NO177097B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av tricykliske leukotrien-antagonister - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av tricykliske leukotrien-antagonister Download PDFInfo
- Publication number
- NO177097B NO177097B NO910608A NO910608A NO177097B NO 177097 B NO177097 B NO 177097B NO 910608 A NO910608 A NO 910608A NO 910608 A NO910608 A NO 910608A NO 177097 B NO177097 B NO 177097B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- oxo
- added
- xanthene
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- MTTBGOLFCYOWSV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-carboxyethyl)-6-[6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]-9-oxoxanthene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=CCCCCOC1=CC=C2C(=O)C3=CC(C(O)=O)=CC=C3OC2=C1CCC(O)=O MTTBGOLFCYOWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTNAXRRYVYMTDM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-carboxyethyl)-6-[6-(4-methoxyphenyl)hexoxy]-9-oxoxanthene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCCCCCOC1=CC=C2C(=O)C3=CC(C(O)=O)=CC=C3OC2=C1CCC(O)=O PTNAXRRYVYMTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BEMBIACANGICCA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-carboxyethyl)-6-decoxy-9-oxoxanthene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C3=CC=C(OCCCCCCCCCC)C(CCC(O)=O)=C3OC2=C1 BEMBIACANGICCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 78
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy Chemical group 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N xanthone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 6
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 150000007964 xanthones Chemical class 0.000 description 5
- SKIDNYUZJPMKFC-UHFFFAOYSA-N 1-iododecane Chemical compound CCCCCCCCCCI SKIDNYUZJPMKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- PGVNMUBGEQCZGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)phenoxy]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC(O)=C1CCCO PGVNMUBGEQCZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIQDLDVFWODRNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-hydroxy-4-prop-2-enylphenoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=C(CC=C)C(O)=C1 IIQDLDVFWODRNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGQZERIZTAOVGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carboxyphenyl)-4-methoxybenzoic acid Chemical group COC1=CC=C(C(O)=O)C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 QGQZERIZTAOVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFMPMSCZPVNPEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C#N AFMPMSCZPVNPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRCRWONUKONJOJ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-carboxyethyl)-6-decoxy-9-oxofluorene-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C2=C1C=C(OCCCCCCCCCC)C(CCC(O)=O)=C2 IRCRWONUKONJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001987 diarylethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- LNFSNNCXYPQFHZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-decoxy-4-(3-ethoxy-3-oxopropyl)phenoxy]benzoate Chemical compound C1=C(CCC(=O)OCC)C(OCCCCCCCCCC)=CC(OC=2C(=CC=CC=2)C(=O)OCC)=C1 LNFSNNCXYPQFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVSAETPOHDLWAG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-decoxy-4-(3-hydroxypropyl)phenoxy]benzoate Chemical compound C1=C(CCCO)C(OCCCCCCCCCC)=CC(OC=2C(=CC=CC=2)C(=O)OCC)=C1 QVSAETPOHDLWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQXLMSWNEKQIPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)phenoxy]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(CCCO)C(O)=C1 MQXLMSWNEKQIPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLARXQNKSFBZLO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-hydroxy-2-prop-2-enylphenoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC(O)=C1CC=C HLARXQNKSFBZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQWCDOCJODRMT-UHFFFAOYSA-N fluoren-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 YLQWCDOCJODRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1 KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMCZQRCOCTVDKD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(C)(C)CO1 OMCZQRCOCTVDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKDCPYANJZSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyphenoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1O YXHKDCPYANJZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWIIPSSDWXVJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1C(O)=O LFWIIPSSDWXVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJBQZJRWNCDUGS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC(O)=C1 JJBQZJRWNCDUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYHDRSQBOSNTHM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenoxy)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 SYHDRSQBOSNTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROCGYMHQJZKCAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenoxy)benzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=CC=CC=2)C#N)=C1 ROCGYMHQJZKCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Br XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXSTDRPGURVSH-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethoxy-7-oxo-1,2-dihydrochromeno[5,6-b]chromene-9-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C(C=C2)=C1C1=C2OC(OCC)(OCC)CC1 SLXSTDRPGURVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZIFBNKVGPLQBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-decoxy-7-ethoxycarbonyl-9-oxofluoren-2-yl)propanoic acid Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CC=C2C=3C=C(C(=CC=3C(C2=C1)=O)CCC(=O)O)OCCCCCCCCCC OZIFBNKVGPLQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMLMIGBZLAKLAP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-2,5-dihydro-1h-pyrrole Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CCNC1 SMLMIGBZLAKLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHVSJNRXGMOIKT-UHFFFAOYSA-N 3-(5-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-9-oxoxanthen-2-yl)propanoic acid Chemical compound O1C2=CC(O)=C(CCC(O)=O)C=C2C(=O)C2=C1C(C(=O)OCC)=CC=C2 NHVSJNRXGMOIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUPKXREMJGASF-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzothiazol-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=NC2=CC=CC=C2S1 GUUPKXREMJGASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOBJUXOVKDEPFN-UHFFFAOYSA-N 4-(3-decoxy-4-prop-2-enylphenoxy)benzoic acid Chemical compound C1=C(CC=C)C(OCCCCCCCCCC)=CC(OC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 NOBJUXOVKDEPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVOFSKVDCOHQGH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenoxy)benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)=C1 VVOFSKVDCOHQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VAMCGJRKCWNQJX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-carboxyethyl)-6-decoxy-9-oxoxanthene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(OCCCCCCCCCC)C(CCC(O)=O)=C3OC2=C1C(O)=O VAMCGJRKCWNQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWZUHGBAZOYCLX-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-9-oxoxanthene-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)C3=CC(C(=O)O)=CC=C3OC2=C1 SWZUHGBAZOYCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFERQHWTFWSPSI-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-9-oxofluorene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C3=CC(OC)=CC=C3C(=O)C2=C1 WFERQHWTFWSPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMZFVEJCCKYUOL-UHFFFAOYSA-N 7-(2-carboxyethyl)-6-decoxy-9-oxoxanthene-2-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C2=C1C=C(OCCCCCCCCCC)C(CCC(O)=O)=C2 YMZFVEJCCKYUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFWRNBXTGYKVTG-UHFFFAOYSA-N 7-(2-carboxyethyl)-6-decoxy-9-oxoxanthene-4-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C=C(OCCCCCCCCCC)C(CCC(O)=O)=C2 DFWRNBXTGYKVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTIXJTPBUXRXRC-UHFFFAOYSA-N Br[Cl]I Chemical compound Br[Cl]I NTIXJTPBUXRXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical group CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- MJKCCRJMFUEFPJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-(3-methoxyphenoxy)benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC(OC)=C1 MJKCCRJMFUEFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMIIIXXHQPWVFM-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-bromobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)C(C(=O)OCC)=C1 AMIIIXXHQPWVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DROMNWUQASBTFM-UHFFFAOYSA-N dinonyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCCC DROMNWUQASBTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- MRFMJRHOWNNDSC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-hydroxy-4-prop-2-enylphenoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(CC=C)C(O)=C1 MRFMJRHOWNNDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPCDNJBAJUFVBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-hydroxyphenoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC(O)=C1 MPCDNJBAJUFVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZGNBFUXMTUQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-prop-2-enoxyphenoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC(OCC=C)=C1 KZGNBFUXMTUQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNRCCEGWGQFQBQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-decoxy-2-(3-hydroxypropyl)phenoxy]benzoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC1=CC=CC(OC=2C(=CC=CC=2)C(=O)OCC)=C1CCCO XNRCCEGWGQFQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHBHJHQXVACVOB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-decoxy-4-prop-2-enylphenoxy)benzoate Chemical compound C1=C(CC=C)C(OCCCCCCCCCC)=CC(OC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC)=C1 ZHBHJHQXVACVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZTCIBLQTCAPEV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-decoxy-2-(3-ethoxy-3-oxopropyl)phenoxy]benzoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC)=C1CCC(=O)OCC OZTCIBLQTCAPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHNRQWJVRVNGCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-decoxy-2-(3-hydroxypropyl)phenoxy]benzoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC)=C1CCCO XHNRQWJVRVNGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZQIBQSXWLCFQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-decoxy-4-(3-hydroxypropyl)phenoxy]benzoate Chemical compound C1=C(CCCO)C(OCCCCCCCCCC)=CC(OC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC)=C1 WZQIBQSXWLCFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPRDGAVLJZGYLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)phenoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC(O)=C1CCCO SPRDGAVLJZGYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYZZUXUCIQVEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-6-hydroxy-9-oxoxanthene-2-carboxylate Chemical compound O1C2=CC=C(C(=O)OCC)C=C2C(=O)C2=C1C(CCC(=O)OCC)=C(O)C=C2 KIYZZUXUCIQVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVZXLVWHJQRHQF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-6-hydroxy-9-oxoxanthene-4-carboxylate Chemical compound O1C2=C(C(=O)OCC)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(CCC(=O)OCC)=C(O)C=C2 OVZXLVWHJQRHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEFIAEFPFBWLOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-decoxy-5-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-9-oxoxanthene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=C2C(=O)C3=CC=C(OCCCCCCCCCC)C(CCC(=O)OCC)=C3OC2=C1 FEFIAEFPFBWLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBLUIPKQYKIYIW-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-decoxy-5-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-9-oxoxanthene-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(OCCCCCCCCCC)C(CCC(=O)OCC)=C3OC2=C1C(=O)OCC WBLUIPKQYKIYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBLRZXFODIWAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-decoxy-7-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-9-oxoxanthene-2-carboxylate Chemical compound O1C2=CC=C(C(=O)OCC)C=C2C(=O)C2=C1C=C(OCCCCCCCCCC)C(CCC(=O)OCC)=C2 IMBLRZXFODIWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFFVCNRQLPBIAV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-decoxy-7-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-9-oxoxanthene-4-carboxylate Chemical compound O1C2=C(C(=O)OCC)C=CC=C2C(=O)C2=C1C=C(OCCCCCCCCCC)C(CCC(=O)OCC)=C2 OFFVCNRQLPBIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIILAWOCVICIEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-decoxy-7-(3-hydroxypropyl)-9-oxofluorene-2-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(C(=O)OCC)C=C2C(=O)C2=C1C=C(OCCCCCCCCCC)C(CCCO)=C2 UIILAWOCVICIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJVKSMQOPRPICL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-hydroxy-9-oxofluorene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(O)C=C2C3=CC=C(C(=O)OCC)C=C3C(=O)C2=C1 MJVKSMQOPRPICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSLXNZDIYZYXOM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-hydroxy-9-oxoxanthene-2-carboxylate Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)C3=CC(C(=O)OCC)=CC=C3OC2=C1 OSLXNZDIYZYXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBDSQOLAYHNSBA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-6-hydroxy-9-oxoxanthene-2-carboxylate Chemical compound O1C2=CC=C(C(=O)OCC)C=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(CCC(=O)OCC)=C2 GBDSQOLAYHNSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMKRGXAVWQAZOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-oxo-6-prop-2-enoxyxanthene-2-carboxylate Chemical compound C=CCOC1=CC=C2C(=O)C3=CC(C(=O)OCC)=CC=C3OC2=C1 LMKRGXAVWQAZOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical class CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 150000008376 fluorenones Chemical class 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGCJTHPHBBLCNZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-6-hydroxy-9-oxoxanthene-2-carboxylate Chemical compound O1C2=CC=C(C(=O)OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CCC(=O)OCC)=C(O)C=C2 NGCJTHPHBBLCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASRHMFDTTMASOS-UHFFFAOYSA-N methyl 6-hydroxy-9-oxoxanthene-2-carboxylate Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)C3=CC(C(=O)OC)=CC=C3OC2=C1 ASRHMFDTTMASOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical class CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D311/88—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremst-fclling av nye tricykliske, kjemiske midler som er selektive leukotrien-antagonister som kan benyttes terapeutisk i behandlingen av inflammasjon og allergiske forstyrrelser slik som astma, hvor leukotriener antas å være kausalmediatorer.
