os exemplos de formulação que se seguem podem utilizar como ingrediente activo qualquer dos compostos deste invento» Os exemplos são apresentados a título meramante ilustrativo e não devem ser entendidos como constituindo de algum modo uma limitação do Smbito do invento»

Jl *

EXEMPLO 9

Preparam-se cápsulas rígidas de gelatina usando os seguintes ingredientes?

Quantidade (mo/cápsula)

Acido 7-carbo>;i-3—£C6~C4~ínstoKÍfenil)-•~5~ he ;<en i 13 ο κ i >-9-o ;< o-9H-κ an teno -2-propanóico 25Θ

Amido Ξ0£ϊ

Estearato de magnésio 1Θ

Os ingredientes atrás referidos slo misturados e enchem-se com eles cápsulas rígidas de gelatina em porçSes de 46€* mg. a

Prepara-se um comprimido usando os ingredientes a seguir indicados:

Quantidade (ma/comprimido)

Acido 7-”carboKi-3—CC6-(4-metD>íifeniI >~ -5-heKeni11 αχi}~9-αχα-9Η—f1uoreno--2-propanóico 25Θ

Celulose microcristalina i®

Dióxido de silício fumado

Estearato de magnésio

Qs componentes são misturados e submetidos a compressão a fim de proporcionar comprimidos pesando 665 mg cada um»

f rt V

Prepara-se uma solução de aerosol contendo os seguintes companentess

Peso em % Ácido 7-carbaxi-3~£Cà-<metiltiafenil) hex i13oxi >—9-oxo—9H—fluoreno-2- -propanóico β,25 Etanol 3® ,00 Agente propulsor 11 (triclorofluorometano) ίβ,25 Agente propulsor 12 í d ic1orod i f1uorometano) 29,75 Agente propulsar 114 ζ d iclorotetrafluoroetáno) 29,75 0 composto activo é dissolvido na etsnol e a solução ê adicionada ao agente propulsor 11, arrefecida para -3®°C e transferida para um dispositivo de enchimento, A quntidade requerida é depois introduzida num recipiente a que se juntam os agentes propulsores 12 e ÍÍ4 prá-mistarados através do método da enchimento a frio ou método de enchimento a pressão. As unidades de válvula são depois adaptadas ao recipiente, i It

Comprimidos contendo cada qual 6Θ mg de ingrediente activo são preparados como se segues Ácido 7~carbaxi~3—í[6“(4~metilsulfinil fenil )-he>íil 3o>ti >-9-oxa-9H--xanteno -2-propanéico Amido Celulose microcristalina Polivinilpirrolidona (solução a 10% em água) CarbOKimetilamido de sódio Estearato de magnésio Talco 60 mg 45 mg -50 4 mg mg ? u mg θ,5 mg 1 mg

Total 150 mg 0 ingrediente activo, amido e celulose sgQ passados atrvés de um crivo de malha 45 (No. 45 mesh U.S. sieve) e bem misturados. A soluçlo de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes que são depois passados por um crivo de malha 14 (No. 14 mesh U.S. sieve), Os grânulos obtidos deste modo slo secos a 50-ó€s°C e passados através de um crivo de malha 18 CNo. 18 mesh U.S. sieve). 0 amido de carboximetilo de sódio, o estearato de magnésio e α talco, previamente passados através de um crivo de malha 60 (No. 6>d mesh U.S. sieve) são depois adicionados aos grânulos que, depois de serem misturados, slo submetidos a compressão numa máquina para fazer comprimidos a fim de proporcionar comprimidos pesando 15€* mg cada um.

EXEMPLO 15 Cápsulas contendo cada qual 8-Θ mg de medicamento são preparadas como se segues

Acido 7-c a r bo xi--3-í dec i1o xi)- 9-m;o-9H->-;an t.eno-4-propanóico 8« mg

Amido 59 mg

Celulose micracristalina 59 mg

Estearato de magnésio 2 mg

Total 2©© mg um crivo de malha eles cápsulas de 0 ingrediente activo, a celulose, o amido e o estearato de magnésio são misturados, passados através de 45 (No» 45 fiiesh U = S* sisve), enchendo-se com gelatina rígidas em porções de 2Θ© mg» í ff ί

EXEMPLO 14

Supositórios contendo cada qual 225 mg de ingrediente actiνα são preparados como se segues

Acido 7-carboxi-3--t ló-í 4-metoxif enii ) -5-hexen i13 ox i 3—·9-οχο-9Η~Κ3η teno-4-propanóico 225 mg

