HU208431B

HU208431B - Process for producing leukotrinen antagonistic compounds and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU208431B
Application number: HU91521A
Authority: HU
Inventors: Darrel Mark Gapinski
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1990-02-16
Filing date: 1991-02-15
Publication date: 1993-10-28
Also published as: DE69106545D1; AU631482B2; IL97242A0; CA2036523A1; RU2007401C1; FI910728A; NO177097C; NZ237124A; KR910015558A; FI910728A0; YU27691A; ZA911111B; PT96760A; NO910608D0; AU7110391A; IE910531A1; NO910608L; AR247205A1; EP0442748B1; JPH04211037A

Description

A találmány új triciklikus vegyületekre vonatkozik, amelyek szelektív leukotrién antagonisták. így felhasználhatók a gyógyászatban olyan gyulladásos és allergiás betegségek kezelésére, amilyen pl. az asztma, és amelyekről feltételezhető, hogy a leukotriének hatására alakulnak ki.

A tüdő allergiás reakciói területén folytatott kutatások azt bizonyítják, hogy a lipoxigenázok hatására képződő arachidonsav-származékok kapcsolatban állnak a betegség különböző fázisaival. Egyes ilyen arachidonsav-metabolitokat a leukotriéneknek nevezett eikozatetraénsavak csoportjába soroltak. Jelenleg három ilyen vegyületről tételezhető fel, hogy a korábban SRA-Anak (a lassú anafilaxiás reakció anyaga) nevezett komplex fő komponensei közé tartozik.

A leukotrién B₄ (LTB₄) a gyulladást megelőző fázisban szerepet játszó lipid, amely hatást fejt ki a pszoriázis, artritisz, krónikus tüdőbajok, gyulladásos eredetű emésztőrendszeri betegségek és más olyan gyulladásos betegségek patogenezisében, amelyekre az jellemző, hogy polimorfonukleáris leukociták szűrődnek be és képeznek aggregátumokat. A polimorfonukleáris leukociták aggregált állapotban szövetkárosító enzimeket és a gyulladást okozó reakcióképes vegyületeket szabadítanak fel. Az LTB₄ antagonizálása ezért az ilyen betegségek kezelése területén új megközelítést jelentene.

A találmány szerint (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható bázis-addíciós sóik állíthatók elő; e képletben

R, és R₂ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké -CH₂CH₂COOH csoport, p értéke 3-14, és

Z jelentése H vagy -G-Q, ahol

G jelentése kötés vagy -CH=CH- csoport, és

Q jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (Ib) általános képletű vegyületet, ahol A, p és Z a fenti,

R, és R₂ egyike hidrogénatom és a másiké

-CH₂CH₂COOR csoport, ahol

R 1-4 szénatomos alkilcsoport.

A vegyületek egy kitüntetett csoportját az (la) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható bázis-addíciós sóik alkotják, amelyekben p’ értéke 4-12.

A Z helyettesítő kitüntetett jelentései: hidrogénatom, o- vagy p-helyettesített fenil-csoport, különösen a 4-metoxi-fenil-csoport és a p-(-CH=CH-)-fenil-csoport.

A leírásban alkalmazott különböző kifejezésekben a következő meghatározások szerepelnek.

Az „1-4 szénatomos alkil” kifejezés 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó alifás csoportokra vonatkozik, amilyen a metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport. Az „1-3 szénatomos alkoxi” kifejezés a metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxi-csoportra vonatkozik. A „halogénatom” fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

A találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható bázis-addíciós sói. Ezen sók pl. szervetlen bázisokból származtathatók le, amilyenek pl. az ammónium-, alkálifém- és alkáliföldém-hidroxidok, -karbonátok, hidrogénkarbonátok és hasonlók, valamint bázisos szerves aminokkal képezhetők, amilyenek az alifás és aromás aminok, alifás diaminok, hidroxi-alkil-aminok stb.

A találmány szerinti sók előállítására felhasználható bázisok közé tartozik tehát az ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogénkarbonát, kalciumhidroxid, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin, ciklohexil-amin, etanol-amin stb. Különösen kitüntetett a kálium- és a nátriumsó alak.

Megjegyzendő, hogy abban az esetben, amikor G jelentése -CH=CH- csoport, különböző sztereoizomer termékek lehetnek jelen. A találmány nem korlátozódik valamely konkrét sztereoizomerre, hanem magában foglal minden lehetséges egyedi izomert és ezek keverékeit.

A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítása. Az (I) általános képletű xantonszármazékok (A jelentése =0, Y jelentése =C=0) az I. reakcióvázlat szerint állíthatók elő; e képletekben R jelentése védőcsoport vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport,

L jelentése védőcsoport vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport,

R_1a és R_2a közül az egyik jelentése allil-csoport és a másik jelentése hidrogénatom.

R_lfi és R_2b közül az egyik jelentése -(CH₂)₃OH csoport és a másik jelentése hidrogénatom, és

R_lc és R^ közül az egyik jelentése -CH₂CH₂COOR, és a másik jelentése hidrogénatom.

Az I. reakcióvázlat szerint a (II) ciano-fenil-bromidot 3-metoxi-fenollal kondenzáltatjuk rézpor és egy bázis - pl. kálium-karbonát - jelenlétében a (IV) diariléter előállítására. Ezt a reakciót általában Ullmann-reakció néven ismerik. A (IV) köztiterméket ezután az (V) köztitermékké alakítjuk át a következő lépésekben.

Először a nitrilt a szokásos módon a megfelelő karbonsavvá hidrolizáljuk. Ezután a metoxi-csoportot deblokkoljuk, megolvadt piridin-hidrokloridban végzett hevítéssel; így a metoxi-csoportot a megfelelő fenolos hidroxi-csoporttá alakítjuk át. A karbonsav-funkciót ezt követően alakítjuk át a megfelelő észter-csoporttá. Ezt az átalakítást a szokásos módon végezzük, pl. úgy, hogy a savat egy alkanol, pl. metanol vagy etanol jelenlétében hevítjük, amelyhez előzetesen ásványi savat adagoltunk. Végül a fenolt allil-bromiddal vagy -kloriddal alkilezzük egy bázis - pl. kálium-karbonát - jelenlétében, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, pl. metil-etil-ketonban, az (V) köztitermék, egy allil-oxi-vegyület előállítására. Ezt az alkilezési reakciót - a szakember számára ismert módon - kis mennyiségű beadagolt nátrium- vagy kálium-jodiddal katalizáljuk.

Az (V) köztiterméket ezután kb. 200 °C-ra hevítjük a (VI) köztitermék előállítására. Ez az átalakítás a klasszikus Claisen-f. átrendeződés, amelynek során az allilcsoport a kapott fenol valamelyik orto-helyzetébe vándorol. A (VI) allil-származék ekkor a megfelelő (Vilii) alkohollá oxidálható, 9-BBN (9-borabicik2

HU 208 431 B lo[3.3.1]nonán) alkalmazásával, semleges oldószerben, pl. tetrahidrofuránban. A (VIII) köztitermék fenolos hidroxi-csoportja a (IX) köztitermék előállítására védőcsoporttal látható el vagy egy 1-10 szénatomos alkilcsoporttal alkilezhető. Ez az alkilezés lényegében ugyanazt a célt szolgálja, mint az allilcsoportnak a fenolos hidroxicsoportba való bevitele, amelyet az előbbiekben írtunk le.

Egy másik megoldás szerint a (VI) köztiterméket először alkilezzük a védett (VII) fenol-köztitermék előállítására, majd ezt oxidáljuk, a (IX) alkohol előállítására.

A (IX) propanol-származékot ezután a megfelelő (XI) propionsavvá alakítjuk át egy megfelelő oxidálószer alkalmazásával. Ezen átalakítás végrehajtására egy kitüntetett módszer szerint a Jones-reagenst (krómsav-anhidrid és híg kénsav elegye) alkalmazzuk. A kapott propanonsav-származékot a megfelelő észterré alakítjuk oly módon, hogy egy megfelelő alkanollal és ásványi savval kezeljük; így a (XI) köztitermékek kapjuk. Ezt a (XI) diaril-étert a Friedel-Crafts-f. acilezési körülmények között alakítjuk át a megfelelő xantonná.