Forskning på området for allergiske reaksjoner i lungen har gitt bevis for at arachidonsyrederivater dannet ved inn-virkning av lipoksygenaser er relatert til forskjellige sykdomstilstander. Noen av disse arachidonsyremetabolittene har blitt klassifisert som medlemmer av en familie av eicosatetraensyrer betegnet leukotriener. Tre av disse stoffene antas i dag å være hovedkomponentene i det som tidligere har blitt betegnet langsomtreagerende anafylaktisk substans (SRS-A).
Leukotrien B4 (LTB4) er et proinflammatorisk lipid som har blitt trukket inn i patogenesen av psoriasis, artritt, kroniske lungesykdommer, inflammatoriske tarmsykdommer og andre inflammatoriske tilstander som er kjennetegnet ved infiltrering og aggregering av polymorfonukleære leukocytter. Aggregert på denne måten så frigjør de polymorfonukleære leukocyttene vevsnedbrytende enzymer og reaktive kjemikalier som forårsaker inflammasjonen. Antagonisme av LTB4 skulle derfor gi en ny terapeutisk metode for behandling av disse tilstandene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser med formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt baseaddi&jjonssalt derav, hvor Y er -CO- eller -CH2-; A er en binding eller -0-; en av R^ og R2 er hydrogen og den andre av R-^ og R2 er -CE2CH2COOH;
p er 1-16; og
Z er -H eller -G-Q hvor
G er en binding eller -CH=CH-;
Q er fenyl eller fenyl substituert med en eller to substituenter valgt fra C-j— C3~alkoksy.
En foretrukket gruppe av forbindelser er forbindelsene med formelen:
og farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter derav hvor p' er 4-12.
Foretrukne Z-substituenter innbefatter hydrogen, orto- og para-substituert fenyl, spesielt 4-metoksyfenyl, og -CH=CH-(para-substituert fenyl).
Den ovenfor benyttede betegnelse "C3—C3-alkoksy" refererer til metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy.
Oppfinnelsen omfatter fremstilling av de farmasøytisk akseptable baseaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I. Slike salter innbefatter de som er avledet fra uorganiske baser slik som ammonium- og alkali- og jordalkalimetall-hydroksyder, -karbonater, -bikarbonater og lignende, samt saltene avledet fra basiske organiske aminer slik som alifatiske og aromatiske aminer, alifatiske diaminer, hydroksyalkylaminer og lignende. Slike baser som er nyttige ved fremstilling av saltene i foreliggende oppfinnelse innbefatter således ammoniumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, kalsiumhydroksyd, metylamin, dietylamin, etylendiamin, cykloheksylamin, etanolamin, og lignende. Kalium- og natriumsaltformene er særlig foretrukket.
De ovenfor definerte nye, terapeutisk aktive tricykliske forbindelsene av formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelsen ved at man hydrolyserer en forbindelse med formelen:
hvor Y, Å, Ri, R2 p, Z, G og Q er som definert ovenfor, og hver R er uavhengig C]— C^alkyl,
og eventuelt omdanner det resulterende produkt til et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt.
Denne fremgangsmåten og dens mulige forutgående reaksjoner av mellomprodukter skal illustreres og omtales mer detaljert i det følgende. Således kan xantonderivatene med formel I (I, A=0, Y=C=0) fremstilles ifølge reaksjonsskjema I:
hvor:
R er C-j— C4~alkyl eller en lignende gruppe som gir en esterdel som lett kan fjernes, L er en beskyttelsesgruppe eller cl-<c>10"alky1» en av <R>1Å °S R2A er aHyl °g den andre er hydrogen, en av R1B og R2<g> er -CH2CH2CH2OH og den andre er hydrogen, og en av R1C og R2C er -CH2CH2COOR og den andre er hydrogen.
Ifølge reaksjonsskjema I blir et cyanofenylbromid II kondensert med 3-metoksyfenol i nærvær av pulverformig kobber og en base slik som kaliumkarbonat til oppnåelse av diaryleteren IV. Denne reaksjonen er generelt kjent som en Ullmann-reaksjon. Mellomprodukt IV omdannes deretter til mellomprodukt V ved følgende trinn. Først blir nitrilet hydrolysert til den tilsvarende karboksylsyren på standard måte. Deretter blir metoksyfunksjonaliteten avblokkert ved oppvarming i smeltet pyridinhydroklorid for omdannelse av metoksygruppen til den tilsvarende fenol. Karboksylsyrefunksjonaliteten omdannes deretter til den tilsvarende ester. Denne omdannelse oppnås ved hjelp av standard metoder slik som oppvarming av syren i nærvær av en alkanol, slik som metanol eller etanol, til hvilken en mineralsyre har blitt tilsatt. Til slutt blir fenolen alkylert med allylbromid eller -klorid i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat, i et ikke-reaktivt oppløsnings-middel slik som metyletylketon, for oppnåelse av allyloksy-mellomprodukt V. Denne alkyleringen katalyseres av små mengder tilsatt natrium- eller kaliumjodid slik en fagmann vil forstå.
Mellomprodukt V blir deretter oppvarmet ved ca. 200"C for fremstilling av mellomprodukt VI. Denne omdannelsen er den klassiske Claissen-omleiring hvor allylfunksjonaliteten migrerer til den ene eller den andre av posisjonene som er orto til den resulterende fenol. Allylderivatet VI kan deretter oksyderes til den tilsvarende alkohol VIII ved anvendelse av 9-BBN (9-borabicyklo[3.3.l]nonan) i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Fenolfunksjonaliteten i mellomprodukt VIII kan alkyleres med en beskyttelsesgruppe eller C-j-C-LQ-alkylfunksjonalitet, for fremstilling av mellomprodukt IX. Denne alkyleringen er vesentlig den samme som innføringen av allylfunksjonaliteten i fenolen beskrevet ovenfor. Mellomprodukt VI kan alternativt først alkyleres for oppnåelse av det fenolbeskyttede mellomprodukt VII som deretter oksyderes for fremstilling av alkoholen IX.
Propanolderivatet IX blir deretter omdannet t-il den tilsvarende propionsyre XI ved bruk av et egnet oksydasjonsmiddel. En foretrukket metode for oppnåelse av denne omdannelse er bruken av Jones-reagens (kromsyreanhydrid og fortynnet svovelsyre). Det resulterende propansyrederivatet blir deretter omdannet til dens tilsvarende ester ved behandling med en egnet alkanol og mineralsyre for tilveiebringelse av mellomprodukt XI. Denne diaryleteren XI blir deretter omdannet til den tilsvarende xanton under Friedel-Crafts acyleringsbetingelser. Spesielt blir mellomprodukt XI oppvarmet med en Lewis-syre, slik som aluminiumklorid, og oksalylklorid i nærvær av et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan. Reaksjonen utføres best ved temperaturer fra ca. 0 til ca. 25°C og er vanligvis fullstendig i løpet av 2-4 timer. Denne reaksjonen er vanligvis effektiv ved fjerning av den fenolbeskyttende eller alkyl-gruppen L for å regenerere fenolfunksjonaliteten fenol XII kan deretter alkyleres med det passende alkylhalogenid Z—(CH2)p-X, hvor X er en god avspaltningsgruppe slik som jod, brom, klor eller mesyl, i nærvær av en base, slik som natriumhydrid eller kaliumkarbonat, og fortrinnsvis et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid eller metyletylketon, for oppnåelse av diesterderivatet XIII. Hydrolyse av estrene med formel XIII kan oppnås ved hvilke som helst av en rekke forskjellige sure eller basiske betingelser, fortrinnsvis under vandige betingelser. Den foretrukne metoden innebærer bruken av kaliumhydroksyd i en blanding av vann med enten metanol eller etanol. Under disse foretrukne betingelser er hydrolyse vanligvis fullført i løpet av ca. 1 time ved 20-30°C. Det resulterende produkt er et xantonderivat med formel I.
Fremgangsmåter for fremstilling av de foretrukne xantoner med formel Ia er beskrevet i reaksjonsskjema II:
Ifølge reaksjonsskjema II blir diesteren med formel XIV kondensert med 3-metoksyfenol under Ullmann-reaksjonsbetingelser som beskrevet ovenfor i reaksjonsskjema I for oppnåelse av bisaryleteren XV. Hydrolyse av begge ester-gruppene gir disyren med formel XVI som deretter ringsluttes for oppnåelse av xantonforbindelsen med formel XVII. Ringslutningen av mellomprodukt XVI oppnås -ved bruk av en Lewis-syre, spesielt fosforpentoksyd, i et sterkt surt oppløsningsmiddel slik som metansulfonsyre. En slik reaksjon foregår praktisk talt umiddelbart ved omgivelsestemperatur. Den resulterende metoksysubstituerte xanton XVII blir deretter behandlet med smeltet pyridinhydroklorid som beskrevet i reaksjonsskjema I ovenfor for oppnåelse av fenolen XVIII. Fenolen kan deretter alkyleres med et allylhalogenid for oppnåelse av mellomprodukt XIX og oppvarmes for tilveiebringelse av allyl-mellomprodukt XX (Claissen-omleiring). Denne sistnevnte omdannelsen gir bare den foretrukne allylsubstituerte xanton XX som deretter kan oksyderes, alkyleres og deforestres som beskrevet ovenfor i reaksjonsskjema I.