Glicéridos de ácidos gordos saturados ou não saturados para perfazer 2ΘΘΘ mg 0 ingrediente activo é passado através de um crivo de malha òQ (No. 6S mesh U,,S„ sieve) e suspenso nas glicéridos de ácidos gordos previamente fundidos usando a quantidade de calor mínima necessária» A mistura é depois vertida sobre um molde de supositório com uma capacidade nominal de 2 g e deixada arrefecer « EXEMPLO 15

Suspensões contendo cada uma 5Θ mg de medicamento por dose de 5 ml são preparadas coma se segue;

Acida 7—carbosi—3—C tó-{4-metoKÍfenil) he>; i 13 OK i 9"-oKo-9H-Kan ieno-4- 5® mg 5® mg i g

q, v. q.v. propanóico

Carbosiimetilcelulose de sódio Açúcar

Metil parabeno Propil parabeno Aromati san te Corante água purificada para perfazer 0 medicamento é passado através de um crivo de malha 45 íMq» 45 mesh U.S, sieve) e misturada com a carboMiínetilcelulose de sódio, o açúcar, e uma porção da água a fim de formar uma suspensão. Os parabenos, o a rama ti z an te e o corante são dissolvidos e diluídos com alguma água e adicionados com agitação. ftdic.iona--se depois égua em quantidade suficiente para obter o volume desejado»

Claims (1)

1. REIVINDICftçSES lã» - Processo para a preparação ds um composto de fórmula Σ

   ou de um seu sal de adição de bases farmaceuticamente aceitávels em que Y è -C0-, -C(«NQH>-, — CHOH— , -CR.,- ou -C<=CH,,}-s A è uma ligação ou -0—; R- ou. R.·, é hidrogénio e o outro é -CHoCHoC00Hp i ·£· "* JÍ. aI> ρ é i — ióp e Z é -H ou -0-Q,, em que B é uma ligação, -O-, -S<Q)t~, -WH-, -CH=CH- ou -CsC-, Q é fenilo ou fenilo substituído com um ou dois substitui ntes seleccionados a partir do grupo constituído por halo.

   tilo? hidroxi e -SíO) ^~<C^-CT alquil), e cada t é independen temente fi~-2 ? caracterizado por se hidrolisar de um composto de fórmula

   em que Y é —CO—3 ~Cí =NOH)~3 -CHDH-, ~CH2~ ou -CÍ»CH,)-f A é uma ligação ou -0-p Rj ou R2 é hidrogénio e o outro é -CHjCHgCQQR; p é 1-16? e w z é -H ou -8---0 em que 8 é uma ligação? -0-, -8(0)t~? -NH-, -CH=CH- ou -CsC~s Q é fenilo ou fenilo substituído com um ou dois substitui rates seleccionados a partir do grupo constituído por halo. •y-v - - V S I ! *\ -O 0.,-C-, alquilo, 0,-0,. X O X ·-> ilcoxx, acetilo, nitro, âftiino, trifluorome- tilo, hidroxi e -8(0),-(0,-0., alqu.il), * X. 1 *3 cada t. é independentemente θ~2, e cada R è independentemente U,-C, alquilo, i *r e por se- CDnvE-rtsr facultativamente o produto resultante num sal de adição de bases farmaceuticamente aceitável, 2â„ - Frocesso de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por se preparar u.m composto de Fórmula Ias 0 II

   Ia rmaceuticamente aceitáveis, e dos seus sais de adição de bases em que terizada p' é 4-12, 31. - Processo de acordo com a Reivindicação I ? se por preparar o carac— ácido

   7-carboxi-3-<deciioxi)-9-oxo-9H~xanteno~4-prâp«PWico sal de adição de bases farmaceuticamente aceitável» ou um seu 4-1» - Processo de acordo com a Reivindicação i, carac-terizado por se preparar o ácido 7-carboxi-3—í E6~í4-metOKÍfenil )----5-hexenil 3oxi>-9-axo“9H-xanteno-4-propanóico ou. um seu. sal de adição de bases farmaceuticamente aceitável, 5ã» - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac-terizado por se preparar o ácido 7-carboxi-3~£E6-<4--metoxifenil3-hexil3o>;i>-9-oxo~9H-xanteno-4 propanóico ou um seu sal de adição de base farmaceuticamente aceitável, Lisboa, 14 de Fevereiro de 1991

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