Közelebbről: a (XI) köztiterméket egy Lewis-savval, pl. alumínium-kloriddal és oxalil-kloriddal kezeljük a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen diklór-metánban. A reakciót legelőnyösebben kb. 0 °C és kb. 25 °C között hajthatjuk végre. Az átalakulás általában 2-4 óra alatt lezajlik. Ez a reakció rendszerint hatásos az L fenol-védőcsoport vagy alkilcsoport eltávolítása szempontjából, és így regenerálható a fenolos hidroxicsoport. A (XII) fenol ekkor a megfelelő Z-(CH₂)_p-X általános képletű alkilhalogeniddel alkilezhető - e képletben

X jelentése alkalmas kilépőcsoport, pl. jód-, brómvagy klóratom vagy mezilcsoport egy bázis, pl. nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát jelenlétében és előnyösen a reakció szempontjából közömbös oldószerben, pl. metil-etil-ketonban, a (XIII) diészter-származék keletkezése közben.

A (XIII) észter hidrolízise savas vagy bázisos körülmények között végezhető; előnyösen vizes közegben hajtjuk ezt végre. A kitüntetett módszer szerint kálium-hidroxidot alkalmazunk víz/metanol vagy víz/etanol elegyben. Ilyen kitüntetett körülmények között a hidrolízis 20-30 °C-on rendszerint kb. 1 óra alatt végbemegy. A kapott termék az (I) általános képletű xanton-származék.

A kitüntetett (la) általános képletű xantonok előállítására irányuló eljárást a (II) reakcióvázlat mutatja be.

A II. reakcióvázlat szerint a (XIV) diésztert 3-metoxi-fenollal kondenzáljuk - az előbbiekben, az I. reakcióvázlattal kapcsolatban leírt Ullmann-reakció körülményei között - a (XV) biszaril-éter előállítására. A két észter-csoport hidrolízisével a (XVI) képletű disavhoz jutunk, amelyet ezután gyűrűzárási reakciónak vetünk alá a (XVII) képletű xanton előállítására. A (XVI) képletű köztitermék gyűrűzárását Lewis-sav (különösen P₂O₅) alkalmazásával hajtjuk végre erősen savas oldószerben, pl. metán-szulfonsavban. Ez a reakció szobahőmérsékleten - láthatóan azonnal végbemegy.

A kapott, metoxi-helyettesített (XVII) xantont ezután az I. reakcióvázlattal kapcsolatban leírt módon piridin-hidroklorid olvadékkal kezeljük a (XVIII) fenol előállítására. Ezt a fenolt ezután egy allil-halogeniddel kezelhetjük, a (XIX) köztitermék előállítására, amelyet hevítünk, a (XX) allil-köztitermékké való átalakításra (Claisen-átrendeződés). Ezzel az utóbbi átalakítással csak a kitüntetett (XX) allil-helyettesített xanton állítható elő, amelyet a továbbiakban oxidálunk, alkilezünk és dezészterezünk, az L reakcióvázlattal kapcsolatban leírtak szerint.

Egy másik megoldás szerint a (XVIII) köztiterméket egy trialkil-ortoakriláttal kezelhetjük sav, pl. trimetil-ecetsav jelenlétében, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, pl. toluolban. Ezt a reakciót, amely az ortoakrilát köztitermék előállítására irányul, Stetter írja le (Synthesis, 207, 1973). A reakcióval a (XXI) négygyűrűs gyűrűs ketálszármazék állítható elő, amely híg ásványi savval a reakció szempontjából közömbös oldószerben való kezeléssel (ilyen pl. az etilacetát) az „orto-laktorí’-ból a (XXII) képletű keresett etil-propionát származékká alakítható át.

Ez utóbbi az I. reakcióvázlattal kapcsolatban leírtak szerint az előbbieknek megfelelően alkilezhető és dezészterezhető, az (la) képletű kitüntetett xanton-származékok keletkezése mellett. Ezt az eljárást általános vonatkozásban Rapaport et al. (J. Org. Chem. 47, 346, 1982) írja le.

Az (I) általános képletű fluorenon-származékokat [olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése kötés és Y jelentése -CO- csoport] a III. reakcióvázlatnak megfelelő módon állíthatjuk elő. A képletekben T jelentése -OH, -CL vagy NHC(CH₃)₂CH₂OH, amint ezt a következőkben kifejtjük.

A III. reakcióvázlat szerint a 2,4-dimetoxi-benzoesavat (XXIII, T = -OH) a megfelelő savhalogeniddé, különösen a savkloriddá (XXIII; T = -Cl) alakítjuk át, a szokásos módon, majd közömbös oldószerben, pl. diklór-metánban 2-amino-2-metil-propanollal reagáltatjuk. így a (XXIII) amidot kapjuk, amelyben T = -NHC(CH₃)₂CH₂OH. Mint ez a szakember számára ismert, az ilyen típusú amid-származékok tiszta tionil-kloriddal szobahőmérsékleten kb. 1 órán át való kezelésével a (XXIV) gyűrűs oxazolidin köztitermékekhez juthatunk. A megfelelő (XXV) képletű bróm-benzoesav (T - -OH) ugyanígy alakítható át a (XXVI) oxazolidin köztitermékké. Ezt magnéziummal kezeljük oldószerben, pl. tetrahidrofuránban a Grignard-származék előállítására, amelyet közömbös oldószerben, pl. tetrahidrofuránban reagáltatunk (XXIV)-gyel; így a (XXVII) képletű bifenil-köztiterméket kapjuk.

Ezt a kétszeresen védett biszoxazolin-származékot ezután hidrolizáljuk - pl. sósav hozzáadása után, viszszafolyató hűtő alatt való forralással - a (XXVIII) bifenil-disav előállítására. E köztitermékben a gyűrűzárást, a (XXIX) fluorenon köztitermék előállítására, bármely dehidratáló reagenssel (pl. P₂O₅ és metánszulfonsav keverékével) elvégezhetjük. A fluorenon mag ezután funkciós csoportokkal látható el és ugyanúgy alakítható át a megfelelő, találmány szerinti ve3

HU 208 431 Β gyületekké, amint ezt az előbbiekben a (IV) és a (XVII) köztitermék vonatkozásában leírtuk.

A (II), (III) és (XIV) általános képletű köztitermék és a többi szükséges reagens vagy a kereskedelemben hozzáférhető, az irodalomból ismert vagy a szakember által ismert eljárásokkal előállítható.

A következő példák tovább részletezik a találmány szerinti vegyületek és köztitermékek előállítását. A példák csupán szemléltető jellegűek és ezekkel nem áll szándékunkban a találmánynak megfelelő oltalmi kört korlátozni. Ha a szerkezetet infravörös elemzéssel, magproton mágneses rezonanciával vagy tömegspektrum elemzéssel igazoltuk, a vegyületet a megfelelő „IR” „NMR” vagy „MS” jelöléssel látjuk el.

/. példa

5-karboxi-3-(decil-oxi)-9-oxo-9H-xantén-2-propánsav

A) A2-(3-metoxi-fenoxi)-benzonitril előállítása

100 g 2-bróm-benzonitril, 68,1 g 3-metoxi-fenol, g rézpor és 75,8 g kálium-karbonát keverékét viszszafolyató hűtő alatt 6 napon át 3 liter piridinben hevítjük. A reakcióelegyet forrón szűrjük, szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban betöményítjük. A maradékhoz lassan 1,5 liter cc. sósavat adunk. Etil-acetátot és vizet adagolunk, majd a rétegeket szétválasztjuk. A szerves réteget többször mossuk vízzel, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük.

A maradékot több részletben nagy nyomású folyadékkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk; az eluálást hexán - 10% etil-acetátot tartalmazó hexán gradienssel végezzük. 53,4 g keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk olaj alakjában, amely állás közben kristályosodik.

Elemzési eredmények a C₁₄H_I1NO₂ képlet alapján: számított: C 74,65 H 4,92 N 6,22;

talált: C 74,95 H5,17 N6,24.

B) A2-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav előállítása

48,2 g, az előbbi 1A példa szerinti előállított köztiterméket és 20 g kálium-hidroxidot etanol/víz elegyben egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után az oldatot vákuumban betöményítjük. Etil-acetátot és vizet adunk a maradékhoz, a rétegeket szétválasztjuk és az elkülönített vizes réteget megsavanyítjuk. A megsavanyított vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk és a szerves réteget megszárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot etilacetát/hexán elegyből kristályosítjuk. 18,81 g keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk, op.: 129-131 °C.

Elemzési eredmények a C₁₄H₁₂O₄ képletre: számított: C 68,85 H 4,95;

talált: C 68,57 H 4,02.