Mellomprodukt XVIII kan alternativt behandles med et trialkylortoakrylat i nærvær av en syre slik som trimetyl-eddiksyre i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel slik som toluen. Denne reaksjonen i fremstillingen av ortoakrylat-mellomproduktet er beskrevet av Stetter, Synthesis, 207
(1973) og er nyttig for fremstilling av tetracyklisk cyklisk ketalderivat XXI som ved behandling med fortynnet mineralsyre i et ikke-reaktivt organisk oppløsningsmiddel, slik som etylacetat, omdanner "orto-laktonet" med formel XXI til det ønskede etylpropionatderivat XXII som kan alkyleres og deforestres på samme måte som beskrevet i reaksjonsskjerna I ovenfor for oppnåelse av de foretrukne xantonderivatene med formel Ia. Denne fremgangsmåten læres generelt av Rapaport et al., J. Org. Chem., 47, 346 (1982).
Fluorenonderivatene med formel I (I, A = en binding,
Y = -C0-) fremstilles på følgende måte:
hvor T er -OE, -Cl eller -NCH(CH3 )2CH20H som beskrevet nedenfor.
Ifølge det ovenfor angitte reaksjonsskjema blir 2,4-dimet-oksybenzosyre (XXIII, T = -0H) omdannet til det tilsvarende syrehalogenid, spesielt syrekloridet (XXIII, T = -Cl) ved standard metoder, og for deretter reagere, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel slik som diklormetan, med 2-amino-2-metyl-l-propanol til oppnåelse av amidet (XXIII, T = -NHC(CH3 )2CH20H). Som velkjent innen teknikken resulterer behandling av denne type amidderivat med rent tionylklorid ved romtemperatur i ca. en time, i det ringsluttede oksa-zolin-mellomproduktet XXIV. På samme måte kan den passende brombenzosyren XV (T = -OE) omdannes til oksazolin-mellomprodukt XXVI. Sistnevnte mellomprodukt behandl-es deretter med magnesium i et oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran for fremstilling av Grignard-derivatet av XXVI som får reagere med XXIV i et inert oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran for oppnåelse av bifenyl-mellomproduktet XXVII. Dette dobbeltbeskyttede bisoksazolinderivatet blir deretter hydrolysert, slik som i nærvær av tilbakeløpskokende saltsyre, for oppnåelse av bifenyldisyren XXVIII. Ring-slutning av dette sistnevnte mellomprodukt til fluorenon-mellomprodukt XXIX kan deretter bevirkes ved hjelp av hvilke som helst av en rekke dehydratiseringsreagenser, slik som en blanding av fosforpentoksyd og metansulfonsyre. Denne fluorenonkjernen kan deretter funksjonaliseres og omdannes til de tilsvarende forbindelser av formel I på samme måte som beskrevet ovenfor for mellomprodukter IV og XVII.
Fra de ovenfor angitte fremgangsmåter for fremstilling av ketonforbindelsene (formel I, Y er -C0-), så kan forbindelser som har forskjellig andre Y-funksjonaliteter fremstilles. For eksempel kan ketongruppen reduseres til den tilsvarende karbinol (I, Y er -CHOH-). Den mest egnede metoden for å bevirke denne omdannelsen er behandling av ketonet med natriumborhydrid i et oppløsningsmiddel slik som etanol. For å redusere karbinolen fullstendig til difenylmetanderivatet (I, Y er -CH2-), foretrekkes reduksjon av karbinolforbind-elsen med hydrogengass over en katalysator, slik som palladium-på-karbon. Standard reaksjonsbetingelser i ikke-reaktive oppløsningsmidler kan benyttes; eddiksyre er et foretrukket oppløsningsmiddel for danne omdannelsen. For hvert av disse reduksjonstrinnene er det foretrukket at ester-mellomproduktet benyttes sammenlignet med karboksylsyren. Etter reduksjon kan hydrolyse av esteren til syren bevirkes på normal måte.
Forskjellige forbindelser med formel I kan fremstilles fra andre forbindelser, forløpere eller mellomprodukter av formel I, ved standard metoder slik som hydrolyse, forestring, alkylering, oksydasjon, reduksjon og lignende, som velkjent for fagfolk på området.
Mellomproduktforbindelser II, III og XIV og andre nødvendige reagenser, er enten kommersielt tilgjengelige, kjent i litteraturen, eller kan fremstilles ifølge kjente metoder.
Følgende eksempler illustrerer ytterligere fremstillingen av mellomprodukter og sluttforbindelser I. Der strukturer ble bekreftet ved infrarød-analyse, protonkjernemagnetisk resonansanalyse eller massespektralanalyse, så er forbindelsen betegnet slik ved "IR", "NMR" eller "MS", respek-tivt.
Eksempel 1
5- karboksv- 3-( decvloksv)- 9- okso- 9H- xanten- 2- propansvre
Å. Fremstilling av 2-(3-metoksyfenoksy)benzonitril.
En blanding av 100 g 2-brombenzonitril, 68,1 g 3-metoksyfenol, 35 g kobberpulver og 75,8 g kaliumkarbonat ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 1 pyridin i 6 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert i varm tilstand, avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Til resten ble det langsomt tilsatt 1,5 1 konsentrert saltsyre. Etylacetat og vann ble tilsatt og lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket flere ganger med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble renset i flere porsjoner ved høytrykks-vaeskekromatograf i over sillsiumdioksydgel ved eluering med en gradient av heksan til 10% etylacetat i heksan til oppnåelse av 53,4 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet som en olje som krystalliserte ved henstand.
Analyse for C^H-qNC^:
Beregnet: C 74,65, H 4,92, N 6,22,
Funnet: C 74,95, H 5,17, N 6,24.
B. Fremstilling av 2-(3-metoksyfenoksy)benzosy-re.
En blanding av 48,2 g av mellomproduktet fra eksempel IA ovenfor og 20 g kaliumhydroksyd i en blanding av etanol og vann ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningen konsentrert i vakuum. Etylacetat og vann ble tilsatt, lagene ble separert og det separerte vandige laget ble surgjort. Det surgjorte vandige laget ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget tørket og konsentrert i vakuum. Resten ble krystallisert fra etylacetat/heksan til oppnåelse av 18,81 g av det ønskede undertittelproduktet, smp. 129-131°C.
Analyse for C14<H>12<O>4<:>
Beregnet: C 68,85, H 4,95,
Funnet: C 68,57; H 4,02.
C. Fremstilling av 2-(2-hydroksyfenoksy)benzosyre.
15 g 2-(2-metoksyfenoksy)benzosyre ble oppvarmet ved 180-185"C sammen med 150 g pyridinhydroklorid i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og vannet ekstrahert flere ganger med etylacetat. De kombinerte etylacetatlagene ble tørket og konsentrert i vakuum. Krystallisasjonen av resten fra etylacetat/heksan ga 6,88 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet, smp. 147-149°C.
Analyse for C13<H>10<O>4<:>
Beregnet: C 67,82, H 4,38,
Funnet: C 67,55, H 4,59.
D. Fremstilling av 2-(3-hydroksyfenoksy)benzosyre-etylester.
En oppløsning av 17,8 g 2-(3-hydroksyfenoksy)benzosyre i 250 ml etanol og 1 ml svovelsyre ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 dager. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert i vakuum. Resten ble skilt mellom etylacetat og vann. Den resulterende rest ble renset-ved høytrykks-væskekromatografi ved eluering med en gradient av 0-30$ etylacetat i heksan. De passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum for oppnåelse av 16,78 g av den ønskede undertittel-mellomproduktet som en olje.
Analyse for C15<H>14<O>4:
Beregnet: C 69,76, H 5,46
Funnet: C 69,77, H 5,68
E. Fremstilling av 2-[3-(2-propenyloksy)fenoksy]benzosyreetylester.
En blanding av 16,27 g av mellomproduktet fra eksempel ID ovenfor, 7,56 g allylbromid, 8,7 g kaliumkarbonat, 500 mg kaliumjodid og 500 ml metyletylketon ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 dager. Etter avkjøling til romtemperatur og filtrering ble filtratet vasket med vann, tørket og konsentrert i vakuum hvilket ga 17,6 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet som en olje som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Analyse for C^<g>E^g<C>^<:>
Beregnet: C 72,47, H 6,08,
Funnet: C 72,61, H 6,10.
F. Fremstilling av 2-[3-hydroksy-l-(propenyl)fenoksy]-benzosyreetylester og 2-[3-hydroksy-4-(2-propenyl)-fenoksy]benzosyreetylester.
De 17,6 g av mellomprodukt fra eksempel 1E ovenfor ble oppvarmet ved 200°C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble resten renset ved høytrykks-væskekroma-tografi over silisiumdioksydgel ved eluering med en gradient av 0-10$ etylacetat i heksan. En kombinasjon av de passende fraksjoner og konsentrasjon i vakuum ga 12,5 g av en blanding av de isomere tittel-mellomproduktene som ble benyttet i den etterfølgende reaksjon uten separering.
Analyse for C^gE^gC^: —
Beregnet: C 72,47, H 6,08
Funnet: C 72,23, E 6,11
G. Fremstilling av 2-[3-hydroksy-4-(3-hydroksypropyl)-fenoksy]benzosyreetylester og 2-[3-hydroksy-2-(3-hydroksypropyl)fenoksy]benzosyreetylester.
Blandingen fra eksempel 1F ovenfor (6,86 g) ble oppløst i 200 ml tørr tetrahydrofuran. Til denne blanding ble det tilsatt 70 ml av en 0,5M oppløsning av 9-BBN i tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og ved dette tidspunktet ble 10 ml av 0,5M 9-BBN tilsatt. Etter omrøring i ytterligere en time ble natriumacetat og hydrogenperoksyd tilsatt. Etter omrøring i ytterligere en time ble lagene separert og det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved høytrykks-væskekromatografi over silisiumdioksydgel ved eluering med en gradient av 0-5056 etylacetat i heksan. De passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum til oppnåelse av 1,93 g av 2-(3-hydroksypropyl)-isomeren og 2,86 g av 4-(3-hydroksypropyl)isomeren av tittelforbindel-sene. Begge materialer var oljer.
2-[3-hydroksy-2-( 3-hydroksypropyl ) f enoksy] benzosyreetylester .
Analyse for C^gH2o°5:
Beregnet: C 68,35, E 6,37,
Funnet: C 68,13, E 6,62.
2-[3-hydroksy-4-( 3-hydroksypropyl ) f enoksy] benzosyreetylester .
Analyse for C^gE2o°5:
Beregnet: C 68,34, E 6,37,
Funnet: C 68,35, E 6,39.
H. Fremstilling av 2-[3-(decyloksy)-4-(3-hydroksypropyl)-fenoksy]benzosyreetylester.
En blanding av 600 mg 2-[3-hydroksy-4-(3-h-ydroks<y>pro<p>yl )-fenoksy]benzosyreetylester, 0,4 ml decyljodid og 0,26 g kaliumkarbonat i 50 ml metyletylketon, ble omrørt ved tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Rensing av resten ved kolonnekromatografI over silisiumdioksydgel ved eluering med 20% etylacetat i heksan ga 510 mg av det ønskede undertittel-mellomproduktet som en olje,
MS, IR, NMR.
I. Fremstilling av 2-(decyloksy)-4-[2-(etoksykarbonyl)-fenoksy]benzenpropansyreetylester.
Til en oppløsning av 490 mg 2-[3-(decyloksy)-4-(3-hydroksypropyl)fenoksy]benzosyreetylester i eter ble det tilsatt 1 ml av Jones-reagens (kromsyreoppløsning). Etter omrøring i en time ble ytterligere eter tilsatt og oppløsningen vasket med en natriumbisulfittoppløsning. Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum. Til resten ble det tilsatt etanol og noen dråper svovelsyre. Blandingen ble tilbakeløpskokt natten over, avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Etylacetat ble tilsatt og den organiske oppløsningen vasket med vann. Det organiske laget ble tørket, konsentrert i vakuum og resten renset ved kolonnekromatografi ved eluering med 5% etylacetat i heksan. Kombinasjonskonsentrasjon av de passende fraksjoner ga 110 mg av det ønskede undertittel-mellomproduktet som en olje, MS, IR, NMR.
J. Fremstilling av 5-(etoksykarbonyl)-3-hydroksy-9-okso-9H-xanten-2-propansyre.
Til en oppløsning av 0,7 g 2-(decyloksy)-4-[2-(etoksy-karbonyl)fenoksy]benzenpropansyreetylester i metylenklorid ved romtemperatur ble det tilsatt 0,87 g aluminiumklorid fulgt av 0,122 ml oksalylklorid. Etter omrøring i ca. en time ble blandingen helt i en kombinasjon av is og saltsyre. Etter omrøring i ca. en time ble lagene separert og det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum. Materialet ble benyttet uten ytterligere- rensing i den etterfølgende reaksjon.
K. Fremstilling av 5-etoksykarbonyl-3-(decyloksy)-9-okso-9H-xanten-2-propansyreetylester.
Fenolen fra eksempel 1J ovenfor ble behandlet med 0,23 ml decyljodid og 0,147 g kaliumkarbonat i 50 ml metyletylketon ved tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble materialet konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksydgel ved eluering med 10% etylacetat i heksan. De ønskede fraksjonene ble kombinert og konsentrert hvilket ga 141 mg av det ønskede undertittel-mellomproduktet, smp. 61-63"C.
Analyse for C31<H>40<O>7<:>
Beregnet: C 70,97, H 7,69,
Funnet: C 71,28, H 7,81.
L. Fremstilling av 5-karboksy-3-(decyloksy)-9-okso-9H-xanten-2-propansyre.
Diester-mellomproduktet fra eksempel IK ovenfor (130 mg) ble omrørt med etanol/vann og kaliumhydroksyd i 2 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og etylacetat og vann ble tilsatt. Lagene ble separert og det vandige laget ble surgjort. Dette ga utfelling av det ønskede produktet fra den sure oppløsningen og produktet ble utvunnet ved filtrering. Krystallisering fra etylacetat/heksan ga 60 mg av det ønskede tittelproduktet, smp. 180-182°C.
Analyse for C27<H>32<O>7<:>
Beregnet: C 69,21, H 6,88,
Funnet: C 69,43, H 6,92.
Eksempel 2 5- karboksy- 3-( decyloksy)- 9- okso- 9H- xanten- 4- propansyre
A. Fremstilling av 2-[3-decyloksy-2-(3-hydroksypropyl)-fenoksy]benzosyreetylester.
Undertittel-mellomproduktet ble fremstilt i et utbytte på 84,15É fra 2-[3-hydroksy-2-( 3-hydroksypropyl) f enoksy] benzosyreetylester ifølge fremgangsmåten i eksempel 1H. IR, MS,
NMR.
B. Fremstilling av 2(decyloksy)-6-[2-(etoksykarbonyl)-f enoksy]benzenpropansyreetylester.
TIttelproduktet ble fremstilt i et utbytte på 23, b% fra det tilsvarende hydroksypropyl-mellomproduktet ifølge metoden i eksempel II. Mellomproduktet var en olje.
Analyse for C30<H>42<O>6<:>
Beregnet: C 72,27, H 8,49,
Funnet: C 72,50, H 8,38.
C. Fremstilling av 5-(etoksykarbonyl)-3-hydroksy-9-okso-9H-xanten-4-propansyreetylester.
TIttelproduktet ble fremstilt fra 1,12 g av mellomproduktet fra eksempel 2B ovenfor ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1J. Produktet ble benyttet i den etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing. D. Fremstilling av 5-(etoksykarbonyl)-3-decyloksy-9-okso-9H-xanten-4-propansyreetylester.
Undertittel-mellomproduktet ble fremstilt i et totalt utbytte på 26, 1% fra fenol-mellomproduktet i eksempel 2C ovenfor ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel IK, smp. 69-70°C.
Analyse for C31<H>40<O>7<:>
Beregnet: C 70,97, H 7,69,
Funnet: C 70,93, H 7,64.
E. Fremstilling av 5-karboksy-3-(decyloksy)-9—okso-9H-xanten-4-propansyre.
Det ønskede tittelprodukt ble fremstilt i et utbytte på 43,3# fra diester-mellomproduktet i eksempel 2D ovenfor ved å følge fremgangsmåten i eksempel IL, smp. >210°C.
Analyse for C27H32O75:
Beregnet: C 69,21, H 6,37,
Funnet: C 69,02, E 6,89.
Eksempel 3
7- karboksy- 3- decyloks. v- 9- okso- 9H- xanten- 2- propans. yre
A. Fremstilling av 4-[3-(2-propanyloksy)fenoksy]benzosyreetylester.
Undertittel-mellomproduktet ble fremstilt i et utbytte på 83,456 fra 4-(3-hydroksyf enoksy )benzosyreetylester ifølge metoden i eksempel 1E. Det ønskede produkt var en olje.
Analyse for C^g<E>^g<C>^:
Beregnet: C 72,47, H 6,08,
Funnet: C 72,43, H 6,27.
B. Fremstilling av 4-[3-hydroksy-4-(2-propenyl)fenoksy]-benzosyreetylester og 4-[3-hydroksy-2-(2-propenyl)-fenoksy]benzosyreetylester.
Ved å følge den generelle metoden i eksempel 1F ovenfor ble 21,2 g av propenyloksy-mellomproduktet fra eksempel 3A ovenfor oppvarmet ved 180"C i ca. 4 timer, hvilket ga 8,01 g av 4-propenylisomeren og 4,87 g av 2-propenylisomeren. 4 - [3-hydroksy-4 - ( 2-propenyl) f enoksy] benzosyreetylester ,
olje.
Analyse for C^g<E>^g<C>^:
Beregnet: C 72,47, H 6,08,
Funnet: C 72,54, H 6,26.
4- [3-hy drok sy-2- (2-propenyl ) f enoksy] benzosyreetylester , smp. 85-88°C.
Analyse for Ci<gH>ig<C>^<:>
Beregnet: C 72,47, H 6,08,
Funnet: C 72,69, H 6,22.
C. Fremstilling av 4-[3-(decyloksy)-4-(2-propenyl)fenoksy]-benzosyreetylester.
Ved å følge den generelle fremgangsmåten i eksempel 1H ovenfor fikk 7,11 g 4-[3-hydroksy-4-(2-propenyl)fenoksy]-benzosyreetylester reagere med 6,38 g decyljodid i nærvær av 3,3 g kaliumkarbonat til oppnåelse av 5,02 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet som en olje.
Analyse for C28<H>35<O>4:
Beregnet: C 76,68, H 8,73,
Funnet: C 76,80, E 8,77.
D. Fremstilling av 4-[3-(decyloksy)-4-(3-hydroksypropyl)-fenoksy]benzosyreetylester.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1G ble 5,74 g av 4-[3-(decyloksy )-4-(2-propenyl)fenoksy]benzosyre oksydert til hydroksypropyl-tittelmellomproduktet som ble utvunnet som en olje. MS, IR, NMR.
Analyse for C28<H>40<O>5<:>
Beregnet: C 73,65, H 8,83,
Funnet: C 70,96, H 9,51.
E. Fremstilling av 2-(decyloksy)-4-(4-(etoksykarbonyl)-fenoksy]benzenpropansyreetylester.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel II ovenfor ble 3,01 g av mellomproduktet fra eksempel 3D oksydert og omdannet til den tilsvarende etylester for oppnåelse av 750 mg av det ønskede undertittel-mellomproduktet som en olje. MS,
IS, NMR.
Analyse for CsgB^O^:
Beregnet: C 72,26, H 8,49,
Funnet: C 71,66, H 8,20.
F. Fremstilling av 7-(etoksykarbonyl)-3-hydroksy-9-okso-9H-xanten-2-propansyreetylester.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1J ovenfor, ble 390 mg av diesteren fra eksempel 3E ovenfor omdannet til 200 mg av undertittel-xantonforbindelsen. Produktet ble kjennetegnet ved MS, IR, NMR.
G. Fremstilling av 7-(etoksykarbonyl)-3-(decyloksy)-9-okso-9H-xanten-2-propansyreetylester.
Undertittel-mellomproduktet ble fremstilt i et utbytte på 50,45é fra fenolen i eksempel 3G ovenfor. MS, IR, NMR.