C) A2-(3-hidroxi-fenoxi)-benzoesav előállítása g 2-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesavat és 150 g piridin-hidrokloridot 3 órán át 180-185 °C-on tartunk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után vizet adunk az elegyhez és egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük azt. A reakcióelegyet szűrjük, és a vizes fázist többször extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített etilacetátos rétegeket szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradék etil-acetát/hexán elegyből végzett átkristályosításával 6,88 g keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk; op.: 147-149 °C.

Elemzési eredmények a C₁₃H₁o0₄ képletre: számított: C 67,82 H 4,38;

talált: C 67,55 H 4,59.

D) A 2-(3-hidroxi-fenoxi)-benzoesav-etilészter előállítása

17,8 g 2-(3-hidroxi-fenoxi)-benzoesavat 250 ml etanol és 1 ml kénsav elegyében 2 napon át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Lehűlés után az elegyet vákuumban betöményítjük. A maradékot megosztjuk etilacetát és víz között. A szerves réteget szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot nagy nyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 0-30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal - gradiens elúcióval - végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük. 16,78 g keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk olaj alakjában.

Elemzési eredmények a C_I5H₁₄O₄ képletre: számított: C 69,76 H 5,46;

talált: C 69,77 H 5,68.

E) A 2-[3-(2-propenil-oxi)-fenoxi]-benzoesav-etilészter előállítása

16,27 g, az alábbi ID példa szerint előállított köztitermék 7,56 g allail-bromid, 8,7 g kálium-karbonát, 500 mg kálium-jodid és 500 ml metil-etil-keton keverékét 4 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után az elegyet szűrjük, a szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük vákuumban. Olaj alakjában 17,6 g keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel.

Elemzési eredmények: a C|₈H_I8O₄ képletre számított: C 72,47 H 6,08;

talált: C 72,61 H6,10.

F) A 2-[3-hidroxi-2-(propenil)-fenoxi]-benzoesavetilészter és a 2-[3-hidroxi-4-(2-propenil)-fenoxi]-benzoesav-etilészter előállítása

Az 1E példa szerint előállított 17,6 g köztiterméket 3 órán át 200 °C-on hevítünk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a maradékot nagy nyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen; az eluálást 010% etil-acetát/hexán gradienssel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük. 12,5 g cím szerinti köztiterméket kapunk izomer keverék alakjában, amelyet a következő reakcióban elkülönítés nélkül használunk fel.

Elemzési eredmények: a C₁₈H₁₈O₄ képletre számított: C 72,47 H 6,08;

talált: C 72,23 H6,ll.

G) A 2-[3-hidroxi-4-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]-benzoesav-etilészter és a 2-[3-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]-benzoesav-etilészter előállítása

6,86 g, az IF példa szerint előállított keveréket 200 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk. Ehhez a keverékhez hozzáadunk 70 ml tetrahidrofurános 0,5M 9-BBN oldatot. Az elegyet egy éjjelen át szo4

HU 208 431 B bahőmérsékleten kevertetjük, majd 10 ml 0,5M 9BBM-et adagolunk. További 1 órán át való kevertetés után nátrium-acetátot és hidrogén-peroxidot adagolunk. További 1 órán át való kevertetés után a rétegeket szétválasztjuk; a szerves réteget szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot nagy nyomású folyadékkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk; az eluálást 0-50% etil-acetát/hexán gradienssel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük. 1,93 g 2-(3-hidroxi-propil)-izomertés 2,86 g 4-(3-hidroxi-propil)-izomert kapunk a cím szerinti vegyületekből. Mindkét anyag olajos konzisztenciájú.

2-[3-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]-benzoesav-etilészter

Elemzési eredmények: a C₁₈H₂₀O₅ képletre számított: C 68,35 H 6,37;

talált: C 68,13 H6,62.

2-[3-hidroxi-4-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]-benzoesav-etilészter

Elemzési eredmények: a C₁₈H₂₀O₅ képletre számított: C 68,34 H 6,37;

talált: C 68,35 H 6,39.

H) A 2-[3-(decil-oxi)-4-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]benzoesav-etilészter

600 mg 2-[3-hidroxi-4-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]benzoesav-etilészter, 0,5 ml decil-jodid, és 0,26 g kálium-karbonát 50 ml metil-etil-ketonnal elkészített keverékét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a keveréket szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával, szilikagélen tisztítjuk. Az eluálást 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. 510 mg keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk olaj alakjában. MS, IR, NMR.

I) A 2-(decil-oxi)-4-[2-(etoxi-karbonil)-fenoxi]benzol-propánsav-etil-észter

490 mg 2-[3-(decil-ox i)-4-(3 -hidroxi-propil)-fenoxi]benzoesav-etilésztert éterben oldunk, és az oldathoz 1 ml Jones-reagenst adunk (krómsav-oldat). 1 órán át való kevertetés után étert adagolunk és az oldatot nátriumbiszulfit oldattal mossuk. A szerves réteget szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékhoz etanolt adunk, valamint néhány csepp kénsavat. A keveréket egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban betöményítjük. Etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez és a szerves oldatot vízzel mossuk. A szerves réteget szárítjuk, vákuumban betöményítjük és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és betöményítjük. 110 mg keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk, olaj alakjában. MS, IR, NMR.

J) Az 5-(etoxi-karbonil)-3-hidroxi-9-oxo-9H-xantén-2-propánsav előállítása

0,7 g 2-(decil-oxi)-4-[2-(etoxi-karbonil)-fenoxi]benzol-propánsav-etil-észtert metilén-kloridban oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten 0,187 g alumínium-kloridot, majd 0,122 ml oxalil-kloridot adunk. Kb. 1 órán át való kevertetés után a keveréket jég és sósav elegyébe öntjük. Kb. 1 órán át való kevertetés után a rétegeket szétválasztjuk, a szerves réteget szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Az anyagot a következő reakcióban tisztítás nélkül használjuk fel.

K) Az 5-etoxi-karbonil-3-(decil-oxi)-9-oxo-9Hxantén-2-propánsav-etil-észter előállítása

Az előbbi, ÍJ) példa szerint előállított fenolt 0,23 ml decil-jodid és 0,147 g kálium-karbonát hozzáadása után 50 ml metil-etil-ketonban egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után az anyagot vákuumban betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen; az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A keresett frakciókat egyesítjük és betöményítjük. 141 mg keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk, op.: 61-63 ’C.

Elemzési eredmények: a C_3lH₄₀O₇ képletre számított: C 70,97 H 7,69;

talált: C 71,28 H7,81.

L) Az 5-karboxi-3-(decil-oxi)-9-oxo-9H-xantén-2propánsav előállítása

Az előbbi, 1K) példa szerint előállított 130 mg diészter köztiterméket vizes etanolban, kálium-hidroxid hozzáadása után 2 órán át kevertetjük. A keveréket vákuumban betöményítjük, majd a maradékhoz etilacetátot és vizet adunk. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget megsavanyítjuk. A keresett terméket, amely kicsapódik a savas oldatból, szűréssel kinyerjük. Etil-acetát/hexán elegyből végzett kristályosítással 60 mg keresett, cím szerinti terméket kapunk. Op.: 180-182 ’C.

Elemzési eredmények: a C₂₇H₃₂O₇ képletre számított: C 69,21 H 6,88;

talált: C 69,43 H6,92.

2. példa

5-karboxi-3-(decil-oxi)-9-oxo-9H-xantén-4-propánsav

A) A 2-[3-decil-oxi-2-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]benzoesav-etilészter előállítása

Az alcímnek megfelelő köztiterméket 84,1%-os kitermeléssel állítjuk elő a 2-[3-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]-benzoesav-etilészterből, az 1H) példában leírt eljárás szerint. IR, MS, NMR.

B) A 2-(decil-oxi)-6-[2-(etoxi-karbonil)-fenoxi]benzol-propánsav-etilészter előállítása

A cím szerinti terméket 23,6%-os kitermeléssel állítjuk elő a megfelelő hidroxi-propil köztitermékből, az II) példa szerinti eljárást követve. A köztitermék - olaj. Elemzési eredmények: a C₃₀H₄₂O₆ képletre számított: C 72,27 H 8,49;

talált: C 72,50 H 8,38.