H. Fremstilling av 7-karboksy-3-(decyloksy)-9-okso-9H-xanten-2-propansyre.
TIttelproduktet ble fremstilt fra 130 mg av den tilsvarende diesteren ved å følge fremgangsmåten i eksempel IL. Dette ga 94,8 mg produkt ved et smeltepunkt på over 210°C.
Analyse for C27H32<O>7<:>
Beregnet: C 69,21, H 6,88,
Funnet: C 69,05, H 6,97.
Eksempel 4
7- karboksv- 3-( decvloksv)- 9- okso- 9H- xanten- 4- propansyre
A. Fremstilling av 4-[3-(decyloksy)-2-(3-hydroksypropyl)-fenoksy]benzosyreetylester.
Undertittelproduktet ble fremstilt i et utbytte på 67,1$ ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1G fra 4-[3-hydroksy-2-(3-hydroksypropyl)fenoksy]benzosyreetylester.
Analyse for C2sH40°5<:>
Beregnet: C 73,65, H 8,83,
Funnet: C 73,56, H 8,61.
B. Fremstilling av 2-(decyloksy)-6-[4-(etoksykarbonyl)-f enoksy]benzenpropansyreetylester.
Ved å følge den generelle fremgangsmåten i eksempel II ovenfor ble undertittel-mellomproduktet fremstilt i et utbytte på 61, 9Sé fra det tilsvarende hydroksypropyl-mellomproduktet. MS, IR, NMR. C. Fremstilling av 7-(etoksykarbonyl)-3-hydroksy-9-okso-9H-xanten-4-propansyreetylester.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1J, ble 66 mg av det ønskede undertittel-mellomproduktet fremstilt fra 540 mg av den tilsvarende bisaryleter-forløperen. MS, IR, NMR. D. Fremstilling av 7-(etoksykarbonyl )-3-decyloksy-9-okso-9H-xanten-4-propansyreetylester.
Undertittel-mellomproduktet ble fremstilt i et utbytte på 64,756 fra f enol-forløperen ifølge fremgangsmåten i eksempel IK. Mellomproduktet var en olje. IR, MS, NMR.
E. Fremstilling av 7-karboksy-3-decyloksy-9-okso-9H-xanten-4-propansyre.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel IL, ble 119 mg av det ønskede tittelproduktet fremstilt fra 160 mg av den tilsvarende diesteren, smp. >210oC.
Analyse for C27H32<O>7<:>
Beregnet: C 69,21, H 6,88,
Funnet: C 69,41, H 6,71.
Eksempel 5 — 5- allyl- 6- hydroksy- 9- okso- 9B- xanten- 2- karboksylsyreetylester
A. Fremstilling av 4-(3-metoksyfenoksy)-l,3-benzen-dikarboksylsyredietylester.
Ved å følge den generelle fremgangsmåten i eksempel IA fikk 3,49 g 4-brom-l,3-benzendikarboksylsyredietylester og 1,43 g 3-metoksyfenol reagere i nærvær av kobbermetall-pulver for oppnåelse av 1,66 g det ønskede undertittel-mellomproduktet som en olje.
Analyse for CigE2o°6<:>
Beregnet: C 66,27, E 5,85,
Funnet: C 66,50, H 6,03.
B. Fremstilling av 4-(3-metoksyfenoksy)-l,3-benzen-dikarboksylsyre.
TIttelproduktet ble fremstilt i et utbytte på 79,6# fra den tilsvarende diesteren ifølge den generelle fremgangsmåten i eksempel IB, smp. 232-234°C.
Analyse for £±±2^ 6''
Beregnet: C 62,50, E 4,20,
Funnet: C 62,71, E 4,32.
C. Fremstilling av 6-metoksy-9-okso-9E-xanten-2-karboksyl-syre.
I en oppløsning av 17,25 g fosforpentoksyd i 17 ml metansulfonsyre under en nitrogenatmosfære ble det oppløst 15,4 g av bisaryleteren fremstilt i eksempel 5B ovenfor. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og deretter helt i is. Etter omrøring i en time ble det vandige laget ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum. Krystallisasjon fra metanol ga 12,7 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet, smp. >250°C.
Analyse for C15H40O5: ■—
Beregnet: C 66,67, H 3,93,
Funnet: C 66,47, H 3,93.
D. Fremstilling av 6-hydroksy-9-okso-9H-xanten-2-karboksyl-syre.
Ved å følge den generelle fremgangsmåten i eksempel 1C, ble 12,7 g av metoksy-mellomproduktet fra eksempel 5C oppvarmet ved 190"C i nærvær av pyridinhydroklorid til oppnåelse av 10,6 g av den ønskede tittel-fenolforbindelsen. NMR.
E. Fremstilling av 6-hydroksy-9-okso-9H-xanten-2-karboksylsyreetylester.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel ID ble 10,6 g fenol-mellomprodukt fra eksempel 5D ovenfor tilbakeløpskokt i nærvær av etanol/vann og svovelsyre i 13 dager. Opp-arbeidelse av reaksjonsblandingen på samme måte ga 8,16 g av den ønskede undertittelesteren, smp. >250°C.
Analyse for C±( fil2°5:
Beregnet: C 67,60, H 4,26,
Funnet: C 67,51, H 4,32.
F. Fremstilling av 9-okso-6-(2-propenyloksy)-9H-xanten-2-karboksylsyreetylester.
Til en oppløsning av 7,84 g av mellomproduktet fra eksempel 5E ovenfor i 200 ml dimetylf ormamid ble det tilsatt 1,1 g av en 6056 dispersjon i mineralolje av natriumhydrid. Etter omrøring i en time ble 2,38 ml allylbromid tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 65°C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble etylacetat tilsatt og oppløsningen ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning. Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum. Rensing ved høytrykks-væskekromatografi over silisiumdioksydgel ved eluering med en gradient av 5-3056 etylacetat i heksan -ga 5,4 g av det ønskede tittel-mellomproduktet, smp. 133-135'C.
Analyse for C^gH^gOg:
Beregnet: C 70,36, H'4,97,
Funnet: C 70,62, H 5,02.
G. Fremstilling av 5-allyl-6-hydroksy-9-okso-9H-xanten-2-karboksylsyreetylester.
De 5,4 g mellomprodukt fra eksempel 5F ble oppvarmet ved 190 °C ifølge fremgangsmåten i eksempel 1F. En del av materialet ble renset ved triturering med varm etylacetat hvilket ga tittelforbindelsen, smp. 126-129°C.
Analyse for C19<H>16<O>5<:>
Beregnet: C 70,36, H 4,97,
Funnet: C 70,31, H 5,02.
Dette mellomproduktet kan deretter alkyleres, oksyderes og hydrolyseres for oppnåelse av de foretrukne forbindelsene med formel Ia.
Eksempel 6
7- karboksy- 3- f r6-( 4- metoksvfenvl)- 5- heksenylloksyl- 9- okso- 9H-xanten- 4- propansyre
A. Fremstilling av 3,3-dietoksy-2,3-dihydro-7-okso-lH,7H-pyrano[2,3—c]xanten-9-karboksylsyre.
En oppløsning av 1,0 g 6-hydroksy-9-okso-9H-xanten-2-karboksylsyremetylester og 1,37 g trietylortoakrylat (fremstilt ifølge fremgangsmåten til Stetter, Synthesis, 207 (1973)) i 25 ml toluen ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble det ønskede produktet krystallisert fra oppløsning og ble utvunnet ved filtrering. Omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan ga 1,1 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet, smp. 191-193°C.
Analyse for C22<E>22<O>7:
Beregnet: C 66,32, H 5,57,
Funnet: C 66,54, H 5,72.
B. Fremstilling av 7-metoksykarbonyl-3-hydroksy-9-okso-9H-xanten-4-propansyreetylester.
"Orto-laktonet" fra eksempel 6A ovenfor ble oppløst i 20 ml etylacetat. 5 ml av en 105é saltsyreoppløsning ble tilsatt. Etter 2 timer ble lagene separert. Det organiske laget ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga 680 mg av det ønskede undertittel-mellomproduktet, smp. >215°C. IR, MS, NMR.
Analyse for C2o<H>ig()7:
Beregnet: C 64,86, H 4,90,
Funnet: C 66,13, H 5,27.
C. Fremstilling av 7-metoksykarbonyl-6-<[6-(4-metoksyfenyl)-5-heksenyl]oksy}-9-okso-9H-xanten-4-propansyreetylester. En oppløsning av 361 mg 6-(4-metoksyfenyl)-5-heksenyl-alkohol ble oppløst i 20 ml dietyleter. Videre ble det tilsatt 0,42 ml trietylamin fulgt av 0,23 ml metan-sulfonylklorid. Etter omrøring i en time ble vann tilsatt, lagene ble separert og det organiske laget tørket og konsentrert i vakuum. Et lite volum av metyletylketon ble tilsatt til resten og denne oppløsningen ble tilsatt til en suspensjon av 2 g kaliumkarbonat og de 680 mg av fenol-mellomprodukt fra eksempel 6B ovenfor i metyletylketon. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over og deretter avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt, lagene ble separert og det organiske laget tørket og konsentrert i vakuum. Den resulterende oljen ble renset ved høytrykks-væskekromatografi ved eluering med en gradient av 40-6056 etylacetat i heksan. De passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum. Det resulterende hvite, faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan hvilket ga 360 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet, smp. 107-109°C.
Analyse for C33<E>34<O>8<:>
Beregnet: C 70,83, H 6,30,
Funnet: C 71,04, E 6,13.
D. Fremstilling av 7-karboksy-3-{[6-(4-metoksyfenyl)-5-heksenyl]oksy}-9-okso-9H-xanten-4-propansyre. TIttelproduktet ble fremstilt fra 240 mg av diesteren i eksempel 6C ifølge fremgangsmåten IL hvilket ga 160 mg av det ønskede produkt, smp. >215°C.
Analyse for C3<gH>28<0>8:
Beregnet: C 69,76, E 5,46,
Funnet: C 69,99, E 5,64.
Eksempel 7
7- karboksv- 3-( r6-( 4- metoksvfenvl) heksvl1oksy)- 9- okso- 9E-xanten- 4- propansyre
A. Fremstilling av 7-metoksykarbonyl-3-{[6-(4-metoksyfenyl)-heksyl]oksy)-9-okso-9E-xanten-4-propansyreetylester.
En oppløsning av 630 mg 7-metoksykarbonyl-3-{[6-(4-metoksyfenyl)-5-heksenyl]oksy)-9-okso-9E-xanten-4-propansyreetylester i etylacetat ble hydrogenert i nærvær av 10 mg 5% palladium-på-karbon. Etter at hydrogenopptaket hadde stoppet, ble oppløsningen filtrert, konsentrert i vakuum og resten ble krystallisert fra etylacetat/heksan hvilket ga 580 mg av det ønskede undertittel-mellomproduktet, smp. 108-109°C.