C) Az 5-(etoxi-karbonil)-3-hidroxi-9-oxo-9H-xantén-4-propánsav-etilészter előállítása

A cím szerinti terméket 1,12 g, az előbbi 2B) példa szerint előállított köztitermékből állítjuk elő, az 1J) példa szerinti eljárás alkalmazásával. A terméket a további reakciókban tisztítás nélkül használjuk fel.

D) Az 5-(etoxi-karbonil)-3-(decil-oxi)-9-oxo-9Hxantén-4-propánsav-etilészter előállítása

HU 208 431 Β

Az alcímnek megfelelő köztiterméket 26,1%-os összkitermeléssel állítjuk elő a 2C) példa szerinti fenol köztitermékből, az 1K) példa szerinti eljárás alkalmazásával. Op.: 69-70 °C.

Elemzési eredmények: a C₃iH₄₀O₇ képletre számított: C 70,97 H 7,69;

talált: C 70,93 H7,64.

E) Az 5-karboxi-3-(decil-oxi)-9-oxi-9H-xantén-4propánsav előállítása

A keresett, cím szerinti terméket 43,3%-os kitermeléssel állítjuk elő az előbbi 2D) példa diészter köztitermékéből, az IL) példa szerint. Op.: 210 °C felett. Elemzési eredmények: a C₂₇H₃₂O₇ képletre számított: C 69,21 H 6,88;

talált: C 69,02 H 6,89.

3. példa

7-karboxi-3-decil-oxi-9-oxo-9H-xantén-2-propánsav előállítása

A) A 4-[3-(2-propenil-oxi)-fenoxi]-benzoesav-etilészter előállítása

Az alcímnek megfelelő köztiterméket 83,4%-os kitermeléssel állítjuk elő 4-[3-hidroxi-fenoxi)-benzoesav-etilészterből, az 1E) példában leírt eljárás szerint. A keresett termék olaj.

talált: C 72,43 H 6,27.

B) A 4-[3-hidroxi-4-(2-propenil)-fenoxi]-benzoesav-etilészter és a 4-[3-hidroxi-2-(2-propenil)-fenoxi]benzoesav-etilészter előállítása

Az előbbi 1F) példa szerinti általános eljárást követve 21,2 g 3A) példa szerinti propenil-oxi-köztiterméket kb. 4 órán át 180 °C-on tartunk. így 8,01 g 4propenil-izomert és 4,87 g 2-propenil-izomert kapunk.

4-[3-hidroxi-4-(2-propenil)-fenoxi]-benzoesav-etilészter: olaj.

Elemzési eredmények: a Ci₈H₁₈O₄ képletre számított: C 72,47 H 6,08;

talált: C 72,54 H6,26.

4-[3-hidroxi-2-(2-propenil)-fenoxi]-benzoesav-etilészter, op.: 85-88 °C.

talált: C 72,69 H 6,22.

C) A 4-[3-(decil-oxi)-4-(2-propenil)-fenoxi]-benzoesav-etilészter előállítása

Az előbbi 1H) példa szerinti általános eljárást követve 7,11 g 4-[3-hidroxi-4-(2-propenil)-fenoxi]-benzoesav-etilésztert reagáltatunk 6,38 g decil-jodiddal,

3,3 g kálium-karbonát jelenlétében. 5,02 g keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk, olaj alakjában.

Elemzési eredmények: a C₂₈H₃₈O₄ képletre számított: C 76,68 H8,73;

talált: C 76,80 H 8,77.

D) A 4-[3-(decil-oxi)-4-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]benzoesav-etilészter előállítása

Az 1G) példa szerinti eljárást követve 5,74 g 4-[3(decil-oxi)-4-(2-propenil)-fenoxi]-benzoesavat a cím szerinti hidroxi-propil-köztitermékké oxidálunk, amelyet olaj alakjában kapunk. MS, IR, NMR.

Elemzési eredmények: a C₂₈H₄₀O₅ képletre számított: C 73,65 H 8,83;

talált: C 70,96 H9,51.

E) A 2-(decil-oxi)-4-[4-(etoxi-karbonil)-fenoxi]benzol-propánsav-etil-észter előállítása

Az előbbi II) példa szerinti eljárást követve 3,01 g, a 3D) példa szerint előállított köztiterméket oxidálunk és a megfelelő etilészterré alakítunk. Olaj alakjában 750 mg keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk. MS, IR, NMR.

Elemzési eredmények: a C₃₀H₄₂O₆ képletre számított: C 72,26 H 8,49;

talált: C 71,66 H 8,20.

F) A 7-(etoxi-karbonil)-3-hidroxi-9-oxo-9H-xantén-2-propánsav-etilészter előállítása

Az előbbi ÍJ) példa szerinti eljárást követve 390 mg 3E) példa szerinti diésztert 200 g, az alcímnek megfelelő xantonná alakítunk át. A terméket MS, IR és NMR segítségével jellemeztük.

G) A 7-(etoxi-karbonil)-3-(decil-oxi)-9-oxo-9Hxantén-2-propánsav-etilészter előállítása

Az alcím szerinti köztiterméket 50,4%-os kitermeléssel állítjuk elő a 3G) példa szerinti fenolból. MS, IR, NMR.

H) A 7-karboxi-3-(decil-oxi)-9-oxo-9H-xantén-2propánsav előállítása

A cím szerinti terméket 130 mg megfelelő diészterből állítjuk elő az IL) példa szerinti eljárást követve. A kapott 94,8 mg tömegű termék op.-ja 210 °C-nál magasabb.

talált: C 69,05 H 6,97.

4. példa

7-karboxi-3-(decil-oxi)-9-oxo-9H-xantén-4-propánsav

A) A 4-[3-(decil-oxi)-2-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]benzoesav-etilészter előállítása

Az alcím szerinti terméket 67,1%-os kitermeléssel állítjuk elő az 1G) példa szerinti eljárást követve 4-[3hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]-benzoesav-etilészterből.

talált: C 73,56 H8,61.

B) A 2-(decil-oxi)-6-[4-(etoxi-karbonil)-fenoxi]benzol-propánsav-etilészter előállítása

Az II) példa szerinti általános eljárást követve a cím szerinti köztiterméket 61,9%-os kitermeléssel állítjuk elő a megfelelő hidroxi-propil-köztitermékből. MS, IR, NMR.

C) A 7-(etoxi-karbonil)-3-hidroxi-9-oxo-9H-xantén-4-propánsav-etilészter előállítása

Az ÍJ) példa szerinti eljárást követve 66 mg keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket állítunk 540 mg megfelelő biszaril-éer prekurzorból. MS, IR, NMR.

HU 208 431 B

D) A 7-(etoxi-karbonil)-3-(decil-oxi)-9-oxo-9Hxantén-4-propánsav-etil-észter előállítása

Az alcím szerinti köztiterméket 64,7%-os kitermeléssel állítjuk elő a fenol prekurzorból, az 1K) példában leírt eljárás szerint. A köztitermék olaj. IR, MS, NMR.

E) A 7-karboxi-3-decil-oxi-9-oxo-9H-xantén-4propánsav előállítása

Az IL) példa szerinti eljárást követve 119 mg keresett, cím szerinti terméket állítunk elő 160 mg megfelelő diészterből. Op.: 210 ’C felett.

Elemzési eredmények: a ΰ₂₇Η₃₂Ο₇ képletre számított: C 69,21 H 6,88;

talált: C 69,41 H6,71.

5. példa

5-allil-6-hidroxi-9-oxo-9H-xantén-2-karbonsavetilészter

A) A 4-(3-metoxi-fenoxi)-l,3-benzol-dikarbonsavdietil-észter előállítása

Az 1A) példában leírt általános eljárást követve 3,49 g 4-bróm-l,3-benzol-dikarbonsav-dietil-észtert reagáltatunk 1,43 g 3-metoxi-fenollal fém rézpor jelenlétében. Olaj alakjában 1,66 g keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk.

Elemzési eredmények: a C₁₉H₂₀O₆ képletre számított: C 66,27 H 5,85;

talált: C 66,50 H 6,03.

B) A 4-(3-metoxi-fenoxi)-l,3-benzol-dikarbonsav előállítása

A cím szerinti terméket 79,6%-os kitermeléssel állítjuk elő a megfelelő diészterből, az 1B) példában leírt általános eljárás szerint. Op.: 232-234 ’C.

Elemzési eredmények: a C₁₅H₁₂O₆ képletre számított: C 62,50 H 4,20;

talált: 0 62,71 H 4,32.