Analyse for C33<H>35<O>8<:>
Beregnet: C 70,70, E 6,47,
Funnet: C 70,46, E 6,64.
B. Fremstilling av 7-karboksy-3-{[6-( 4—metoksyfenyl)-heksyl]oksy}-9-okso-9H-xanten-4-propansyre. TIttelproduktet ble fremstilt fra 500 mg av den tilsvarende diesteren fra fremgangsmåten i eksempel IL til oppnåelse av 360 mg av det ønskede tittelproduktet, smp.
>210°C.
Analyse for C3Q<H>3Q<O>5:
Beregnet: C 69,47, H 5,84,
Funnet: C 69,29, H 5,90.
Eksempel 8
7- karboksv- 3- decyloksy- 9- okso- 9H- fluoren- 2- propansyre
A. Fremstilling av 2-(2,4-dimetoksyfenyl)-4,4-dimetyl-oksazolin.
En oppløsning av 27,4 g 2,4-dimetoksybenzoylklorid i 30 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 26,2 g 2-amino-2-metyl-l-propanol i metylenklorid ved CC. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over. Blandingen ble filtrert og filtratet vasket to ganger med IN saltsyre, en gang med vann, tørket og konsentrert i vakuum. Overskudd tionylklorid ble tilsatt til den oljeaktige resten. Etter omrøring i en time ble blandingen helt i dietyleter. Det resulterende faste stoff ble utvunnet ved filtrering og vasket med dietyleter. Det faste stoffet ble tilsatt til IN natriumhydroksyd og omrørt. Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget separert, tørket og konsentrert i vakuum. Destillasjon av den resulterende gule oljen ved 165-170° C ved 0,02 mm trykk ga 17,8 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet.
B. Fremstilling av 2-(4-bromfenyl)-4,4-oksazolin.
Ved å følge samme fremgangsmåte som i eksempel 8A ovenfor, fikk 26,15 g 4-brombenzoylklorid og 22,8 g 2-amino-2-metyl-l-propanol reagere til oppnåelse av 20,67 g undertittel-mellomprodukt som en fargelø-s- olje som ble benyttet uten destillasjon.
C. Fremstilling av 2-(4,4-dimetyloksazolin-2-yl)-5-metoksy- '
4 *-(4,4-dimetyloksazolin-2-yl)bifenyl.
En Grignard-reagens ble fremstilt ved bruk av 5,4 g av brom-mellomproduktet fra eksempel 8B ovenfor og 0,72 g magnesiummetall i tetrahydrofuran. Denne Grignard-reagensen ble videre tilsatt til en oppløsning av 2 g av dimetoksy-mellomproduktet fra eksempel 8A ovenfor i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over, deretter helt i kald vandige ammoniumkloridoppløs-ning. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter. De organiske lagene ble kombinert, tørket og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved høytrykks-væskekromatografi over silisiumdioksydgel ved eluering med en gradient av 20-7056 etylacetat i heksan. De passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum til oppnåelse av en lys oransjefarget olje som krystalliserte ved henstand. Omkrystallisasjon fra heksan ga 2,6 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet som et fargeløst, fast stoff.
NMR.
D. Fremstilling av 2,4'-dikarboksy-5-metoksybifenyl.
2,5 g av dioksazolinforbindelsen fra eksempel 8C ovenfor ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over i 4,5N saltsyre. Oppløsningen ble avkjølt og behandlet med natriumhydrok-sydoppløsning og den resulterende oljen ble ekstrahert i etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert i vakuum, hvilket ga 1,63 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet. NMR.
E. Fremstilling av 2-karboksy-6-metoksy-9-okso-9H-fluoren.
En blanding av 2,5 g fosforpentoksyd og 25 ml metansulfonsyre ble omrørt sammen under en nitrogenatmosfære natten over. Til denne blandingen ble det tilsatt 2,3 g av 2,4'-dikarboksy-5-metoksybifenyl. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer med- tilsetning av metansulfonsyre for å holde blandingen tilstrekkelig for omrøring. Blandingen ble deretter oppvarmet til 40°C i en time, avkjølt og helt i isvann. Det resulterende gulgrønne bunnfall ble utvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket hvilket ga 1,6 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet .
F. Fremstilling av 2-etoksykarbonyl-6-hydroksy-9-okso-9H-fluoren.
Nevnte 1,6 g metoksy-mellomprodukt fra eksempel 8E ovenfor ble suspendert i en blanding av 20 ml 4856 hydrobromsyre og 40 ml eddiksyre. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i
2 dager, avkjølt og helt over is. Det resulterende faste
stoff ble utvunnet ved filtrering og blandingen tilsatt til etanol. Svovelsyre ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 3 dager ble blandingen avkjølt og et like stort volum vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket og konsentrert i vakuum. Resten ble opptatt i etylacetat, 5 g silisiumdioksyd ble tilsatt og blandingen konsentrert i vakuum. Det tilsatte silisiumdioksyd ble påført på en silisium-dioksydkolonne og eluert med 5056 etylacetat i heksan. Passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum. NMR viste det ønskede undertittelproduktet og ca. 2056 av metoksyesteren. Utbyttet var 1,3 g.
G. Fremstilling av 2-etoksykarbonyl-6-allyloksy-9-okso-9H-fluoren.
1,3 g fenol fra eksempel 8F ovenfor ble oppløst i 25 ml dimetylformamid. Til oppløsningen ble det tilsatt 210 mg 6056 natriumhydrid i olje. Etter omrøring i en time ble 0,46 ml allylbromid tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 60° C. Etter en time ble reaksjonsblandingen avkjølt og helt i en blanding av is og IN saltsyre. Det resulterende lysegule bunnfall ble utvunnet ved filtrering, vasket med
vann og tørket hvilket ga 1,58 g av titt-elproduktet som hadde en liten mengde av metoksy-forurensningen fra den forutgående reaksjon som bestemt ved NMR. Dette materialet ble tatt direkte til det følgende trinnet.
E. Fremstilling av 2-allyl-3-hydroksy-7-etoksykarbonyl-9-okso-9E-fluoren.
Nevnte 1,57 g av materialet fra eksempel 8G ovenfor ble oppløst i 25 ml dietylanilin og oppvarmet ved 200-210°C i 12 timer. Etter avkjøling ble etylacetat tilsatt til blandingen. Den organiske oppløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved høytrykks-vaeskekromatograf i over silisiumdioksydgel ved bruk av en gradient av 15-4056 etylacetat i heksan. De passende fraksjonene ble kombinert og identifi-sert som det rene tittelproduktet. I. Fremstilling av 2-allyl-3-decyloksy-7-etoksykarbonyl-9-okso-9E-fluoren.
Til 280 mg av fenolforbindelsen fra eksempel 8E ovenfor i 25 ml dimetylformamid ble det tilsatt 40 mg 6056 natriumhydrid i olje. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble decyljodid (0,21 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60° C og omrørt natten over, deretter avkjølt og helt på is. Vann og etylacetat ble tilsatt og lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum hvilket ga en gul olje som langsomt størknet ved henstand. Utbyttet var 348 mg.
NMR.
J. Fremstilling av 2-(3-hydroksypropyl)-3-decyloksy-7-etoksykarbonyl-9-okso-9E-fluoren.
Til 100 mg av allyl-mellomproduktet fra eksempel 81 ovenfor i 15 ml tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære, ble det tilsatt 0,93 ml av en 0,5M oppløsning av 9—borabicyklo[3.3.1]nonan i tetrahydrofuran. Etter omrøring natten over ble 3,8 ml av en 3M oppløsning av natriumacetat tilsatt. Etter sterk omrøring ble 0,72 ml av en 30$ hydrogenperoksydoppløsning tilsatt. Etter omrøring i 3 timer ble lagene separert. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum hvilket ga en oljeaktig rest. Preparativ tynnsjiktskromatografi ved eluering med 305é etylacetat i heksan ble benyttet for å rense resten. Isolering av det passende båndet ga 62 mg av tittel-mellomproduktet. NMR.
K. Fremstilling av 7-etoksykarbonyl-3-decyloksy-9-okso-9H-fluoren-2-propansyre.
En oppløsning av 170 mg 2-(3-hydroksypropyl)-3-decyloksy-7-etoksykarbonyl-9-okso-9H-fluoren i dietyleter ble behandlet med 0,75 ml Jones-reagens (kromsyreoppløsning). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over, helt i vann og laget separert. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert I vakuum, hvilket ga 90 mg materiale som ble tatt direkte til hydrolyse. NMR. L. Fremstilling av 7-karboksy-3-decyloksy-9-okso-9H-fluoren-2-propansyre.
90 mg materiale fra eksempel 8K ovenfor ble oppløst i 2 ml
metanol og et par dråper vann. Til oppløsningen ble det tilsatt 22,4 mg kaliumhydroksyd. Etter omrøring i 4 timer ble oppløsningsmidlet fjernet ved inndampning og vann ble tilsatt til det resulterende faste stoff. Det vandige laget ble vasket med etylacetat og deretter behandlet med konsentrert saltsyre til en pH-verdi på ca. 1. Det resulterende gule, faste stoff ble utvunnet ved filtrering. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga 51 mg av det ønskede tittelproduktet, smp. 218-220°C.
Analyse for C27H32<O>5<:>
Beregnet: C 71,66, H 7,13,
Funnet: C 73,19, H 6,99.
Forbindelsene med formel I er nyttige ved behandling av enhver tilstand, inkludert kliniske tilstander, som er kjennetegnet ved den overdrevne frigjøring av leukotrien B4. Disse tilstandene innbefatter den umiddelbare type av hypersensitivitetsreaksjoner slik som astma.
Betegnelsen "overdreven frigjøring" av leukotrien B4 refererer til en mengde av leukotrien som er tilstrekkelig til å forårsake den spesielle tilstand som er forbundet med en slik mengde. Mengden av leukotrien som anses for å være overdreven vil avhenge av en rekke forskjellige faktorer, inkludert mengden av leukotrien som skal til for å forårsake den spesielle tilstand og arten av pattedyr som er involvert. Som det vil forstås av fagfolk på området, vil et vellykket utfall av behandlingen av et pattedyr som lider av eller er mottagelig for en tilstand som er kjennetegnet ved en overdreven frigjøring av leukotrien med en forbindelse med formel I, bli målt ved regresjon eller prevensjon av tilstandens symptomer.