C) A 6-metoxi-9-oxo-9H-xantén-2-karbonsav előállítása

17,25 g P₂O₅-öt 17 ml metán-szulfonsavban oldunk és az oldathoz nitrogén atmoszférában 15,4 g biszarilétert adunk, amelyet az 5B) példa szerint állítottunk elő. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jégre öntjük. 1 órán át való kevertetés után a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Metanolból végzett kristályosítással 12,7 g keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk; op.: 250 ’C felett.

Elemzési eredmények: a C₁₅H4₀O₅ képletre számított: C 66,67 H 3,93;

talált: C 66,47 H 3,93.

D) A 6-hidroxi-9-oxo-9H-xantén-2-karbonsav előállítása

A IC) példa szerinti általános eljárást követve az 5C) példa alapján előállított 12,7 g metoxi-köztiterméket piridin-hidroklorid jelenlétében 190 ’C-on tartjuk. 10,6 g keresett, cím szerinti fenolt kapunk. NMR.

E) A 6-hidroxi-9-oxo-9H-xantén-2-karbonsav-etilészter előállítása

Az 1D példa szerinti eljárást követve az 5D példa szerint kapott 10,6 g fenol-köztiterméket vizes etanolban, kénsav jelenlétében 13 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegy fentiekkel azonos módon való feldolgozásával 8,16 g keresett, alcím szerinti észtert kapunk; op.: 250 ’C felett.

Elemzési eredmények: a C₁₆H₁₂O₅ képletre számított: C 67,60 H 4,26;

talált: C 67,51 H4,32.

F) A 9-oxo-6-(2-propenil-oxi)-9H-xantén-2-karbonsav-etilészter előállítása

7,84 g, az 5E) példa szerint előállított köztiterméket 200 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 1,1 g 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid szuszpenziót. 1 órán át való kevertetés után 2,38 ml allil-bromidot adagolunk és a reakcióelegyet egy éjjelen át 65 ’C-on kevertetjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után etil-acetátot adagolunk és az oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot nagy nyomású folyadékkromatográfiával - szilikagélen - tisztítjuk; az eluálást 5-30% etil-acetát/hexán gradienssel végezzük. 5,4 g keresett, cím szerinti köztiterméket kapunk, op.: 133-135 ’C.

Elemzési eredmények: a C_]9H₁₆O₅ képletre számított: C 70,36 H 4,97;

talált: C 70,62 H5,02.

G) Az 5-allil-6-hidroxi-9-oxo-9H-xantén-2-karbonsav-etilészter előállítása

5,4 g, az 5F) példa szerint előállított köztiterméket az 1F) példában leírt eljárás szerint 190 ’C-on hevítünk. Az anyag egy részét forró etil-acetáttal való eldörzsöléssel tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 126-129 ’C.

Elemzési eredmények: a C₁₉H₁₆O₅ képletre számított: C 70,36 H 4,97;

talált: C 70,31 H5,02.

Ezt a köztiterméket a kitüntetett (la) általános képletű vegyületek előállítására alkilezhetjük, oxidálhatjuk és hidrolizálhatjuk.

6. példa

7-karboxi-3-[/6-4-metoxi-fenil)-5-hexeml/-oxi]-9oxo-9H-xantén-4-propánsav

A) A 3,3-dietoxi-2,3-dihidro-7-oxo-lH,7H-pirano[2,3-c]xantén-9-karbonsav előállítása

1,0 g 6-hidroxi-9-oxo-9H-xantén-2-karbonsav-metilészterés 1,37 g trietil-ortoakrilát (előállítását 1.: Stetter, Synthesis, 207, 1973) 25 ml toluollal elkészített oldatát egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a keresett termék kikristályosodik az oldatból és szűréssel nyerjük ki. Etil-acetát/hexán elegyből végzett átkristályosítással 1,1 g keresett, alcím szerinti köztiterméket kapunk; op:: 191-193 ’C.

Elemzési eredmények: a C₂₂H₂₂O₇ képletre számított: C 66,32 H5,57;

talált: C 66,54 H 5,72.

B) A 7-metoxi-karbonil-3-hidroxi-9-oxo-9H-xantén-4-propánsav-etilészter előállítása

A 6A) példa szerint előállított „orto-laktont” 20 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldathoz 5 ml 10%-os sósavoldatot adunk. 2 óra múlva a rétegeket szétválasztjuk.

HU 208 431 Β

A szerves réteget telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Etil-acetátból végzett átkristályosítással 680 mg keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk; op:: 215 °C fölött. IR, MS, NMR.

Elemzési eredmények: a C₂₀H₁₈O₇ képletre számított: C 64,86 H 4,90;

talált: C 66,13 H5,27.

C) A 7-metoxi-karbonil-6-[/6-(4-metoxi-fenil)-5hexenil/-oxi]-9-oxo-9H-xantén-4-propánsav-etilészter előállítása

361 mg 6-(4-metoxi-fenil)-5-hexenil-alkoholt 20 ml dietil-éterben oldunk. Az oldathoz 0,42 ml trietil-amint, majd 0,23 ml metán-szulfonil-kloridot adunk. 1 órán át való kevertetés után vizet adagolunk, a rétegeket szétválasztjuk, a szerves réteget szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékhoz kis mennyiségű metil-etil-ketont adunk és az így kapott oldatot hozzáadjuk 2 g kálium-karbonát és 680 mg, a 6B) példa szerint előállított fenol-köztitermék metil-etil-ketonnal elkészített szuszpenziójához. A keveréket egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Vizet adunk az elegyhez, a rétegeket szétválasztjuk és a szerves réteget szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A kapott olajat nagy nyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 40-60% etil-acetát/hexán gradienssel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük. A kapott fehér színű szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. 360 mg keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk, op.: 107-109 °C.

Elemzési eredmények: a C₃₃H₃₄O₈ képletre számított: C 70,83 H 6,30;

talált: C 71,04 H6,13.

D) A 7-karboxi-3-[/6-(4-metoxi-fenil)-5-hexenil/oxi]-9-oxo-9H-xantén-propánsav előállítása

A cím szerinti terméket 240 mg 6C) példa szerinti diészterből állítjuk elő az IL) eljárás szerint. 160 mg keresett terméket kapunk, op.: 215 °C felett.

Elemzési eredmények: a C₃₀H₂₈O₈ képletre számított: C 69,76 H 5,46;

talált: C 69,99 H 5,64.

7. példa

7-karboxi-3 -[/6-(4-metoxi-fenil)-hexil/-oxi]-9-oxo9H-xantén-4 -propánsav

A) A 7-metoxi-karbonil-3-[/6-(4-metoxi-fenil)-hexil/-oxi]-9-oxo-9H-xantén-4-propánsav-etilészter előállítása

630 mg 7-metoxi-karbonil-3-[/6-(4-metoxi-fenil)5-hexenil/-oxi]-9-oxo-9H-xantén-4-propánsav-etilésztert etil-acetátban oldunk és 10 mg 5%-os palládium/szén katalizátoron hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után az oldatot szűrjük, vákuumban betöményítjük és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. 580 mg keresett, alcím szerinti terméket kapunk, op.: 108-109 °C.

Elemzési eredmények: a C₃₃H₃₆O₈ képletre számított: C 70,70 H 6,47;

talált: C 70,46 H 6,64.

B) A 7-karboxi-3-[/6-(4-metoxi-fenil)-hexil/-oxi]9-oxo-9H-xantén-4-propánsav előállítása

A cím szerinti terméket 500 mg megfelelő diészterből állítjuk elő az IL) példa szerint. 360 mg keresett, cím szerinti terméket kapunk, op.: 210 ’C felett. Elemzési eredmények: a C₃₀H₃₀O₆ képletre számított: C 69,47 H 5,84;

talált: C 69,29 H5,90.

8. példa

7-karboxl-3-decil-oxi-9-oxo-9H-fluorén-2-propánsav

A) A 2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,4-dimetil-oxazolin előállítása

27,4 g 2,4-dimetoxi-benzoil-kloridot 30 ml metilén-kloridban oldunk és ezt az oldatot csepegtetve hozzáadjuk - 0 °C-on - 26,2 g 2-amino-2-metil-l-propanol metilén-kloridos oldatához. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjjelen át kevertetjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet mossuk (kétszer - IN sósavval és egyszer - vízzel), szárítjuk és vákuumban betöményítjük.

Az olajos maradékhoz fölös mennyiségben tionilkloridot adunk. 1 órán át való kevertetés után a keveréket dietil-éterbe öntjük. A kapott szilárd anyagot szűréssel kinyerjük és dietil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot IN nátrium-hidroxid oldatban szuszpendáljuk és kevertetjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget elkülönítjük, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott sárga olajat 165— 170 °C-on 0,02 mm nyomáson desztilláljuk. így 17,8 g keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk.

B) A 2-(4-bróm-fenil)-4,4-oxazolin előállítása

A 8A) példában leírt módszert alkalmazva 26,15 g 4-bróm-benzoil-kloridot 22,8 g 2-amino-2-metil-l-propanollal reagáltatunk. 20,67 g, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk színtelen olaj alakjában, amelyet desztillálás nélkül használunk fel.

C) A 2-(4,4-dimetil-oxazolin-2-il)-5-metoxi-4’(4,4-dimetil-oxazolin-2-il)bifenil előállítása

Grignard-reagenst állítunk elő 5,4 g, a 8B) példa szerinti bróm-köztitermék és 0,72 g fém magnézium tetrahidrofuránban való reagáltatásával. Ezt a Grignard-reagnest ezután hozzáadjuk egy oldathoz, amely 2 g, a 8A) példa szerinti dimetoxi-köztiterméket tartalmaz tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet egy éjjelen át kevertetjük, majd hidegvizes ammónium-klorid oldatba öntjük. Az elegyet háromszor extraháljuk dietil-éterrel. A szerves rétegeket egyesítjük, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot nagy nyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen. Az eluálást 20-70% etil-acetát/hexán gradiensben végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük. Halványsárga olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. Hexánból végzett átkristályosítással 2,6 g keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk, színtelen szilárd anyag alakjában. NMR.

D) A (2,4’-dikarboxi-5-metoxi)bifenil előállítása

2,5 g, az előbbi 8C) példa szerint előállított diox8

HU 208 431 Β azolint egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt, 4,5 N sósavban forralunk. Az oldatot lehűtjük és nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá, majd a kapott olajat etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 1,63 g keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk. NMR.

E) A 2-karboxi-6-metoxi-9-oxo-9H-fluorén előállítása

2,5 g P₂O₅ és 25 ml metán-szulfonsav elegyét egy éjjelen át nitrogén atmoszférában kevertetjük. Ehhez az elegyhez 2,3 g 2,4’-dikarboxi-5-metoxi-bifenilt adunk. A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, metán-szulfonsav további hozzáadásával, a keverés fenntartása érdekében. Az elegyet ezután 1 órán át 40 °C-on tartjuk, lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kapott sárgászöld csapadékot szűréssel kinyerjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,6 g keresett, az alcímnek megfelelő köztiterméket kapunk.

F) A 2-etoxi-karbonil-6-hidroxi-9-oxo-9H-fluorén előállítása

Az előbbi 8E) példa szerint előállított 1,6 g metoxiköztiterméket 20 ml 48%-os hidrogén-bromid és 40 ml ecetsav elegyében szuszpendáljuk. Az elegyet 2 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük és jégre öntjük. A kapott szilárd anyagot szűréssel kinyerjük és a keverékhez etanolt adunk. Kénsav adagolása után az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 3 nap múlva a keveréket lehűtjük és azonos térfogatú vizet adunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot etil-acetátban felvesszük, a keverékhez 5 g szilícium-dioxidot adunk és vákuumban betöményítjük. Az anyagot hordozó szilícium-dioxidot bevisszük egy szilikagél oszlopba és 50% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük. NMR a keresett, az alcímnek megfelelő termékre mutat, amely kb. 20% metoxi-észtert tartalmaz. Kitermelés: 1,3 g.

G) A 2-etoxi-karbonil-6-allil-oxi-9-oxo-9H-fluorén előállítása

Az előbbi 8F) példa szerint kapott 1,3 g fenolt 25 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az oldathoz 210 mg 60%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk. 1 órán át való kevertetés után 0,46 ml allil-bromidot adagolunk. Az elegyet 60 °C-ra melegítjük. 1 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük és jég és 1 N sósav keverékébe öntjük. A kapott világossárga csapadékot szűréssel kinyerjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,58 g cím szerinti terméket kapunk, amely az előző reakcióból származó kis mennyiségű metoxi-szennyezést tartalmaz, amint ezt NMR-rel meghatároztuk. Ezt az anyagot közvetlenül átvisszük a következő lépésbe.

H) A 2-allil-3-hidroxi-7-etoxi-karbonil-9-oxo-9Hfluorén előállítása

1,57 g, az előbbi 8G) példa szerint előállított anyagot 25 ml dietil-anilinben oldunk és az oldatot 12 órán át 200-210 °C-on tartjuk. Lehűlés után a keverékhez etil-acetátot adunk. A szerves oldatot híg sósavval mossuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot nagy nyomású folyadékkromatográfiával, szilikagélen tisztítjuk, 15-40% etil-acetát/hexán gradiens alkalmazásával. A megfelelő frakciókat egyesítjük és a cím szerinti tiszta termékként azonosítjuk.

I) A 2-allil-3-decil-oxi-7-etoxi-karbonil-9-oxo-9Hfluorén előállítása

280 mg, az előbbi 8H) példa szerint előállított fenolt 25 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz 40 mg 60%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk. 30 percen át szobahőmérsékleten való kevertetés után 0,21 ml decil-jodidot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 60 °C-ra melegítjük és egy éjjelen át kevertetjük, majd lehűtjük és jégre öntjük. Vizet és etil-acetátot adagolunk és a rétegeket szétválasztjuk. A szerves réteget kétszer mossuk vízzel, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. Sárga olajat kapunk, amely állás közben lassan megszilárdul. Kitermelés 348 mg. NMR.

J) A 2-(3-hidroxi-propil)-3-decil-oxi-7-etoxi-karbonil-9-oxo-9H-fluorén előállítása

100 mg, az előbbi 81) példa szerint előállított allilköztiterméket 15 ml tetrahidrofuránban oldunk és nitrogénatmoszférában 0,93 ml 0,5 M tetrahidrofurános 9-borabiciklo[3.3.1]nonánt adagolunk. Egy éjjelen át való kevertetés után 3,8 ml 3 M nátrium-acetát oldatot adagolunk. Erőteljes kevertetés után 0,72 ml 30%-os hidrogén-peroxid oldatot adunk a reakcióelegyhez. 3 órán át való kevertetés után a rétegeket szétválasztjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölöt szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. Olajos maradékot kapunk. Preparatív vékonyréteg-kromatográfiát alkalmazunk a maradék tisztítására; az eluálást 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A megfelelő sávban lévő anyag elkülönítésével 62 mg cím szerinti köztiterméket kapunk. NMR.

K) A 7-etoxi-karbonil-3-decil-oxi-9-oxo-9H-fluorén-2-propánsav előállítása

170 mg 2-(3-hidroxi-propil)-3-decil-oxi-7-etoxi-karbonil-9-oxo-9H-fluorént dietil-éterben oldunk és az oldathoz 0,75 ml Jones-reagenst (krómsav-oldat) adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át kevertetjük, vízbe öntjük és a rétegeket szétválasztjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. 90 mg terméket kapunk, amelyet közvetlenül hidrolizálunk. NMR.

L) A 7-karboxi-3-decil-oxi-9-oxo-9H-fluorén-propánsav előállítása

Az előbbi 8K) példa szerint előállított 90 mg anyagot 2 ml metanol és néhány csepp víz elegyében oldjuk. 4 órán át való kevertetés után az oldószert ledesztilláljuk és a kapott szilárd anyaghoz vizet adunk. A vizes réteget etil-acetáttal mossuk, majd kb. pH 1-ig cc. sósavat adunk hozzá. A kapott sárga színű szilárd anyagot szűréssel kinyerjük. Etil-acetátból végzett átkristályosítással 51 mg keresett, cím szerinti terméket kapunk. Op.: 218-220 °C.

Elemzési eredmények: a C₂₇H₃₂O₆ képletre számított: C 71,66 H 7,13;

talált: C 73,19 H 6,99.

HU 208 431 Β

Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók bármely olyan betegség kezelésére - ideértve a klinikai kezelést is amelyeket fokozott leukotrién B₄ kiválasztás jellemez. Ezen betegségek közé tartoznak az instant típusú túlérzékenységi reakciók, pl. az asztma is.