Inhibering av binding av - LTB4 til perifere humane neutrofiler
Effektiviteten til forbindelsene når det gjelder å inhibere bindingen av leukotrien B4 til en spesifikk reseptor på membranen i humane neutrof i ler ble målt ved bruk av en tilpasning av en radioligand-bindingsanalyse utviklet av Goldman og Goetzl, J. Immunol. , 129. 1600 (1982). Andre forskere har utviklet lignende analyser (se f.eks. Kreisle et al., J. Exp. Med., 157, 628 (1983) og Lin et al., Prosta-glandin, 28, 837 (1984)).
Celler som "ble benyttet i analysen ble isolert ved standard teknikker med sentrifugering på Ficoll-Eypaque, dekstran 70-sedimentering og hypotonisk lysering. Følgende metode ble benyttet. Friskt fremstilte, brungule dekklag fra to individer ble oppnådd fra et lokalt blodgiversenter. Cellene ble blandet og fortynnet til 484 ml med fosfatbufret saltoppløsning inneholdende heparin (10 enheter/ml) og varme-inaktivert kalveserum (5$). Dette ble delt i 20 ml aliquoter og aliquotene ble anbragt i lag på Ficoll-Paque (12 ml). Materialet ble deretter sentrifugert ved 500 g i 40 minutter ved romtemperatur. De øvre lag av blodplater og mononukleære celler ble fjernet. Det nedre laget inneholdende erytrocytter og neutrofiler ble bibeholdt. Buffer ble tilsatt (1 ml pr. 4 ml av nedre lag) og suspensjonen blandet. For hver milliliter av denne blandingen ble 0,33 ml b% Macrodex tilsatt. Etter omrøring fikk cellene sedimentere i en time ved 37"C. Den resulterende erytrocyttpellet ble fjernet og det neutrofil-anrikede supernatantfluidet ble sentrifugert ved 500 g i 10 minutter ved 4°C. Erytrocytter som fremdeles var til stede i denne cellepelleten ble lysert ved inkubasjon av cellene med 5-8 ml isavkjølt, destillert vann i 30-45 sekunder. Deretter ble volumet bragt opp til 50 ml ved tilsetning av iskald buffer og cellene resuspendert. Suspensjonen ble deretter sentrifugert ved 300 g i 10 minutter ved 4°C. Cellene ble til slutt resuspendert ved en celledensitet på 2 x IO<7> celler/ml i analysebufferen. Denne bufferen bestod av Hanks balanserte saltoppløsning og 0, 1% ovalbumin (pH 7,3). Denne isolerings-metoden resulterte i cellepreparater av >90% neutrofiler og >905é levedyktighet.
Radioligand-bindingsanalysen ble utført ved inkubasjon av neutrofiler (1 x IO<7> celler) med 0,1-0,2 nM <3>H-LTB4 (sp. akt. 150-220 Curie/mmol) og testforbindelse (1 x 10~<5>M og 1 x 10-<6>M) i 10 minutter ved 4°C. Mengden av bundet <3>H-LTB4 ble deretter målt og sammenlignet med mengden som var bundet i fravær av testforbindelse. Analysen ble utført i mikro-sentrifugerør ved først å tilsette 10 ul testforbindelse oppløst i DMSO, fulgt av tilsetning av -20 ul <3>H-LTB4 fortynnet i analysebuffer, og sluttelig tilsetning av 500 ul av cellesuspensjonen. Ved slutten av nevnte 10 minutters inkubasjon ble 300 ul av en blanding av dibutyl- og dinonyl-ftalat (7:2) tilsatt og rørene sentrifugert i 2 minutter i en mikrosentrifuge. Radioaktiviteten som var bundet til cellepelleten ble målt ved scintillasjonsspektroskopi. Passende korreksjoner for ikke-spesifikk binding av <3>H-LTB4 ble foretatt. Resultatene er angitt i nedenstående tabell
III.
Forbindelsene av formel I eller preparater inneholdene disse kan administreres oralt og rektalt, topisk, parenteralt, f.eks. ved injeksjon og ved kontinuerlig eller diskontinuer-lig intra-arteriell infusjon, i form av f.eks. tabletter, pastiller, sublinguale tabletter, pulver i poser, pulver i kapsler, eliksirer, geler, suspensjoner, aerosoler, salver f,eks. inneholdende 1-10 vekt-56 av den aktive forbindelse i et egnet basismateriale, myke og harde gelatinkapsler, suppositorier, injiserbare oppløsninger og suspensjoner I fysiologisk akseptable media, og sterilt pakkede pulvere adsorbert på et bærermateriale for tilberedelse av injiserbare oppløsninger. For dette formål kan tiet fordelaktig tilveiebringes preparater i doseringsenhetsform hvor hver doseringsenhet fortrinnsvis inneholder 5-500 mg (5-50 mg i tilfellet for parenteral eller inhaleringsadministrasjon, og 25-500 mg i tilfelle for oral eller rektal administrasjon) av en forbindelse med formel I. Doser fra 0,5 til 300 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis 0,5-20 mg/kg, av aktiv bestanddel kan administreres skjønt det naturligvis lett kan forstås at mengden av forbindelsen eller forbindelsene med formel I som faktisk administreres vil bestemmes av en lege i lys av alle relevante omstendigheter inkludert den tilstand som skal behandles, valget av forbindelse som skal administreres og valget av admlnistrasjonsvei.
Farmasøytiske preparater vil normalt bestå av minst en forbindelse med formel I blandet med en bærer, eller fortynnet med en bærer, eller innelukket eller innkapslet i en svelgbar bærer i form av en kapsel, pose med pulver, kapsel med pulver, papir eller annen beholder eller i en engangsbeholder slik som en ampulle. En bærer eller fortyn-ningsmiddel kan være et fast stoff, halvfast stoff eller flytende materiale som tjener som en bærer, eksipiens eller medium for den aktive terapeutiske substans.
Noen eksempler på fortynningsmidler eller bærere som kan benyttes i de farmasøytiske preparatene er laktose, dekstrose, sucrose, sorbitol, mannitol, propylenglykol, flytende paraffin, hvit, myk paraffin, kaolin, dampavsatt silisiumdioksyd, mikrokrystallinsk cellulose, kalsium-silikat, silisiumdioksyd, polyvinylpyrrolidon, cetosteraryl-alkohol, stivelse, modifiserte stivelser, akasiegummi, kalsiumfosfat, kakaosmør, etoksylerte estere, olje av teobroma, arachisolje, alginater, tragant, gelatin, sirup, metylcellulose, polyoksyetylensorbitanmonolaurat, etyllaktat, metyl- og propylhydroksybenzoat, sorbitantrioleat, sorbitan-seskvioleat og oleylalkohol og drivmidler slik som triklor-monofluormetan, diklordifluormetan og diklortetrafluoretan. I tilfellet for tabletter kan et smøremiddel inkorporeres for å hindret klebing og binding av de pulverformige bestanddelene i munnstykkene og på stansen i tabletteringsmaskinen. For et slikt formål kan det f.eks. benyttes aluminium-, magnesium-eller kalsiumstearater, talk eller mineralolje.
Foretrukne farmasøytiske former er kapsler, tabletter, suppositorier, injiserbare oppløsninger, kremer og salver. Spesielt foretrukket er preparater for inhaleringsanvendelse, slik som en aerosol, og for oral inntagelse.
Følgende formuleringseksempler kan som aktive forbindelser benytte hvilke som helst av forbindelsene av formel I.
Eksempel 9
Harde gelatinkapsler fremstilles ved bruk av følgende bestanddeler:
Bestanddelene ovenfor blandes og fylles i harde gelatinkapsler i mengder på 460 mg.
Eksempel 10
En tablett fremstilles ved bruk av de nedenstående bestanddeler :
Komponentene blandes og presses til dannelse a-v tabletter som hver veier 665 mg.
Eksempel 11
En aerosoloppløsning fremstilles inneholdende følgende komponenter:
Den aktive forbindelsen oppløses i etanolen og oppløsningen tilsettes til drivmiddel 11, avkjølt til -30°C og overføres til en fyllingsanordning. Den nødvendige mengde tilføres deretter til en beholder og denne fylles ytterligere med de forblandede drivmidlene 12 og 114 ved hjelp av kaldfyllings-metoden eller trykkfyllingsmetoden. Ventilenhetene monteres deretter på beholderen.
Eksempel 12 -■—
Tabletter som hver inneholder 60 mg aktiv bestanddel, tilberedes som følger:
7-karboksy-3-{[6-(4-metylsulfinyl-fenyl)heksyl]oksy)-9-okso-9H-
Den aktive bestanddel, stivelse og cellulose føres gjennom en nr. 45 mesh US-sikt og blandes grundig. Oppløsningen av polyvinylpyrrolidon blandes med de resulterende pulvere som deretter føres gjennom en nr. 14 mesh US-sikt. De således oppnådde granuler tørkes ved 50-60°C og føres gjennom en nr.
18 mesh US-sikt. Natriumkarboksymetylstivelse, magnesium-stearat og talk, som på forhånd er ført gjennom en nr. 60 mesh US-sikt, tilsettes deretter til granulene som etter blanding presses i en tablettmaskin til oppnåelse av
tabletter som hver veier 150 mg.
Eksempel 13
Kapsler som hver inneholder 80 mg legemiddel fremstilles som følger:
7-karboksy-3-(decyloksy)-9-okso-
Den aktive bestanddel, cellulose, stivelse— og magnesium-stearat blandes, føres gjennom en nr. 45 mesh US-sikt og fylles i harde gelatinkapsler i mengder på 200 mg.
Eksempel 14
Suppositorier som hver veier 225 mg aktiv bestanddel fremstilles som følger:
Den aktive bestanddel føres gjennom en nr. 60 mesh US-sikt og suspenderes i fettsyreglycerider som på forhånd er smeltet ved bruk av minimum nødvendig varme. Blandingen helles deretter i en suppositorieform av nominell kapasitet på 2 g og får avkjøles.