Ennek megfelelően a találmány további tárgya eljárás instant túlérzékenységi betegségek - pl. gyulladások vagy asztma - kezelésére, amely abból áll, hogy hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet adagolunk.

A „fokozott leukotrién B₄ kiválasztás” kifejezés olyan mennyiségű leukotrién kiválasztására utal, amely elégséges az ilyen mennyiséggel összefüggő konkrét tünetek kiváltására. A túlzottnak tekintett leukotriénmennyiség számos tényező függvénye. Ezek közé tartozik a konkrét tünetek kiváltásához szükséges leukotrién mennyisége és a szóban forgó emlős fajtája. A szakember számára nyilvánvaló, hogy egy emlős kezelésének sikerességét - amely olyan betegségben szenved vagy olyan betegségre érzékeny, amelyre túlzott leukotrién kiválasztás jellemző - a betegség tüneteinek az (I) általános képletű vegyület által okozott csökkentése vagy megelőzése jellemzi.

A ³H-LTB₄ perifériális humán neutrofil sejtekhez való kötődése gátlása

A vegyületek azon képességét, hogy gátolják a leukotrién B₄ egy, a humán neutrofil sejtek membránján elhelyezkedő specifikus receptorhoz való kötődését, a Goldman és Goetzl (J. Immunoi. 129,1600, 1982) által kifejlesztett radio-ligandum kötési vizsgálat egy adaptált változata segítségével mértük. Más szerzők hasonló vizsgálati módszereket dolgoztak ki (1. pl.

- Kreisle et al., J. Exp. Med. 157, 628, 1983 és

- Lin et al., Prostaglandins, 28, 837, 1984).

A meghatározáshoz felhasznált sejteket standard módszerekkel különítettük el (centrifugálás FicollHypaque-on, dextrán 70-en való ülepítés és hipotóniás lízis). A következő eljárást alkalmazzuk.

Egy helyi vér-donor központtól két személyből frissen izolált bőr fedőréteget szereztünk be. A sejteket 484 ml foszfát-pufferes sóoldattal - amely 10 egység/ml heparint és 5% hővel inaktivált borjúszérumot tartalmaz - hígítjuk. Az elegyet 20 ml-es alikvotokra osztjuk szét és ezeket 12 ml Ficoll-Paque tetejére rétegezzük. A mintákat ezután 500 g-vel centrifugáljuk 40 percen át, szobahőmérsékleten. A kapott felső réteget, amely vérlemezekéket és mononukleáris sejteket tartalmaz, elvetjük. Az alsó réteget, amely eritrocitákat és neutrofil leukocitákat tartalmaz, megőrizzük. 1 ml/4 ml alsó réteg mennyiségben puffért adunk hozzá és a szuszpenziót összekeverjük. E keverék 1 ml-ére számítva 0,33 ml 6%-os Macrodexet adagolunk. Kevertetés után a sejteket ülepedni hagyjuk 1 órán át 37 °C-on. A kapott eritrocita pelletet elvetjük és a neutrofil sejtekben feldúsult felülúszót 500 g-vel centrifugáljuk 10 percen át 4 ’C-on.

Az ebben a sejt-pelletben még jelen levő eritrocitákat lízisnek vetjük alá oly módon, hogy a sejteket 5-8 ml jéghideg desztillált vízzel 30-45 másodpercen át inkubáljuk. Ezt követően a térfogatot jéghideg pufferrel 50 ml-re egészítjük ki és a sejteket újra szuszpendáljuk. A szuszpenziót 300 g-vel centrifugáljuk, 10 percen át 4 ’Con. Végül a sejteket a vizsgálathoz használat pufferben 2xl0⁷ sejt/ml koncentráció elérésére szuszpendáljuk. Ez a puffer Hans-f. kiegyensúlyozott sóoldat, amely 0,1% ovalbumint tartalmaz (pH 7,3).

Ezzel az elkülönítési eljárással olyan sejt-preparátumhoz jutunk, amely legalább 90% mennyiségben tartalmaz neutrofileket és életképessége legalább 90%.

A radio-ligandum kötődési vizsgálatot úgy végezzük, hogy neutrofil sejteket (lxlO⁷ sejt) 0,1-0,2 nM ³H-LTB4 (fajlagos aktivitás 150-220 Curie/mmól) és a vizsgálandó vegyület (lxlO^-5 M és lxlCP⁶ M) jelenlétében 10 percen át 4 ’C-on inkubálunk. Ezután mérjük a megkötött ³H-LTB4 mennyiségét és ezt összehasonlítjuk azzal a mennyiséggel, amely a vizsgálandó vegyület távollétében kötődik meg. A vizsgálatot mikrocentrifugacsövekben végezzük úgy, hogy először 10 μΐ - DMSO-ban oldott - vizsgálandó vegyületet viszünk be a csőbe, majd 20 μΐ - a vizsgálathoz használt pufferrel hígított - ³H-LTB₄-et és végül 500 μΐ sejtszuszpenziót adagolunk.

A 10 perces inkubálási idő végén 300 μΐ 7 : 2 dibutil- és dinonil-ftalát elegyet adunk a cső tartalmához és ezeket a csöveket 2 percen át mikrocentrifugában centrifugáljuk. A sejt-pellethez kötődött radioaktivitást szcintillációs spektroszkópiával mérjük. Megfelelő korrekciókat hajtunk végre a ³H-LTB⁴ aspecifikus kötődése figyelembevételére. Az eredményeket az I. táblázatban mutatjuk be.

I. táblázat

Az LTB₄ kötés gátlása

A példa sorszáma	Gyógyszer-koncentráció⁴*
10^_sM	1(U’M	io-’m
1	-	25	2
2	-	27	-7
3	-	23	-4
4	102	86	52
6	102	99	91
7	106	103	85
8	68	19	-4

⁺%-os gátlás

A találmány tárgyát képezi olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek aktív komponensként egy, az előbbiek szerint előállított, találmány szerinti vegyületet - amelyben a helyettesítők jelentése a megadott - tartalmaznak egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt.

A találmány szerinti vegyületek vagy készítmények orálisan, rektálisan, parenterálisan (pl. injekcióval vagy folyamatos, ill. nem folyamatos intraarteriális infúzióval) adhatók be, pl. tabletta, pasztilla, szublingvális tabletta, ostya csomagolású készítmény, elixír, gél, szuszpenzió, aeroszol, kenőcs alakjában (amely utób10

HU 208 431 Β biak megfelelő alapanyagban 1-10 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak), valamint puha és kemény zselatinkapszulába töltve, kúpként, injektálható oldat és szuszpenzió formában) amelyek elkészítéséhez fiziológiai szempontból elfogadható közegeket használunk), és steril, csomagolt por alakban, hordozóanyagra adszorbeáltatva, injektálható oldatok előállításához.

E célból, előnyösen a készítményeket egység adagolási alakban állíthatjuk elő, mimellett az egyes dózisegységek kb. 5 - kb. 500 mg (parenterális vagy inhalálással történő bevitel esetében kb. 5-50 mg és orális vagy rektális bevitel esetében kb. 25-500 g) (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. Kb. 04 - kb. 300 mg/kg/nap előnyösen 0,5-20 mg/kg/nap - aktív komponenst tartalmazó dózisok vihetők be, bár természetesen könnyen belátható, hogy az (I) általános képletű vegyület vagy vegyületek ténylegesen alkalmazandó mennyiségét az orvos határozza meg, valamennyi figyelembe veendő körülmény alapján, amilyen pl. a kezelendő betegség típusa, a bevinni kívánt vegyület minősége és a választott adagolási mód. Ezért az előbbiekben megjelölt dózis-tartomány semmilyen vonatkozásban sem tekinthető korlátozónak a találmány tárgya tekintetében.

A találmány szerinti készítmények rendszerint legalább 1 (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, egy vivőanyaggal keverve vagy hígítva, vagy egy emészthető vivőanyagba becsomagolva vagy bezárva (kapszula, tasak, ostya, papír vagy más csomagolóanyag alkalmazásával), vagy eldobható tartályban, amilyen egy ampulla. A vivőanyag vagy hígítóanyag szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag lehet, amely hordozóként, adalékanyagként vagy közegként szolgál az aktív, gyógyhatású anyag számára.

Néhány példa azokra a vivőanyagokra vagy hígítóanyagokra, amelyeket a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatunk: laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, propilénglikol, folyékony paraffin, lágy fehér paraffin, kaolin, szublimált szilícium-dioxid, mikrokristályos cellulóz, kalcium-szilikát, szilícium-dioxid, polivinil-pirrolidon, cetosztearil-alkohol, keményítő, módosított keményítők, akácmézga, kalcium-foszfát, kakaóvaj, etoxilezett észterek, teobrómaolaj, mogyoróolaj, alginátok, tragakanta, zselatin, szirup, metil-cellulóz, polioxietilén-szorbitán-monolaurát, etil-laktát, metilés propil-hidroxi-benzoát, szorbitán-trioleát, szorbitán-szeszkvioleát, oleil-alkohol és hajtószerek, pl. triklór-monofluor-metán, diklór-difluor-metán és diklór-tetrafluor-etán.

Tabletták esetében kenőanyagot alkalmazhatunk annak megelőzésére, hogy a por alakú komponensek a tablettázógép matricájába és tüskéjéhez tapadjanak és ott rögzítődjenek. Éne a célra pl. alumínium-, magnézium- vagy kalcium-sztearátokat, talkumot vagy ásványolajat alkalmazhatunk.

A találmány szerint kitüntetett gyógyszerkészítmény forma a kapszula, tabletta, kúp, injektálható oldat, krém és kenőcs. Különösen kitüntetettek az inhalációs alkalmazásra szánt készítmények (pl. az aeroszolok) és az orális bevitelre alkalmas preparátumok.

A következő formázási példák aktív komponensként bármelyik, a találmány szerint előállított vegyületre vonatkozhatnak. A példák csak szemléltető jellegűek és nem szolgálhatnak a találmány oltalmi köre bármilyen vonatkozásában való korlátozására.

9. példa

Kemény zselatinkapszulákat állítunk elő a következő komponensek felhasználásával:

Mennyiség (mg!kapszula) 7-karboxi-3-[/6-(4-metoxi-fenil)5-hexenil/-oxi]-9-oxo-9H-xantén2-propánsav 250 keményítő 200 magnézium-sztearát 10

Ezeket a komponenseket összekeverjük és 460 mgos mennyiségben kemény zselatinkapszulákba töltjük.

10. példa

Tablettákat állítunk elő a következő komponensek felhasználásával:

Mennyiség (mg!kapszula)

7-karboxi-3-[/6-(4-metoxi-fenil)-
5-hexenil/-oxi]-9-oxo-9H-fluorén-
2-propánsav	250
mikrokristályos cellulóz	400
szublimált szilícium-dioxid	10
magnézium-sztearát	5

A komponenseket összekeverjük és tablettákká komprimáljuk; az egyes tabletták tömege 665 mg.

11. példa

Aeroszol készítményt állítunk elő, amely a következő komponenseket tartalmazza:

lomeg%

7-karboxi-3-[/6-(4-metil-tio-fenil)hexil/-oxi]-9-oxo-9H-fluorén-2propánsav 0,25 etanol 30,00 hajtószer (triklór-fluor-metán) 10,25 hajtószer (diklór-difluor-metán) 29,75

114 hajtószer (diklór-tetrafluoretán) 29,75

Az aktív vegyületet etanolban oldjuk, az oldatot hozzáadjuk a 11 hatjóanyaghoz, az elegyet -30 °C-ra hűtjük és töltőberendezésbe visszük át. A szükséges mennyiséget tartályba töltjük, amelybe betöltjük az előre összekevert 12 és 114 hajtóanyagot is, a hidegtöltési módszer vagy a nyomás alatti töltési módszer segítségével. Ezután a tartályokat a szelepegységekkel látjuk el.

12. példa mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következők szerint:

Mennyiség (mg/tabletta) 7-karboxi-3-[/6-(4-metil-szulfinilfenil)-hexil/-oxi]-9-oxo-9H-xantén-2-propánsav 60 mg

HU 208 431 Β

keményítő	45 mg
mikrokristályos cellulóz	35 mg
polivinil-pirrolidon (10%-os vizes
oldat)	4 mg
nátrium-karboxi-metil-keményítő	4,5 mg
magnézium-sztearát	0,5 mg
talkum	1 mg
összesen	150 mg

Az aktív komponenst, a keményítőt és a cellulózt 45 mesh lyukméretű (US) szitán engedjük át és alaposan összekeverjük. A polivinil-pirrolidon oldatot összekeverjük a kapott porral, majd a keveréket 14 mesh (US) lyukméretű szitán engedjük át. Az így kapott granulátumokat 50-60 ’C-on szárítjuk és 18 mesh lyukméretű szitán engedjük át. A nátrium-karboximetil-keményítőt, magnézium-sztearáot és talkumot - amelyet előzetesen egy 60 mesh lyukméretű (US) szitán engedtünk át - ezután hozzáadjuk a granulátumokhoz, amelyeket - összekeverés után - tablettázógépen komprimálunk 150-150 mg tömegű tabletták előállítására.

13. példa mg gyógyszert tartalmazó kapszulákat állítunk elő a következők szerint:

Tömeg (mg/kapszula)

7-karboxi-3-(decil-oxi)-9-oxo-9Hxantén-4-propánsav 80 mg keményítő 59 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen 200 mg

Az aktív komponenst, a cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összekeverjük, egy 45 mesh lyukméretű (US) szitán engedjük át és 200 g-os adagokban kemény zselatinkapszulákba töltjük.

14. példa

225-225 mg aktív komponenst tartalmazó kúpokat állítunk elő a következők szerint:

Mennyiség (mg!kúp)

7-karboxi-3-[/6-(4-metoxi-fenil)5-hexenil/-oxi]-9-oxo-9H-xantén4-propánsav 225 mg telítetlen vagy telített zsírsav-gliceridek 2000 mg-ig

Az aktív komponenst egy 60 mesh (US) lyukméretű szitán engedjük át és szuszpendáljuk a zsírsav-gliceridekben, amelyeket előzetesen a minimálisan szükséges hő felhasználásával megolvasztottuk. A keveréket ezután 2 g névleges kapacitású öntőformába öntjük és hagyjuk kihűlni.

75. példa mg/5 ml-es dózis mennyiségű hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat állítunk elő a következők szerint:

7-karboxi-3-[/6-(4-metoxi-fenil)hexil/-oxi]-9-oxo-9H-xantén-4propánsav 50 mg nátrium-karboximetil-cellulóz 50 mg cukor 1g metil-parabén 0,05 mg propil-parabén 0,03 mg ízanyagok ad libitum színezőanyagok ad libitum tisztított víz 5 ml-re.

A gyógyhatású anyagot egy 45 mesh (US) lyukméretű szitán engedjük át és összekeverjük a nátriumkarboximetil-cellulózzal, cukorral és a víz egy részével szuszpenzió képzésére. A parabéneket, az íz- és színezőanyagokat feloldjuk, kevés vízzel hígítjuk az oldatot, és kevertetés közben hozzáadjuk a szuszpenzióhoz. Ezután a kívánt térfogat eléréséig megfelelő mennyiségű vizet adunk hozzá.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható bázis-addíciós sóik, amelyekben

A jelentése kötés vagy -O-,

R, és R₂ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké -CH₂CH₂COOH csoport, p értéke 3-14 és

Z jelentése H vagy -G-Q, ahol

G jelentése kötés vagy -CH=CH-csoport, és

Q jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (Ib) általános képletű vegyületet, ahol A, p és Z a fenti,

R, és R₂ egyike hidrogénatom és a másiké

-CH₂CH₂COOR csoport, ahol

R 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidrolizálunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyászatilag elfogadható bázis-addíciós sójává alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható bázis-addíciós sóik előállítására, amelyekben p’ értéke 4-12, és

Z az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-karboxi-3-(decil-oxi)-9-oxo-9H-xantén-4-propánsav vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható bázissal alkotott savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-karboxi-3-[/6(4-metoxi-fenil)-5-hexenil/-oxi]-9-oxo-9H-xantén-4propánsav vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható bázissal képzett addíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-karboxi-3-[/612

HU 208 431 Β (4-metoxi-fenil)-hexil/-oxi]-9-oxo-9H-xantén-4-propánsav vagy gyógyászati szempontból elfogadható bázissal képzett bázis-addíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. 5
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható bázis-addíciós sóját egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, adalékanyaggal vagy hígítóval együtt szokásos dózisformává alakítunk.

HU 208 431 B Int. Cl.⁵: C 07 D 311/86