Eksempel 15
Suspensjoner som hver inneholder 50 mg legemiddel pr. 5 ml dose, tilberedes som følger:
Legemidlet føres gjennom en nr. 45 mesh US-sikt og blandes med natriumkarboksymetylcellulose, sukker og en del av vannet for oppnåelse av en suspensjon. Parabenene, smaksstoff og farge oppløses og fortynnes med noe av vannet og tilsettes under omrøring. Tilstrekkelig vann blir deretter tilsatt for frembringelse av det nødvendige volum.
Claims (5)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske forbindelser med formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt derav, hvor
Y er -CO- eller -CH2-;
A er en binding eller -0-;
en av R^ og R2 er hydrogen og den andre av R^ og R2 er -CH2CH2C00H;
p er 1-16; og
Z er -H eller -G-Q hvor
G er en binding eller -CH=CH-;
Q er fenyl eller fenyl substituert med en eller to substituenter valgt fra Cj —C3~alkoksy,
karakterisert ved at man hydrolyserer en forbindelse med formelen:
hvor Y, A, R^, R2 p. Z, G og Q er som definer-t ovenfor, og hver R er uavhengig C-j-C^alkyl,
og eventuelt omdanner det resulterende produkt til et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formelen:
og farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter derav hvor p<* >er 4-12, og Z er som definert i krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-karboksy-3-(decyloksy)-9-okso-9H-xanten-4-propansyre eller et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-karboksy-3-{ [6- (4-metoksyfenyl )-5-heksenyl]oksy)-9-okso-9H-xanten-4-propansyre eller et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-karboksy-3-{ [6-( 4-metoksyfenyl)-heksyl]oksy}-9-okso-9H-xanten-4-propansyre eller et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/481,413 US4996230A (en) | 1990-02-16 | 1990-02-16 | Leukotriene antagonists |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO910608D0 NO910608D0 (no) | 1991-02-15 |
NO910608L NO910608L (no) | 1991-08-19 |
NO177097B true NO177097B (no) | 1995-04-10 |
NO177097C NO177097C (no) | 1995-07-19 |
Family
ID=23911845
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO910608A NO177097C (no) | 1990-02-16 | 1991-02-15 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av tricykliske leukotrien-antagonister |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4996230A (no) |
EP (1) | EP0442748B1 (no) |
JP (1) | JPH04211037A (no) |
KR (1) | KR910015558A (no) |
CN (1) | CN1028639C (no) |
AR (1) | AR247205A1 (no) |
AT (1) | ATE116980T1 (no) |
AU (1) | AU631482B2 (no) |
CA (1) | CA2036523A1 (no) |
DE (1) | DE69106545T2 (no) |
FI (1) | FI910728A (no) |
HU (1) | HU208431B (no) |
IE (1) | IE910531A1 (no) |
IL (1) | IL97242A0 (no) |
NO (1) | NO177097C (no) |
NZ (1) | NZ237124A (no) |
PT (1) | PT96760A (no) |
RU (1) | RU2007401C1 (no) |
YU (1) | YU27691A (no) |
ZA (1) | ZA911111B (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH30449A (en) * | 1991-11-25 | 1997-05-28 | Lilly Co Eli | Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists |
US5352690A (en) * | 1992-07-01 | 1994-10-04 | Eli Lilly And Company | 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists |
DE69414348T2 (de) * | 1993-06-18 | 1999-05-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Fluorenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie wiederherstellungs- und schutzmittel für zentrale und periphere nervendegenerationen |
MX9702731A (es) * | 1994-10-13 | 1997-06-28 | Pfizer | Compuestos de benzopirano y benzo fusionados, composiciones que los contienen y uso de los mismos. |
KR100232340B1 (ko) * | 1994-10-13 | 1999-12-01 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 류코트리엔 b4(ltb4) 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 |
US5977077A (en) * | 1995-08-28 | 1999-11-02 | Interlab Corporation | Xanthone analogs for the treatment of infectious diseases |
CA2199104A1 (en) | 1996-03-05 | 1997-09-05 | Tsuneaki Hida | Xanthene derivatives, their production and use |
US6613797B2 (en) | 1999-12-02 | 2003-09-02 | Interlab, Inc. | Xanthone analogs for treating infectious diseases and complexation of heme and porphyrins |
US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
CN112285355B (zh) * | 2020-10-20 | 2023-01-13 | 四川大学华西医院 | Viridiflorin检测试剂在制备COPD诊断试剂盒中的用途 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7008627A (no) * | 1969-06-25 | 1970-12-29 | ||
US3987088A (en) * | 1971-09-08 | 1976-10-19 | Burroughs Wellcome Co. | Cyclic carbonyl compounds |
FR2278331A1 (fr) * | 1974-01-24 | 1976-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux acides carboxyliques et leurs derives, leur application comme medicaments et leur procede de preparation |
US4166819A (en) * | 1975-09-24 | 1979-09-04 | Abbott Laboratories | 4-Aroyl substituted phenoxy methylene-5-tetrazoles |
GB1543964A (en) * | 1976-04-08 | 1979-04-11 | Ici Ltd | Method of antagonising herbicides on soyabean and cotton |
FI82832C (fi) * | 1982-04-27 | 1991-04-25 | Wellcome Found | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara disubstituerade xanten- och xantonderivat. |
SE8400239D0 (sv) * | 1984-01-19 | 1984-01-19 | Pharmacia Ab | Nya arylettiksyraderivat |
US4661607A (en) * | 1984-09-21 | 1987-04-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Furoxanthone derivatives useful as diuretics |
ATE102616T1 (de) * | 1986-12-23 | 1994-03-15 | Warner Lambert Co | Verbindungen mit antitumoralen und antibakteriellen eigenschaften. |
CA1320490C (en) * | 1987-01-12 | 1993-07-20 | Darrel M. Gapinski | Anti-inflammatory agents |
US5242121A (en) * | 1991-08-23 | 1993-09-07 | Roto-Mix Enterprises, Ltd. | Bale support and cutter |
-
1990
- 1990-02-16 US US07/481,413 patent/US4996230A/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-02-13 KR KR1019910002539A patent/KR910015558A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-02-14 ZA ZA911111A patent/ZA911111B/xx unknown
- 1991-02-14 FI FI910728A patent/FI910728A/fi unknown
- 1991-02-14 IL IL97242A patent/IL97242A0/xx unknown
- 1991-02-14 AT AT91301217T patent/ATE116980T1/de active
- 1991-02-14 EP EP91301217A patent/EP0442748B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-14 NZ NZ237124A patent/NZ237124A/en unknown
- 1991-02-14 CN CN91100939A patent/CN1028639C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-14 AR AR91319057A patent/AR247205A1/es active
- 1991-02-14 DE DE69106545T patent/DE69106545T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-14 JP JP3042992A patent/JPH04211037A/ja not_active Withdrawn
- 1991-02-14 PT PT96760A patent/PT96760A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-02-15 HU HU91521A patent/HU208431B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-02-15 IE IE053191A patent/IE910531A1/en unknown
- 1991-02-15 YU YU27691A patent/YU27691A/sh unknown
- 1991-02-15 NO NO910608A patent/NO177097C/no unknown
- 1991-02-15 AU AU71103/91A patent/AU631482B2/en not_active Ceased
- 1991-02-15 RU SU914894418A patent/RU2007401C1/ru active
- 1991-02-18 CA CA002036523A patent/CA2036523A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT96760A (pt) | 1991-11-29 |
DE69106545D1 (de) | 1995-02-23 |
HUT56359A (en) | 1991-08-28 |
NO910608D0 (no) | 1991-02-15 |
JPH04211037A (ja) | 1992-08-03 |
EP0442748B1 (en) | 1995-01-11 |
CN1054066A (zh) | 1991-08-28 |
KR910015558A (ko) | 1991-09-30 |
AU7110391A (en) | 1991-08-22 |
IL97242A0 (en) | 1992-05-25 |
DE69106545T2 (de) | 1995-06-01 |
CA2036523A1 (en) | 1991-08-17 |
FI910728A0 (fi) | 1991-02-14 |
NZ237124A (en) | 1992-04-28 |
CN1028639C (zh) | 1995-05-31 |
RU2007401C1 (ru) | 1994-02-15 |
AU631482B2 (en) | 1992-11-26 |
EP0442748A1 (en) | 1991-08-21 |
HU208431B (en) | 1993-10-28 |
US4996230A (en) | 1991-02-26 |
YU27691A (sh) | 1994-04-05 |
ZA911111B (en) | 1992-10-28 |
FI910728A (fi) | 1991-08-17 |
NO177097C (no) | 1995-07-19 |
NO910608L (no) | 1991-08-19 |
AR247205A1 (es) | 1994-11-30 |
ATE116980T1 (de) | 1995-01-15 |
IE910531A1 (en) | 1991-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5023265A (en) | Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides | |
EP0276064B1 (en) | Anti-inflammatory agents | |
US4499299A (en) | Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives | |
US5552441A (en) | Leukotriene B4 antagonists | |
NO177097B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av tricykliske leukotrien-antagonister | |
US5124350A (en) | Leukotriene b4 antagonists | |
US4767776A (en) | N-1H-tetrazol-5-yl-2-naphthalene carboxamides and their use as antiallergy and antiinflammatory agents | |
US4945099A (en) | Anti-inflammatory agents | |
US4966907A (en) | 6-substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
US4588715A (en) | Heptenoic acid derivatives | |
JPH035455A (ja) | 置換ピロリジン化合物および医薬組成物 | |
US4259340A (en) | Aurone derivatives | |
US5098613A (en) | Anti-inflammatory agents | |
EP0533695B1 (en) | IMIDAZO (4,5-c) PYRIDINES WITH PAF ANTAGONIST ACTIVITY | |
US4801616A (en) | Diphenylmethanone compounds and anti-inflammatory use thereof | |
EP0130045B1 (en) | Terphenyl derivatives | |
US3984429A (en) | Pharmaceutically active compounds | |
USRE32196E (en) | Aurone derivatives | |
Labaudiniere et al. | . omega.-[(4-Phenyl-2-quinolyl) oxy] alkanoic acid derivatives: a new family of potent LTB4 antagonists | |
US3741974A (en) | Substituted terphenyls | |
IE61277B1 (en) | Improvements in or relating to leukotriene antagonists | |
AU690258B2 (en) | Substituted pyridine leukotriene B4 antagonists | |
EP0101234B1 (en) | Therapeutic agent | |
Dillard et al. | Leukotriene B 4 antagonists | |
EP0160258A2 (en) | (6,11-Dihydro-11-oxodibenz(bm,e)oxepinyl)pentanols, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments |