CN105358190A - 防粘剂 - Google Patents

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Abstract

Description

防粘剂
技术领域
本发明涉及用于防止体内组织的粘连的药剂。
背景技术
器官/组织粘连是在外科手术后发生的典型的并发症。粘连的发病率在腹部手术中是55％或更多。粘连造成患者连续地遭受严重的状况，例如慢性腹痛、肠梗阻和不育症。粘连是普遍的手术后问题，其可以在胸部手术和脑部手术以及腹部手术之后发生。
为了防止手术后粘连，将用作屏障的防粘材料的膜或片插入受影响的区域与可能粘附于其的器官之间已经在临床实践中被使用。例如，是含有以2:1的比例的透明质酸钠与羧甲基纤维素并且由Genzyme公司开发的Seprafilm(注册商标)已被用作手术后生物可吸收的防粘材料。然而，器官具有复杂的形状，其不仅仅具有平的表面，这使得难以将防粘材料的膜或片应用于组织/或器官以便完全覆盖其不规则的表面或小的手术野中的区域。此外，防粘材料的膜或片是有问题的，因为它们倾向于附着于手术手套，并且它们在手术期间由于适当地将材料放到受伤区域上的难度而倾向于被撕破或移位，从而使得在处理材料中高级手术技术成为必要。
近年来，已经开发了包含含有多糖衍生物的水凝胶的防粘剂(专利文献1)。此外，已知的是，含有可交联的多糖衍生物的凝胶状防粘剂，活性酯基团已被引入所述可交联的多糖衍生物中(专利文献2)。然而，大部分这样的防粘剂具有高粘度，并因此难以使用诸如注入之类的简单技术应用它们。因此，可能需要大规模器械来应用它们，并且将它们应用于小的区域是困难的，这两者都是有问题的。由于这样的原因，开发能够以简单方式应用且能够应用于小的区域的、高度可操作的防粘剂已经是所期望的。
同时，已知多种两亲化合物在水中形成液晶并被用于在化妆品、药品及类似的领域中的多种应用。例如，使用两亲化合物的药物递送系统(DDS)在积极开发中。已经生产了多种形式的药物递送载体，包括其中药物被嵌入脂质体内水相或由层状液晶制备的脂质双层的药物递送系统。特别地，诸如立方液晶或反六方液晶之类的非层状液晶具有高度的结构稳定性并且能够将各种药物稳定地保持在其自身内，并因此将作为特别有用的药物递送载体而吸引注意力。例如，专利文献3公开了使用组合物的药物递送系统，所述组合物通过将表面活性剂和乙醇添加到大豆磷脂酰胆碱(SPC)与甘油二酯(GDO)的脂质混合物中而制备，这形成了非层状液晶。然而，在两亲化合物/水体系中存在的大部分的立方液晶仅在窄范围的浓度和/或温度内可以保持稳定。近来，能够形成在低温下(低于6℃)展示高稳定性的立方液晶的两亲化合物已经被开发，并且液晶在缓释制剂中的用途也已经被报导(专利文献4)。然而，这样的液晶化合物具有高粘度并因此不允许化合物穿过细的注入针(例如，30口径(gauge))，并且它们的应用在注入中具有困难。能够稳定地形成立方液晶并且具有较低粘度的两亲化合物已经开发作为用于注射剂的基础(专利文献5)。然而，使用这样的两亲化合物作为药材而不是作为药物递送载体的医药产品还没有被开发。
引文列表
专利文献
专利文献1：国际专利公布WO2010/119994
专利文献2：国际专利公布WO2005/087289
专利文献3：国际专利公布WO2006/077362
专利文献4：国际专利公布WO2006/043705
专利文献5：国际专利公布WO2011/078383
发明概述
将由本发明解决的问题
本发明的目的是提供能够被容易地应用的防粘剂。
用于解决问题的手段
作为细致研究以获得以上目的的结果，本发明人已发现，某种两亲化合物(脂质)能够通过以诸如喷雾或涂抹之类的简单方法应用它而展示防止组织粘连的效果。因此，本发明人已经完成了本发明。
本发明包括以下的[1]至[3]。
[1]一种防粘剂，包含具有以下通式(I)的两亲化合物：
其中X和Y各自表示氢原子或一起表示氧原子，n表示从0至2的整数，m表示整数1或2，符号：
表示单键或双键，并且R表示具有两个或更多个羟基的亲水基团。
在优选实施方案中，n在上式中表示整数1或2。
在优选实施方案中，在式中的R表示通过从选自由以下组成的组的任一种中除去一个羟基产生的亲水基团：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸、三甘油、木糖、山梨糖醇、抗坏血酸、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、二季戊四醇、麦芽糖、甘露糖醇和木糖醇。
在优选实施方案中，在上式中的R表示通过从甘油、赤藓糖醇、双甘油或木糖中除去一个羟基产生的亲水基团。
两亲化合物的优选的实例包括以下：
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)甘油；
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)双甘油；
单-O-(5,9,13-三甲基十四烷酰基)甘油；
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)赤藓糖醇；
1-O-(3,7,11,15-四甲基十六烷基)-β-D-木吡喃糖苷；和
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酰基)甘油。
在优选实施方案中，防粘剂还可以包含药学上可接受的载体。载体的优选的实例是液体载体和/或气体载体。优选地，液体载体包括选自由硅油、醇和水介质组成的组的至少一种。优选地，根据本发明的防粘剂还包含药学上可接受的表面活性剂。根据本发明的防粘剂可以包含透明质酸或其盐。
[2]一种两亲化合物或其盐，所述两亲化合物具有以下通式(II)：
其中X和Y各自表示氢原子或一起表示氧原子，n表示从0至2的整数，m表示1或2，并且R表示通过从选自由以下组成的组的任一种中除去一个羟基产生的亲水基团：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸和木糖。
在优选实施方案中，在上式中，n表示1或2并且m表示2。
两亲化合物的优选的实例包括以下：
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)甘油、
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)赤藓糖醇、
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)季戊四醇、
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基)赤藓糖醇、
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基)季戊四醇、
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯酰基)季戊四醇、
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯基)赤藓糖醇、
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基)赤藓糖醇、和
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基)季戊四醇。
[3]一种用于防止受影响的区域的粘连的方法，包括将根据以上的[1]的防粘剂应用于所述受影响的区域。
本申请包括在日本专利申请第2013-096499号中的公开内容，本申请要求该日本专利申请的优先权。
发明的效果
根据本发明，防粘效果可以通过简单的应用方法获得。
附图简述
[图1]图1示出单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酰基)甘油的SAXS分析的结果。
[图2]图2示出单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)甘油的SAXS分析的结果。
[图3]图3示出单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)赤藓糖醇的SAXS分析的结果。
[图4]图4示出单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)季戊四醇的SAXS分析的结果。
[图5]图5包括示出组织通过喷射试样18(C17甘油酯(o/w))被涂覆的照片。A：在喷雾之前的大鼠上壁层腹膜；B：在喷雾之后的大鼠上壁层腹膜。C：在喷雾之前的大鼠肝脏；D：在喷雾之后的大鼠肝脏。
[图6]图6包括示出组织通过喷射试样13(C17甘油酯)和生理盐水被涂覆的照片。A：在喷雾之前的大鼠肝脏；B：在喷雾之后的大鼠肝脏。
[图7]图7示出单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基)赤藓糖醇的液晶凝胶的SAXS分析的结果。
[图8]图8示出单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基)季戊四醇的液晶凝胶的SAXS分析的结果。
[图9]图9示出单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯基)赤藓糖醇的液晶凝胶的SAXS分析的结果。
[图10]图10示出单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯酰基)季戊四醇的液晶凝胶的SAXS分析的结果。
[图11]图11示出单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基)赤藓糖醇的液晶凝胶的SAXS分析的结果。
[图12]图12示出单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基)季戊四醇的液晶凝胶的SAXS分析的结果。
[图13]图13示出含有C17甘油酯的o/w分散体的SAXS分析的结果。
实施本发明的实施方案
如下详细地描述本发明。
1.两亲化合物
根据本发明的防粘剂包含具有以下通式(I)的两亲化合物：
在通式(I)中，X和Y各自表示氢原子或一起表示氧原子。
在通式(I)中，n表示从0至2的整数(优选1或2)，并且m表示1或2。对于具有通式(I)的两亲化合物，n和m的组合可以是：n＝0，m＝1；n＝0，m＝2；n＝1，m＝1；n＝1，m＝2；n＝2，m＝1；或n＝2，m＝2。
在上式中，符号：
表示单键或双键。
此外，在通式(I)中的R表示具有两个或更多个羟基的亲水基团。亲水基团可以是，但不限于，例如，通过从选自由以下组成的组的任一种中除去一个羟基产生的亲水基团：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸、三甘油、木糖、山梨糖醇、抗坏血酸、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、二季戊四醇、麦芽糖、甘露糖醇和木糖醇。特别优选地，在通式(I)中的R表示通过从甘油、赤藓糖醇、双甘油、甘油酸或木糖中除去一个羟基产生的亲水基团。
此外，在本发明的上下文中，在通式(I)中的符号：
意指两亲化合物是E-(顺式-)或Z-(反式-)几何异构体或其混合物。
具有通式(I)的两亲化合物的实例是具有以下通式(II)的两亲化合物(多不饱和脂肪酸酯)：
在通式(II)中，X和Y各自表示氢原子或一起表示氧原子，n表示从0至2的整数(优选1或2)，并且m表示1或2。在通式(II)中的R表示通过从选自由以下组成的组的任一种中除去一个羟基产生的亲水基团：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸、三甘油、木糖、山梨糖醇、抗坏血酸、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、二季戊四醇、麦芽糖、甘露糖醇和木糖醇。R的优选的实例是通过从选自由以下组成的组的任一种中除去一个羟基产生的亲水基团：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸和木糖。当X和Y各自表示氢原子时，R优选地表示通过从选自由以下组成的组的任一种中除去一个羟基产生的亲水基团：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸和木糖。当X和Y一起表示氧原子时(酯键)，R优选地表示通过从选自由以下组成的组的任一种中除去一个羟基产生的亲水基团：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇和双甘油。然而，在n＝0的情况下，R优选地表示通过从选自由以下组成的组的任一种中除去一个羟基产生的亲水基团：赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油和木糖。
此外，在本发明的上下文中，在通式(II)中的符号：
意指两亲化合物是E-(顺式-)或Z-(反式-)几何异构体或其混合物。
具有通式(II)的两亲化合物的具体的优选实例包括以下的酯化合物。
●其中n＝0并且m＝1的化合物
单-O-(3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯酰基)甘油
3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基甘油酸酯
●其中n＝0并且m＝2的化合物
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯酰基)甘油
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯酰基)赤藓糖醇
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯酰基)季戊四醇
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯酰基)双甘油
3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯基甘油酸酯
●其中n＝1并且m＝1的化合物
单-O-(4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酰基)甘油
4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯基甘油酸酯
●其中n＝1并且m＝2的化合物
单-O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3,7,11,15-四烯酰基)甘油
单-O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3,7,11,15-四烯酰基)赤藓糖醇
单-O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3,7,11,15-四烯酰基)季戊四醇
单-O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3,7,11,15-四烯酰基)双甘油
4,8,12,16-四甲基十七碳-3,7,11,15-四烯基甘油酸酯
●其中n＝2并且m＝1的化合物
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酰基)甘油
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酰基)赤藓糖醇
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酰基)季戊四醇
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酰基)双甘油
5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基甘油酸酯
●其中n＝2并且m＝2的化合物
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)甘油
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)赤藓糖醇
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)季戊四醇
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)双甘油
5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基甘油酸酯
具有通式(II)的两亲化合物的实例包括以下的醚化合物或糖苷化合物。
●其中n＝0并且m＝1的化合物
单-O-(3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基)甘油
单-O-(3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基)赤藓糖醇
单-O-(3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基)季戊四醇
1-O-(3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基)-D-木吡喃糖苷
●其中n＝0并且m＝2的化合物
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯基)甘油
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯基)赤藓糖醇
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯基)季戊四醇
1-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯基)-D-木吡喃糖苷
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯基)双甘油
●其中n＝1并且m＝1的化合物
单-O-(4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯基)甘油
单-O-(4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯基)赤藓糖醇
单-O-(4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯基)季戊四醇
1-O-(4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯基)-D-木吡喃糖苷
●其中n＝1并且m＝2的化合物
单-O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3,7,11,15-四烯基)甘油
单-O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3,7,11,15-四烯基)赤藓糖醇
单-O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3,7,11,15-四烯酰基)季戊四醇
1-O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3,7,11,15-四烯基)-D-木吡喃糖苷
●其中n＝2并且m＝1的化合物
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基)甘油
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基)赤藓糖醇
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基)季戊四醇
1-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基)-D-木吡喃糖苷
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基)双甘油
●其中n＝2并且m＝2的化合物
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基)甘油
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基)赤藓糖醇
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基)季戊四醇
1-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基)-D-木吡喃糖苷
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基)双甘油
具有通式(I)的两亲化合物的另一实例是具有以下通式(III)的两亲化合物：
在通式(III)中，X和Y各自表示氢原子或一起表示氧原子，n表示从0至2的整数(优选1或2)，并且m表示1或2。
在通式(III)中，R表示具有两个或更多个羟基的亲水基团。亲水基团包括可以是，但不限于，例如通过从选自由以下组成的组的任一种中除去一个羟基产生的亲水基团：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸、三甘油、木糖、山梨糖醇、抗坏血酸、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、二季戊四醇、麦芽糖、甘露糖醇和木糖醇。
此外，在通式(III)中的符号：
意指两亲化合物是E-(顺式-)或Z-(反式-)几何异构体或其混合物。
具有通式(III)的两亲化合物的具体的优选实例包括以下的化合物。
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)甘油
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)甘油
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)赤藓糖醇
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)季戊四醇
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)双甘油
此外，具有通式(I)的两亲化合物的另一实例是具有以下通式(IV)的两亲化合物：
在通式(IV)中，X和Y各自表示氢原子或一起表示氧原子，n表示从0至2的整数(优选1或2)，并且m表示1或2。
在通式(IV)中，R表示具有两个或更多个羟基的亲水基团。亲水基团可以是，但不限于，例如通过从选自由以下组成的组的任一种中除去一个羟基产生的亲水基团：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸、三甘油、木糖、山梨糖醇、抗坏血酸、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、二季戊四醇、麦芽糖、甘露糖醇和木糖醇。
具有通式(IV)的两亲化合物的具体的优选实例包括以下的化合物。
单-O-(5,9,13-三甲基十四烷酰基)甘油
1-O-(3,7,11,15-四甲基十六烷基)-β-D-木吡喃糖苷
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)甘油
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)赤藓糖醇
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)季戊四醇
1-O-(5,9,13,17-四甲基十八烷基)-β-D-木吡喃糖苷
2.两亲化合物的性质
将被用于根据本发明的防粘剂的两亲化合物是液晶化合物并且能够在水介质中形成非层状液晶。本发明的防粘效果可以由于用通过两亲化合物形成的非层状液晶涂覆组织表面而获得。这里，含有两亲化合物的水介质可以被称作“两亲化合物/水体系”。
在本发明中使用的、通过两亲化合物形成的非层状液晶优选地是II型(油包水)液晶，其中疏水基团被向外定向。具体地，非层状液晶更优选地是立方液晶或反六方液晶。
立方液晶优选地是II型立方液晶。立方液晶结构通常被归类为I型和II型。具有“水包油”结构的立方液晶被称作I型立方液晶，并且与此相反，具有“油包水”结构的立方液晶被称作II型立方液晶。I型和II型可以基于两亲化合物/水体系的相特性来确定。例如，在I型的情况下，随着两亲化合物/水体系的含水量增加，其被转化为另一类型的液晶(例如，层状液晶)并然后转化为胶束，并且其最后转化为均一的水溶液。在另一方面，在II型液晶的情况下，当其含水量达到某一水平或更高时，其被转化为双相的“液晶+过量的水”，其中含有饱和体积的水的液晶和过量的水共存。因此，在II型中，即使含水量增加，也不形成均一的水溶液。
立方液晶还可以是属于晶体学空间群Ia3d的立方液晶(在下文中，Ia3d立方液晶)、属于晶体学空间群Pn3m的立方液晶(在下文中，Pn3m立方液晶)、或属于晶体学空间群Im3m的立方液晶(在下文中，Im3m立方液晶)。立方液晶更优选地是Pn3m立方液晶。
其中根据本发明的两亲化合物可形成非层状液晶的水介质包括，但不限于，水例如无菌水、净化水、蒸馏水、离子交换水或超纯水；电解质水溶液例如生理盐水、氯化钠水溶液、氯化钙水溶液、氯化镁水溶液、硫酸钠水溶液、硫酸钾水溶液、碳酸钠水溶液和乙酸钠水溶液；缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液和Tris-HCl缓冲液；含有诸如甘油、乙二醇和乙醇之类的水溶性有机物质的水溶液；含有诸如葡萄糖、蔗糖和麦芽糖之类的糖分子的水溶液；含有诸如聚乙二醇和聚乙烯醇之类的水溶性聚合物的水溶液；含有诸如辛基葡糖苷、十二烷基麦芽糖苷和普兰尼克(Pluronic)(聚乙二醇/聚丙二醇/聚乙二醇共聚物)之类的表面活性剂的水溶液；以及体液例如细胞内液、细胞外液、细胞间液、淋巴液、脊髓液、血液、胃液、血清、血浆、唾液、眼泪、精液和尿液。
根据本发明的两亲化合物在广泛的环境条件下展示高稳定性。例如，根据本发明的两亲化合物的特征在于，其具有作为疏水基团的类异戊二烯链，并因此，不同于具有作为疏水基团的、诸如油酸之类的直链脂肪酸的两亲化合物，其具有高抗水解性和相对高的氧化稳定性。根据本发明的两亲化合物还具有允许液晶形成的宽温度范围和低克拉夫特温度，使得其可以稳定地形成液晶，即使是在低温下(6℃或更低，优选地0℃或更低)。
当根据本发明的两亲化合物被应用于体内组织时，其可以在体液中稳定地形成II型非层状液晶，从而形成涂层，所述体液包括，但不限于，细胞内液、细胞外液、细胞间液、淋巴液、脊髓液、血液、血清和血浆。此外，当本发明的两亲化合物与上述的水介质的液体混合物被应用于活组织时，该两亲化合物能够在组织上稳定地形成II型非层状液晶，从而形成涂层。
由两亲化合物形成的液晶的结构分析可以通过常规方法进行，例如以下的方法。
(1)采用偏光显微镜的观察
渗透法可以被用作用于容易地确定以下的方法：两亲化合物是否可以在水介质中形成液晶和/或何时两亲化合物形成立方液晶，如此形成的立方液晶是否具有I型还是II型。将少量(若干mg)两亲化合物置于显微镜载玻片上，并然后将压力温和地应用于盖玻片，使得其厚度为约10微米的两亲化合物的薄膜在载玻片与盖玻片之间的空间中被形成(以从约1mm至5mm范围的直径)。从在载玻片与盖玻片之间的空间的侧面、经毛细管作用添加水或含水溶剂。水逐渐从两亲化合物薄膜的外边缘渗透到内部，使得从两亲化合物薄膜/水界面到两亲化合物薄膜的内部形成含水量梯度。其偏光显微镜观察使得能够取决于两亲化合物/水体系的浓度确定所形成的相类型。通过以下观察，确认了两亲化合物形成立方液晶：与水区域相邻的、赋予与水区域的结构相同的各项同性结构的区域(立方液晶)、赋予明亮结构(brighttexture)的区域(层状液晶)、以及赋予各向同性结构的区域(干两亲化合物)被形成。此外，基于在过量的水与两亲化合物之间的界面中立方液晶的稳定形成，可以确定的是，两亲化合物具有II型。
(2)通过小角X射线散射(SAXS)试验确认液晶结构
液晶结构是否具有立方晶格可以通过用于确认液晶形成的小角X射线散射(SAXS)方法来确定。首先，具有预定浓度的两亲化合物/水体系样品可以被填充到由例如石英制成的X射线毛细管中，并且该毛细管用氧燃料燃烧器(oxy-fuelburner)密封，并经受SAXS试验。
液晶形成可以通过确认每种液晶结构所特有的以下散射峰比(峰间隔)是否作为SAXS测量的结果被展示来确认。
Pn3m立方液晶的比：
2 : 3 : 4 : 6 : 8 : 9 : 10 : , , , ,
Ia3d立方液晶的比：
3 : 4 : 7 : 8 : 10 : 11 : , , , ,
Im3m立方液晶的比：
2 : 4 : 6 : 8 : 10 : 12 : 14 : , , , ,
反六方液晶所特有的比：
1 : 3 : 2
当峰值从SAXS数据被计算并然后根据本领域技术人员熟知的方法从其计算反比时，空间群和晶格常数可以基于其而容易地被确定。
此外，将被用于本发明的防粘剂的两亲化合物本身具有低粘度。具体地，将被用于本发明的防粘剂的两亲化合物本身具有如在25℃下测量的优选15.0Pa·s或更低、更优选11.0Pa·s或更低并且进一步优选6.0Pa·s或更低的粘度。粘度可以在25℃下使用，例如，粘度和粘弹性测量仪器(GeminiII,MalvernInstruments有限公司)来测量。
3.两亲化合物的合成
将被用于本发明的以上两亲化合物可以参照以下描述的实施例合成。可选择地，具有通式(III)的两亲化合物可以根据，例如，在国际公布WO2011/078383中公开的合成方法来合成。此外，具有通式(IV)的两亲化合物可以根据，例如，在国际公布WO2006/043705中公开的合成方法来合成。
具有通式(II)的两亲化合物更通常地是醚或酯化合物或糖苷化合物，其中长链不饱和烃(优选地，长链不饱和脂肪酸或长链不饱和醇)的一个分子分别经由醚或酯键或糖苷键被结合至多元醇(优选地，甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸、三甘油、木糖、山梨糖醇、抗坏血酸、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、二季戊四醇、麦芽糖、甘露糖醇或木糖醇，并且更优选地，甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸或木糖)的一个分子。
例如，根据本发明的具有通式(II)的两亲化合物可以如下所述被产生(合成)。
第一，在具有以上通式(II)的化合物中，其中X和Y一起表示氧原子的酯化合物(具有以下通式(II-1)的化合物)可以通过例如在具有以下通式(V)的酯化合物与亲水化合物R-OH之间的酯交换反应而产生。用于酯交换的反应条件不是特别限制的，并且例如，使用酸或碱催化剂进行该酯交换。
此外，酯化合物(具有通式(II-1))可以通过在对应于具有通式(V)的酯化合物的羧酸与亲水化合物R-OH之间的酯化而产生。用于酯化的反应条件不是特别限制的并且，例如，使用酸或碱催化剂、诸如亚硫酰氯之类的卤化剂、或缩合剂进行酯化。
在亲水化合物R-OH的R中的一些羟基或全部羟基可以在酯交换或酯化反应期间被保护。在此情况下，酯化合物(V)可以通过酯交换或酯化反应然后脱保护来产生。
第二，在具有以上通式(II)的化合物中，其中X和Y都是氢原子的醚化合物(具有以下通式(II-2)的化合物)可以，例如，通过在具有带有离去基团Z的以下通式(VI)的化合物与亲水化合物R-OH之间的醚化反应来产生，或通过在具有以下通式(VII)的醇与具有离去基团Z的化合物R-Z之间的醚化反应来产生。用于醚化的反应条件不是特别限制的，并且，例如，使用碱进行醚化。醚化反应还可以采用保护在亲水化合物R-OH的R中的一些羟基或全部羟基来进行。在此情况下，醚化合物(II-2)可以通过醚化反应然后脱保护来产生。
第三，在具有以上通式(II)的化合物中，具有通式(II-2)的、其中X和Y都是氢原子且R是糖残基的糖苷化合物可以通过在具有通式(VII)的醇与具有被保护的羟基和在异头位置的离去基团Z的糖类R”-Z之间的糖基化反应、然后脱保护来产生(R”→R)，如下所示。
用于糖基化的反应条件不是特别限制的，并且，例如，使用路易斯酸进行糖基化。用于脱保护的反应条件也不是特别限制的，并且，例如，脱保护通过使用消除反应条件进行，所述消除反应条件被选择使得糖苷键在特定的保护基下不被破坏。
此外，在以上具有通式(II)的化合物中，具有通式(II-2)的、其中X和Y都是氢原子且R是羰基的酯化合物可以通过在具有通式(VII)的醇与具有被保护的羟基的甘油酸酯之间的酯交换，或通过在具有通式(VII)的醇与具有被保护的羟基的甘油酸之间的酯化，然后脱保护来产生。
具有以上通式(V)、(VI)和(VII)的化合物可以通过但不限于以下的方法合成。
例如，具有式(V)的、其中n＝2且m＝2的酯化合物可以经由Johnson-Claisen反应、使用原乙酸酯、从3,7,11,15-四甲基十六碳-1,6,10,14-四烯-3-醇(香叶基里哪醇)获得。
例如，具有上式(V)的、其中n＝2且m＝1的酯化合物可以经由Johnson-Claisen反应、使用原乙酸酯、从3,7,11-三甲基十二碳-1,6,10-三烯-3-醇(橙花叔醇)、例如通过如在以下中公开的方法获得：日本专利公布第S51-29431A号、日本专利公布第S51-29434A号、日本专利公布第S51-29435A号、日本专利公布第S51-29436A号和日本专利公布第S51-34108A号。
例如，具有式(V)的、其中n＝1且m＝2的酯化合物可以通过以下过程获得：溴化3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯-1-醇(香叶基香叶醇)并然后使通过添加金属镁生成的格氏试剂与二氧化碳反应或与氰化物进行取代反应然后水解以产生羧酸，并然后进一步进行酯化。
例如，具有式(V)的、其中n＝1且m＝1的酯化合物可以通过以下过程获得：溴化3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-醇(法呢醇)并然后使通过添加金属镁生成的格氏试剂与二氧化碳反应或与氰化物进行取代反应然后水解以产生羧酸，并然后进一步进行酯化。
例如，具有式(V)的、其中n＝0且m＝2的酯化合物可以通过酯化3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯酸(香叶基香叶酸)获得。
例如，具有式(V)的、其中n＝0且m＝1的酯化合物可以通过酯化3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯酸(法呢酸(farnesylacid))获得。
具有式(VII)的、其中n＝2且m＝2的醇可以通过使用例如氢化铝锂还原具有式(V)的、其中n＝2且m＝2的酯化合物或其相应的羧酸而获得。具有式(VII)的、其中n＝2且m＝1；n＝1且m＝2；或n＝1且m＝1的醇可以类似地通过使用例如氢化铝锂还原具有式(V)的、其中n＝2且m＝1；n＝1且m＝2；或n＝1且m＝1的酯化合物或其相应的羧酸而获得。
具有式(VII)的、其中n＝0且m＝2的醇是3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯-1-醇(香叶基香叶醇)并且是商业可得的。然而，例如，该醇还可以通过使用例如氢化铝锂还原具有式(V)的、其中n＝0且m＝2的酯化合物或其相应的羧酸而获得。
具有式(VII)的、其中n＝0且m＝1的醇是3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-醇(法呢醇)并且是商业可得的。然而，例如，该醇还可以通过使用例如氢化铝锂还原具有式(V)的、其中n＝0且m＝1的酯化合物或其相应的羧酸而获得。
具有带有离去基团Z的式(VI)的、其中n＝2且m＝2的化合物可以通过将具有式(VII)的、其中n＝2且m＝2的醇转化为磺酰氧基(例如，甲苯磺酰基或甲磺酰基)或诸如卤素原子之类的离去基团(例如，氯原子、溴原子或碘原子)而获得。具有带有离去基团Z的式(VI)的、其中n＝2、m＝1；n＝1、m＝2；n＝1、m＝1；n＝0、m＝2；或n＝0、m＝1的化合物可以类似地通过将具有式(VII)的、其中n＝2、m＝1；n＝1、m＝2；n＝1、m＝1；n＝0、m＝2；或n＝0、m＝1的醇分别转化为离去基团而获得。
优选地，通过使用诸如NMR测定之类的常规方法证实了如此合成的化合物是所关注的化合物。
4.防粘剂的制备
根据本发明的防粘剂包含有效量的以上所述的两亲化合物。包含在根据本发明的防粘剂中的两亲化合物的浓度是，但不限于，例如，防粘剂的总量的1％至80％并且优选地10％至50％。
根据本发明的防粘剂可以是以任何剂型(典型地，肠胃外制剂)。优选地，其被配制为可以被直接应用于组织上并且操作性能优异的剂型，例如喷雾剂(例如，气雾剂或泵送喷雾剂(pumpsprayagent))、局部制剂或注射剂。在本发明的上下文中，术语“喷雾剂”是指以如下所述的剂型的药剂：所述剂型使所关注的物质能够以小滴、雾、细颗粒、泡沫或类似的形式，由手工施加的压力、经由机械动力或采用推进剂(气体)而被喷出。在本发明的上下文中，术语“气雾剂”是指以如下所述的剂型的药剂：所述剂型使所关注的物质能够通过采用填充到容器中的推进剂所施加的压力而连同所关注的物质一起被喷出。在本发明的上下文中，术语“泵送喷雾剂”是指以如下所述的剂型的药剂：所述剂型使所关注的物质能够在使用雾化器、电动喷雾器、或类似物而不使用推进剂的情况下被喷出。在本发明的上下文中，术语“药剂”也可以指药材。本发明还涉及包含根据本发明的防粘剂的药剂，所述防粘剂被用作，例如，用于防粘的药材。
根据本发明的防粘剂优选地是还包含药学上可接受的载体的组合物。本领域技术人员能够取决于将被使用的剂型而适当地选择药学上可接受的载体，并且其可以是气体载体、液体载体或类似物。气体载体的实例包括，但不限于，惰性气体例如液化气体(例如，丁烷气体、二甲醚、LP气体、二氧化碳、氮气或其混合物)、压缩气体和分解的气体。这样的气体载体优选地被用于气雾剂。液体载体的实例包括，但不限于，油例如硅油(优选地，例如，二甲基硅油)、酯例如肉豆蔻酸异丙酯、醇(例如，乙醇或异丙醇)、生理学上可接受的有机溶剂(例如，二甲亚砜(DMSO))和水介质。这样的液体载体优选地被用于喷雾剂、局部制剂、注射剂及类似物。
根据本发明的防粘剂包含水介质，从而促进两亲化合物的非层状液晶的形成并且有效地展示防粘效果。取决于将被使用的剂型，可以优选的是使用以在应用于活体之前不形成液晶凝胶的量的水介质，取决于将被使用的制剂，或者水介质可以以形成液晶凝胶的量被使用。这样的水介质可以是水例如无菌水、净化水、蒸馏水、离子交换水或超纯水；或生理学上可接受的水溶液。生理学上可接受的水溶液的实例包括，例如，生理盐水；电解质水溶液例如氯化钠水溶液、氯化钙水溶液、氯化镁水溶液、硫酸钠水溶液、硫酸钾水溶液、碳酸钠水溶液和乙酸钠水溶液；缓冲液例如磷酸盐缓冲液和Tris-HCl缓冲液；含有诸如葡萄糖、蔗糖、麦芽糖和透明质酸之类的糖分子的水溶液；以及含有诸如聚乙二醇和聚乙烯醇之类的水溶性聚合物的水溶液。生理学上可接受的水溶液的优选实例包括含有透明质酸或其盐(例如，透明质酸钠)的透明质酸水溶液。透明质酸水溶液可以是，但不限于，0.01％-5％且优选地0.1％-1％透明质酸水溶液。因此，对于根据本发明的防粘剂还优选的是包含透明质酸或其盐。
当根据本发明的防粘剂包含水介质时，其可以是o/w分散体(水包油型)或w/o分散体(油包水型)。
根据本发明的防粘剂还可以包含药学上可接受的表面活性剂。可以使用在药品或化妆品领域中使用的任何药学上可接受的表面活性剂。可以使用的药学上可接受的表面活性剂的实例包括，但不限于，普兰尼克(普兰尼克F127；聚氧乙烯聚氧丙烯(200EO)(70PO))、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯；吐温80)和碳酸丙烯酯。
在优选的实施方案中，防粘剂是至少一种两亲化合物与至少一种液体载体的混合物，所述至少一种液体载体选自由以下组成的组：硅油(优选地，例如二甲基硅油)、酯例如肉豆蔻酸异丙酯、醇(例如，乙醇或异丙醇)和生理学上可接受的有机溶剂(例如，二甲亚砜(DMSO))。在另一个优选的实施方案中，防粘剂是至少一种两亲化合物、水介质(例如，水)与至少一种液体载体的混合物，所述至少一种液体载体选自由以下组成的组：硅油(优选地，例如二甲基硅油)、酯例如肉豆蔻酸异丙酯、醇(例如，乙醇或异丙醇)和生理学上可接受的有机溶剂(例如，二甲亚砜(DMSO))。这些混合物可以包含透明质酸或其盐。
在一个优选的实施方案中，防粘剂更具体地是，例如，两亲化合物与硅油(优选地，二甲基硅油)的混合物或两亲化合物、硅油(优选地，二甲基硅油)与水的混合物。
在另一个优选的实施方案中，防粘剂是两亲化合物、醇(优选地，乙醇)、水介质(优选地，水或透明质酸水溶液)与表面活性剂(优选地，普兰尼克)的混合物。
在还另一个优选的实施方案中，防粘剂是两亲化合物、水介质(优选地，水或透明质酸水溶液)与表面活性剂(优选地，普兰尼克)的混合物。
当根据本发明的防粘剂不包含水介质或其包含仅以在应用于活体之前不形成液晶凝胶的量的水介质时，优选的是，将防粘剂应用于组织的区域并随后将水介质进一步应用于该应用区域。水介质的进一步应用允许包含在防粘剂中的两亲化合物在应用区域处有利地形成液晶凝胶。
根据本发明的防粘剂还可以包含药学上普遍使用的添加剂例如稳定剂、缓冲剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
包含根据本发明的两亲化合物的防粘剂可以通过一般制剂技术、以诸如气雾剂、喷雾剂、局部制剂或注射剂之类的剂型而产生。
5.防粘效果的评价
根据本发明的防粘剂可以通过将其应用于处于粘连风险中的组织而展示防止组织粘连的效果。在本发明的上下文中，术语“防粘效果”是指以下的效果：防止组织粘附到另一组织或器官而导致其中难以剥离粘附物的状态，以及完全地防止粘附或降低粘附的程度至低水平。
根据本发明的防粘剂的防粘效果通过涂层的形成而获得，所述涂层的形成是由于包含在防粘剂中的两亲化合物的非层状液晶在两亲化合物已被应用于的组织表面上的形成。所形成的涂层防止组织与其他组织或器官接触，从而减少粘连。
根据本发明的防粘剂的防粘效果可以通过例如以下来确认：将防粘剂应用于经受剖腹术的动物模型的组织切口，闭合该腹部切口，以及实施随访观察。具体地，对大鼠制作腹部正中切口(例如约30mm)并且在上壁层腹膜上进一步制作约20mm长度的切口。在完全止血后，腹膜切口采用连续缝合(使用，例如，丝缝线(SilkSuture)5-0)被闭合。应用防粘剂以覆盖腹膜的缝合位置。在形成涂层后，用缝合线闭合腹壁。然后，在手术后某段时间(例如，7天)之后再次对该大鼠进行剖腹术以评价在腹膜的缝合位置处观察到的粘连。
防粘剂可以以对于使用的剂型合适的方式被应用。用于此评价的所应用的防粘剂的典型的量优选地是对应于10mg脂质的量。
粘连可以通过，例如，根据以下评价分数对粘连打分而被评价。
●0级：无粘连
●1级：采用轻柔的牵引力可剥离的粘连
●2级：采用强的牵引力可剥离的粘连(采用轻柔的牵引力不能剥离)
●3级：涉及通过剥离(脂肪组织的强的粘连)的组织损伤的粘连，但没有粘连至其他器官
●4级：对其他器官的粘连，并且难以剥离(包括不能剥离)
如果粘连评价分数低于未处理的组的分数，则确定防粘效果可以获得。也就是说，在本发明的上下文中，“防粘效果”是指相比于在未处理的组中的那些在粘连的频率和/或程度上的降低。
6.防粘方法
根据本发明，还提供了一种用于在受影响的区域防止组织粘连的方法，该方法包括将有效量的根据本发明的防粘剂应用于患者的受影响的区域，特别是处于粘连的风险的区域，即，期望组织修复发生的区域(例如，体内炎性区域或受损伤的区域)。这样的处于粘连的风险的区域的具体实例包括外源性或内源性炎性位置、创伤位置例如手术切口、以及组织表面已经由于涉及例如手术期间的接触的人为处理而被损害的区域。在本发明的上下文中，术语“受损伤的区域”是指由于手术、外伤、疾病或类似情况而被损害的组织或器官的区域。防粘剂被应用于的组织或器官的实例包括，但不限于，腹膜、小肠、大肠、直肠、胃、十二指肠、盲肠、肝脏、子宫、输卵管、淋巴管、心脏、心包、肺、脑、卵巢和腱。在典型的情况下，根据本发明的防粘剂在手术后被应用于切口、围绕切口的区域、或作为一个整体的具有切口的器官。根据本发明的防粘剂可以被应用于与创伤位置或炎性区域接触的体内区域。
防粘剂可以以适合于防粘剂的剂型的方式被应用于受影响的区域例如受损伤的区域(例如，创伤位置)或炎性区域。例如，如果防粘剂是气雾剂，则防粘剂可以使用注气型气溶胶容器被喷射到受影响的区域上，例如受损伤的区域(例如，创伤位置)或炎性区域。可选择地，例如，如果防粘剂是泵送喷雾剂，则防粘剂可以使用通用的非注气型(例如，手动的)喷雾容器被喷射到受影响的区域上，例如受损伤的区域(例如，创伤位置)或炎性区域。在内窥镜手术或腹腔镜手术的情况下，防粘剂可以使用，例如，用于内窥镜手术或腹腔镜手术的喷嘴被喷射到受影响的区域上，例如受损伤的区域(例如，创伤位置)。在本发明的上下文中，术语“喷射(spray)”或“喷射(spraying)”是指使所关注的物质以小滴、雾、细颗粒、泡沫或类似的形式通过压力而喷出(喷射和/或喷)。如果防粘剂是局部制剂，则足量的防粘剂可以通过将其涂抹到受影响的区域例如受损伤的区域(例如，创伤位置)或炎性区域而被应用。如果防粘剂是注射剂，则其可以被位置注入到受影响的区域中，例如受损伤的区域(例如，创伤)或炎性区域。
优选的是，将根据本发明的防粘剂以足以覆盖受影响的区域的量应用到该受影响的区域例如受损伤的区域(例如，创伤位置)或炎性区域。在优选的实施方案中，根据本发明的防粘剂的具体剂量对于人类是50mg至50g(并且更优选地600mg至1500mg)。
当根据本发明的防粘剂包含足量的水介质时，包含在防粘剂中的两亲化合物可以在防粘剂已被应用于的组织表面上形成非层状液晶。即使根据本发明的防粘剂不包含足量的水介质，非层状液晶也在体内的水的情况下被形成。然而，为了促进涂层形成，优选的是，除防粘剂外还将水介质应用于受影响的区域例如受损伤的区域(例如，创伤位置)或炎性区域。作为防粘剂的组分的上述水介质可以被用作本文中的水介质。这样的水介质的实例包括水例如无菌水、净化水、蒸馏水、离子交换水或超纯水；以及生理学上可接受的水溶液。生理学上可接受的水溶液的实例包括生理盐水；电解质水溶液例如氯化钠水溶液、氯化钙水溶液、氯化镁水溶液、硫酸钠水溶液、硫酸钾水溶液、碳酸钠水溶液和乙酸钠水溶液；缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液和Tris-HCl缓冲液；含有诸如葡萄糖、蔗糖、麦芽糖和透明质酸的糖分子的水溶液；以及含有诸如聚乙二醇和聚乙烯醇的水溶性聚合物的水溶液。生理学上可接受的水溶液的优选实例包括含有透明质酸或其盐(例如，透明质酸钠)的透明质酸水溶液。透明质酸水溶液的实例包括，但不限于，0.01％-5％且优选地0.1％-1％透明质酸水溶液。
优选的是，应用防粘剂并然后在其上应用水介质，但对此没有限制。可能的是，以类似于对于防粘剂的方式的方式应用水介质，例如，通过喷射、涂抹、或注入。在将水介质以上述方式应用于组织或器官之后，优选的是，允许其静置某段时间(可以是，但不限于，例如，1分钟至30分钟且优选5分钟至10分钟)以促进涂层形成。
使用根据本发明的防粘剂用于防粘的方法所应用于的受试者(患者)的典型实例包括哺乳动物例如人类、牲畜、玩赏动物和实验室动物。特别优选已经接受或预期接受由于手术、外伤、疾病或类似情况的对组织(器官)的损伤的受试者。手术的实例包括内窥镜手术和腹腔镜手术以及剖腹术。
7.多不饱和脂肪酸酯及其用途
本发明还涉及在本发明的两亲化合物中的、具有通式(II)的以上两亲化合物(多不饱和脂肪酸酯)自身。
在通式(II)中，X和Y各自表示氢原子或一起表示氧原子，n表示从0至2的整数，并且m表示1或2。在优选的实施方案中，在通式(II)中，n表示1或2，并且m表示2。R表示通过从选自由以下组成的组的任一种中除去一个羟基产生的亲水基团：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸、三甘油、木糖、山梨糖醇、抗坏血酸、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、二季戊四醇、麦芽糖、甘露糖醇和木糖醇。优选地，例如，R表示通过从选自由以下组成的组的任一种中除去一个羟基产生的亲水基团：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸和木糖。当X和Y各自表示氢原子时，R优选地表示通过从选自由以下组成的组的任一种中除去一个羟基产生的亲水基团：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸和木糖。当X和Y一起表示氧原子时，R优选地表示通过从选自由以下组成的组的任一种中除去一个羟基产生的亲水基团：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇和双甘油。在n＝0的情况下，R优选地表示通过从选自由以下组成的组的任一种中除去一个羟基产生的亲水基团：赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸和木糖。根据防粘效果，R特别优选地表示通过从选自由以下组成的组的任一种中除去一个羟基产生的亲水基团：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇和双甘油。化合物的实例是如上所述的。
本发明还涉及具有通式(II)的以上两亲化合物的盐。本发明的、具有通式(II)的两亲化合物的盐可以是任何类型的盐，包括碱金属或碱土金属盐例如钠、钾、钙、或镁盐并且优选钠或钾盐。本发明的，具有通式(II)的两亲化合物的盐可以是对于食品、化妆品、药物或杀虫剂的生产可接受的盐，将取决于意图的用途而被选择。例如，其可以是药理学上可接受的盐。
不仅两亲化合物自身具有低粘度，而且通过将水添加至该两亲化合物而形成的凝胶(液晶凝胶)也具有显著低的粘度。如在约1001/s的剪切速度下、使用粘度和粘弹性测量仪器(GeminiII,MalvernInstruments有限公司)测量的，液晶凝胶的粘度是，但不限于，优选地100Pa·s(Pas·秒)或更少并且更优选地50Pa·s或更少。因此，两亲化合物可以被容易地配制为多种制剂例如注射剂，并因此其可以有利地被用作用于制剂的碱。此外，因为两亲化合物具有低粘度，所以其可被用于化妆品中，目的是改善使用后的感觉。
具有通式(II)的两亲化合物的优选实例包括，但不限于，以下：
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)甘油、
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)赤藓糖醇、
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)季戊四醇、
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基)赤藓糖醇、
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基)季戊四醇、
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯酰基)季戊四醇、
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯基)赤藓糖醇、
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基)赤藓糖醇、和
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基)季戊四醇。
实施例
本发明将参照以下的实施例被更具体地说明。然而，本发明的技术范围不限于这些实施例。
在实施例1-7中描述的每种化合物的粘度都使用粘度/粘弹性测量仪器(GeminiII,Malvern)在25℃的温度下测量。
[实施例1]
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酰基)甘油的合成
在200-250mmHg的减压下，将13.9g(50.0mmol)的5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲酯(法呢基乙酸甲酯(methylfarnesylacetate))在85℃下逐滴缓慢添加至9.2g(0.10mol)的甘油与0.28g(2.0mmol)的碳酸钾在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液，然后在相同温度下搅拌持续3小时。在此反应中，所产生的甲醇被蒸馏出。所得反应溶液用乙酸乙酯/己烷(1:1，150mL)的混合溶剂稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水(两次)洗涤，并经硫酸镁干燥。过滤后，滤液被浓缩，并且所得残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化以获得作为无色透明液体的8.22g标题化合物(49％收率)。测量所获得的化合物的1H-NMR和粘度。结果如下。
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.5-1.8(m,12H),1.9-2.1(m,8H),2.1(brs,1H,OH),2.25-2.45(m,4H),2.56(brs,1H,OH),3.59(dd,J＝5.6,11.2Hz,1H),3.68(dd,J＝3.6,11.2Hz,1H),3.92(m,1H),4.14(dd,J＝6.0,11.6Hz,1H),4.21(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),5.02-5.16(m,3H)。
粘度：0.26Pa·s(以921/s的剪切速度)。
所合成的单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酰基)甘油在以下还被称为法呢基乙酸甘油酯(glycerylfarnesylacetate)。
[实施例2]
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酰基)赤藓糖醇的合成
标题化合物使用与实施例1中采用的相同的程序合成和测量，但采用12.2g(0.100mol)的赤藓糖醇代替9.2g(0.10mol)的甘油。获得作为无色透明液体的化合物(6.68g，36％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.58-1.74(m,12H),1.92-2.14(m,8H),2.3-2.5(m,5H),2.80(m,1H,OH),2.98(m,1H,OH),3.63(m,1H),3.81(m,2H),3.88(m,1H),4.29(dd,J＝3.4,11.9Hz,1H),4.34(dd,J＝5.6,11.9Hz,1H),5.05-5.15(m,3H)。
粘度：4.7Pa·s(以921/s的剪切速度)。
所合成的单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酰基)赤藓糖醇具有低粘度。
[实施例3]
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酰基)季戊四醇的合成
标题化合物使用与实施例1中采用的相同的程序合成和测量，但采用13.6g(0.100mol)的季戊四醇代替9.2g(0.10mol)的甘油。获得作为无色透明液体的化合物(6.97g，36％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.58-1.72(m,12H),1.9-2.15(m,8H),2.28-2.45(m,4H),2.66(brs,3H,OH),3.63(s,6H),4.22(s,2H),5.05-5.15(m,3H)。
粘度：2.5Pa·s(以921/s的剪切速度)。
所合成的单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酰基)季戊四醇具有低粘度。
[实施例4]
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)甘油的合成
(1)5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酸甲酯(香叶基香叶基乙酸甲酯(methylgeranylgeranylacetate))的合成
在氮气氛下，将53mL(0.42mol)的原乙酸三甲基酯与5.0mL(40mmol)的正己酸的混合物在135℃下持续8小时逐滴缓慢添加至58.1g(200mmol)的3,7,11,15-四甲基十六碳-1,6,10,14-四烯-3-醇(香叶基里哪醇)与19mL(0.15mol)的原乙酸三甲酯的溶液。在相同温度下搅拌反应混合物持续6小时后，逐滴加入5.3mL(42mmol)的原乙酸三甲酯与0.5mL(4mmol)的正己酸的混合物，并且该混合物在相同温度下进一步搅拌持续2小时。所得反应溶液用乙酸乙酯/己烷(3:1，300mL)的混合溶剂稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(两次)和饱和盐水洗涤，并且经硫酸镁干燥。在过滤后，浓缩滤液以获得作为粗液体产物的67.24g标题化合物。粗产物直接用于下一反应。
(2)单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)甘油的合成
在200-250mmHg的减压下，将在实施例4(1)中合成的13.9g(40.0mmol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酸甲酯(香叶基香叶基乙酸甲酯)在85℃下逐滴缓慢添加至7.4g(80mmol)甘油与5.5g(40mmol)碳酸钾在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(16mL)的溶液，然后在相同温度下搅拌持续6小时。在此反应中，所产生的甲醇被蒸馏出。所得反应溶液用乙酸乙酯/己烷(1:1，200mL)的混合溶剂稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水(两次)洗涤，并经硫酸镁干燥。过滤后，滤液被浓缩，并且所得残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化以获得作为透明液体的5.44g标题化合物(33％收率)。测量所获得的化合物的1H-NMR和粘度。结果如下。
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.55-1.72(m,15H),1.9-2.2(m,13H),2.27-2.45(m,4H),2.53(brs,1H,OH),3.59(dd,J＝5.4,11.4Hz,1H),3.68(dd,J＝3,11.4Hz,1H),3.92(m,1H),4.15(dd,J＝6.0,11.6Hz,1H),4.21(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),5.05-5.15(m,4H)。
粘度：0.37Pa·s(以921/s的剪切速度)。
所合成的单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)甘油具有非常低的粘度。
[实施例5]
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)赤藓糖醇的合成
标题化合物使用与实施例4(2)中采用的相同的程序合成和测量，但采用9.8g(80mmol)的赤藓糖醇代替7.4g(80mmol)的甘油。获得作为透明液体的化合物(4.01g，23％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.55-1.75(m,15H),1.9-2.15(m,12H),2.27-2.46(m,5H),2.81(m,1H,OH),2.99(m,1H,OH),3.63(m,1H),3.81(m,2H),3.87(m,1H),4.29(dd,J＝3.4,11.9Hz,1H),4.34(dd,J＝5.6,11.9Hz,1H),5.05-5.15(m,4H)。
粘度：5.8Pa·s(以921/s的剪切速度)。
所合成的单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)赤藓糖醇具有低粘度。
[实施例6]
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)季戊四醇的合成
标题化合物使用与实施例4(2)中采用的相同的程序合成和测量，但采用10.9g(80mmol)的季戊四醇代替7.4g(80mmol)的甘油。获得作为透明液体的化合物(2.53g，14％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.57-1.71(m,15H),1.9-2.13(m,12H),2.27-2.45(m,4H),2.64(brs,3H,OH),3.62(s,6H),4.20(s,2H),5.04-5.16(m,4H)。
粘度：3.3Pa·s(以921/s的剪切速度)。
所合成的单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)季戊四醇具有低粘度。
[实施例7]
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)双甘油的合成
标题化合物使用与实施例4(2)中采用的相同的程序合成和测量，但采用13.3g(80mmol)的双甘油代替7.4g(80mmol)的甘油。获得作为透明液体的化合物(3.34g，17％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.55-1.7(m,15H),1.88-2.21(m,12H),2.22-2.4(m,4H),3.4-3.8(m,8H),3.8-4.1(m,2H),4.11(m,2H),4.3-4.5(m,1H),5.02-5.14(m,4H)。
粘度：2.6Pa·s(以921/s的剪切速度)。
所合成的单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)双甘油具有低粘度。
[实施例8]
单-O-(5,9,13-三甲基十四烷酰基)甘油的合成
将70g(0.53mol)的2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇和36.7g(266mmol)的碳酸钾添加到50.3g(177mmol)的5,9,13-三甲基十四烷酸甲酯，然后在200-250mmHg的减压下、在85℃下搅拌持续3小时。在此反应中，所产生的甲醇被蒸馏出。在所得反应溶液经受真空浓缩(从50℃至210℃，从1.4kPa至0.38kPa)之后，所得残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化以获得43.0g的(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)5,9,13-三甲基十四烷酸甲酯(63％收率)。
在室温下将3M的盐酸(85mL)添加至32.7g(85.0mol)的(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)5,9,13-三甲基十四烷酸甲酯在四氢呋喃(340mL)中的溶液，然后在相同温度下搅拌持续5小时。将反应混合物添加至乙酸乙酯(300mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)，然后分离。分离的有机层用饱和盐水洗涤，并且经硫酸镁干燥。过滤后，滤液被浓缩，并且所得残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化以获得作为无色透明液体的28.7g标题化合物(98％收率)。测量所获得的化合物的1H-NMR。结果如下。
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:0.7-0.9(m,12H),0.95-1.45(m,16H),1.45-1.75(m,3H),3.60(dd,J＝5.8,11.5Hz,1H),3.70(dd,J＝4.0,11.5Hz,1H),3.94(m,1H),4.15(dd,J＝5.9,11.7Hz,1H),4.21(dd,J＝4.7,11.7Hz,1H)。
所合成的单-O-(5,9,13-三甲基十四烷酰基)甘油在以下还被称为饱和C17甘油酯。
[实施例9]
通过单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酰基)甘油的液晶的形成及其分析
将在实施例1中合成的单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酰基)甘油和纯水以按质量计50％的浓度的单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酰基)甘油(在水过量的条件下)引入混合设备，并且它们在室温下(25℃)被混合并任其持续24小时以获得均一的混合物。然后所分离的水被移除。因此，获得作为外观上白色混浊至无色透明的凝胶组合物的单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酰基)甘油/水体系的样品(其在以下被称为凝胶样品)。
随后，通过小角X射线散射(SAXS)分析该凝胶样品。NANO-Viewer纳米尺度X-射线结构分析设备(Rigaku)被用于SAXS分析，其在室温下(25℃)、40kV、50mA、波长λ＝0.1542nm(Cu-Kα)通过X-射线照射进行。
因此，观察到至少6个尖锐的散射峰。峰值比例表明对于属于晶体学空间群Pn3m的立方液晶所特有的以下比例：
2 : 3 : 4 : 6 : 8 : 9 .
因此，凝胶样品被确认形成属于晶体学空间群Pn3m的立方液晶。SAXS分析的结果在图1中示出。
[实施例10]
通过单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)甘油的液晶的形成及其分析
根据与实施例9中相同的程序将在实施例4中合成的单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)甘油和水混合均匀，以获得作为外观上白色混浊凝胶组合物的单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)甘油/水体系的样品。凝胶样品的SAXS分析以与实施例9中相同的方式进行。因此，观察到至少3个散射峰。峰值比例表明对反六方液晶所特有的以下比例： 1 : 3 : 2.
因此，单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)甘油/水体系的样品被确认形成反六方液晶。SAXS分析的结果在图2中示出。
[实施例11]
通过单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)赤藓糖醇的液晶的形成及其分析
根据与实施例9中相同的程序将在实施例5中合成的单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)赤藓糖醇和水混合均匀，以获得作为外观上无色透明的凝胶组合物的单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)赤藓糖醇/水体系的样品。凝胶样品的SAXS分析以与实施例9中相同的方式进行。因此，观察到至少6个散射峰。峰值比例表明对于属于晶体学空间群Pn3m的立方液晶所特有的以下比例：
2 : 3 : 4 : 6 : 8 : 9 .
因此，单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)赤藓糖醇/水体系的样品被确认形成属于晶体学空间群Pn3m的立方液晶。SAXS分析的结果在图3中示出。
[实施例12]
通过单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)季戊四醇的液晶的形成及其分析
根据与实施例9中相同的程序将在实施例6中合成的单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)季戊四醇和水混合均匀，以获得作为外观上白色混浊凝胶组合物的单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)季戊四醇/水体系的样品。凝胶样品的SAXS分析以与实施例9中相同的方式进行。因此，观察到至少6个散射峰。峰值比例表明对于属于晶体学空间群Pn3m的立方液晶所特有的以下比例：
2 : 3 : 4 : 6 : 8 : 9 .
因此，单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)季戊四醇/水体系的样品被确认形成属于晶体学空间群Pn3m的立方液晶。SAXS分析的结果在图4中示出。
[实施例13]
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)甘油的合成
在80℃下将1.0g(3.5mmol)的5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酸甲酯逐滴缓慢添加到0.65g(7.1mmol)的甘油与0.59g(4.3mmol)的碳酸钾在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)的溶液中。在100℃下反应混合物搅拌持续18小时之后，加入1M盐酸。所得溶液用乙醚萃取，并且萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，并且所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷混合物)纯化以获得作为无色透明液体的标题化合物。
测量获得的化合物的1H-NMR和粘度。结果如下。
1H-NMR光谱(300MHz,CDCl3,TMS)δ:0.80-0.90(m,9H),1.00-1.70(m,15H),1.97(td,J＝7.8,17.0Hz,2H),2.13(t,J＝6.1Hz,1H,OH),2.25-2.45(m,4H),2.55(d,J＝5.2Hz,1H,OH),3.50-4.00(m,3H),4.10-4.25(m,2H),5.08(t,J＝6.7Hz,1H)。
粘度：0.48Pa·s(以921/s的剪切速度)。
所合成的单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)甘油在以下还被称为C17甘油酯。
[实施例14]
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)双甘油的合成
在60-70mmHg的减压和氮气流下，将199g(0.564mol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酸甲酯在78-83℃下逐滴缓慢添加至259g(1.56mol)的双甘油与1.58g(1.15mmol)的碳酸钾在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(700mL)的溶液中。在反应混合物在相同温度下搅拌持续10小时之后，在75℃下添加甲酸以将pH调节至4。在所得溶液经受真空浓缩之后，残余物用叔丁基甲基醚(1.5L)稀释，并且所得不溶物质通过过滤分离。滤液用10％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，并且用活性炭(8g)脱色。过滤后，浓缩滤液，并使残余物溶解于乙醇中，然后通过纤维素粉过滤。在滤液浓缩之后，所得残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯混合物)纯化以获得作为透明粘稠液体的标题化合物。
测量获得的化合物的1H-NMR。结果如下。
1H-NMR光谱(300MHz,CDCl3,TMS)δ:0.80-0.90(m,12H),1.00-1.70(m,22H),1.97(ddd,J＝6.9,7.8,17.4Hz,2H),2.20-2.45(m,4H),3.50-4.10(m,8H),4.10-4.25(m,2H),5.08(dd,J＝6.6,6.6Hz,1H)。
所合成的单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)双甘油在以下还被称为C22双甘油酯。
[实施例15]
1-O-(3,7,11,15-四甲基十六烷基)-β-D-木吡喃糖苷的合成
在氩气氛下，将5g(15.7mM)的真空干燥的四-O-乙酰基-β-D-木吡喃糖苷和100ml的二氯甲烷添加到2g干燥的分子筛4A中，并且生成物被搅拌持续10分钟至30分钟。产物被冷却至5℃至8℃，向其逐滴添加16ml的1M氯化锡在二氯甲烷中的溶液，并且混合物在室温下搅拌持续20分钟。在生成物被冷却至-10℃之后，经约30分钟逐滴添加16ml的4.69g(15.7mM)3,7,11,15-四甲基十六醇在二氯甲烷中的溶液，并且在该状态下继续搅拌持续4小时。将所得溶液引入碳酸氢钠的饱和水溶液中，并用100ml的二氯甲烷进行萃取3次，然后用水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并然后浓缩。接着，该混合物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯的混合溶剂)纯化。
使所得1-O-(3,7,11,15-四甲基十六烷基)-β-D-木吡喃糖苷三乙酸酯溶于5.5ml甲醇中，并向其添加2.5ml的0.05M甲醇钠。在混合物在室温下搅拌持续4.5小时之后，添加等量的1N盐酸用于中和。在浓缩溶液之后，浓缩物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇的混合溶剂)纯化，并且生成物在减压下干燥以获得作为白色蜡状固体的标题化合物1-O-(3,7,11,15-四甲基十六烷基)-β-D-木吡喃糖苷。1H-NMR测量证实，由1-O-(3,7,11,15-四甲基十六烷基-α-D-木吡喃糖苷的污染未发生。
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:0.8-0.9(m,15H),0.95-1.75(m,24H),2.71(brs,1H,OH),2.87(brs,1H,OH),3.26(brs,1H,OH),3.37(dd,J＝8.0,11.9Hz,1H),3.4-3.65(m,3H),3.74(m,1H),3.90(m,1H),4.04(dd,J＝4.2,11.9Hz,1H),4.37(d,J＝6.0Hz,1H)。
所合成的1-O-(3,7,11,15-四甲基十六烷基)-β-D-木吡喃糖苷在以下还被称为β-XP。
[实施例16]
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)赤藓糖醇的合成
在氮气氛下，将一滴吡啶添加到10g的5,9,13,17-四甲基十八烷酸和20ml二氯甲烷中，并在室温下向其逐滴添加5.2g亚硫酰氯。在完成逐滴添加之后，混合物回流持续1小时并在减压下浓缩以获得10.5g的5,9,13,17-四甲基十八烷酸氯化物(5,9,13,17-tetramethyloctadecanoicacidchloride)。
将2.56g赤藓糖醇、2.21g吡啶和70ml干燥的DMF混合并在加热下溶解。将生成物冷却至室温，向其逐滴添加以上获得的5g的5,9,13,17-四甲基十八烷酸氯化物在10ml二氯甲烷中的溶液，并且混合物随后在室温下搅拌持续1小时。将100ml二氯甲烷添加到所得反应溶液中，并且混合物用饱和盐水洗涤3次并经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，浓缩物通过硅胶柱色谱法纯化以获得2.83g透明且半固体的单-O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)赤藓糖醇。作为所获得产物的HPLC分析的结果，1-O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)赤藓糖醇的纯度是91.6％并且2-O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)赤藓糖醇的纯度是8.4％。如下示出1H-NMR测量的结果。
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:0.8-0.9(m,15H),1.0-1.7(m,26H),2.11(br.s,1H),2.33(t,J＝7.9Hz,2H),2.66(br.s,1H),2.75(br.s,1H),3.6-3.9(m,4H),4.29-4.36(m,2H)。
所合成的单-O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)赤藓糖醇在以下还被称为饱和C22赤藓糖醇酯。
[实施例17]
局部制剂的样品的制备
(1)试样1-5：脂质/水/0.65cs二甲基硅油
根据在表1中示出的量，在以上实施例中合成的化合物(脂质)与蒸馏水混合，然后添加0.65cs二甲基硅油(DowCorningQ7-9180SiloconFluid0.65CST)，并搅拌。因此，试样1-5作为局部制剂被制备。
表1
(2)试样7-12：脂质/普兰尼克/EtOH/水
根据表2中示出的量，普兰尼克(Unilube70DP-950B,NOF公司)和乙醇(EtOH)被添加到在以上实施例中合成的化合物(脂质)中，然后使用搅拌片搅拌持续1小时。然后，添加蒸馏水并且混合物进一步搅拌持续1小时。因此，试样7-12作为局部制剂被制备。
表2
[实施例18]
泵送喷雾剂样品的制备
(1)试样17、18、22、24、25：脂质/普兰尼克/EtOH/水
根据表3中示出的量，普兰尼克(Unilube70DP-950B,NOF公司)和乙醇被添加到在以上实施例中合成的化合物(脂质)中，然后使用搅拌片搅拌持续1小时。然后，添加蒸馏水并且混合物进一步搅拌持续1小时。商业上可得的手工简易喷雾瓶分别填充有2mL至4mL所得溶液，以制备作为泵送喷雾剂的试样17、18、22、24和25。
将每个试样从约2cm的距离喷射一次至测试表面上。涂覆有该溶液的范围全部变成几乎圆形形状。在表3中示出了这些几乎圆形形状的直径、和喷出量、以及包含在其中的脂质的对应的量。
表3
(2)试样19和20：脂质/普兰尼克/EtOH/水/透明质酸钠
根据表3中示出的量，普兰尼克(Unilube70DP-950B，NOF公司)和乙醇被添加到在以上实施例中合成的化合物(脂质)中，然后使用搅拌片搅拌持续1小时。然后，添加提前制备的透明质酸钠(透明质酸FCH(FCH-80)，KikkomanBiochemifa公司)的水溶液并且混合物进一步搅拌持续1小时。商业上可得的手工简易喷雾瓶分别填充有2mL至4mL所得溶液，以制备作为泵送喷雾剂的试样19和20。
将每个试样从约2cm的距离喷射一次至测试表面上。涂覆有该溶液的范围全部变成几乎圆形形状。在表4中示出这些几乎圆形形状的直径、和喷雾量、以及包含在其中的脂质的对应的量。
表4
(3)试样13、14、21、23：脂质/二甲基硅油的制备
根据表5中示出的量，0.65cs二甲基硅油(DowCorningQ7-9180SiloconFluid0.65CST)被添加到在以上实施例中合成的化合物(脂质)中，然后搅拌。商业上可得的手工简易喷雾瓶分别填充有2mL至4mL所得溶液，以制备作为泵送喷雾剂的试样13、14、21、23。
将每个试样从约2cm的距离喷射一次至测试表面上。涂覆有溶液的范围全部变成几乎圆形形状。在表5中示出这些几乎圆形形状的直径、和喷雾量、以及包含在其中的脂质的对应的量。
表5
(4)生理盐水的制备
商业上可得的手工简易喷雾瓶分别填充有2mL至4mL的生理盐水(Otsuka生理盐水，OtsukaPharmaceuticalFactory有限公司)，以制备生理盐水的泵送喷雾剂。
(5)透明质酸钠水溶液的制备
使50mg透明质酸钠(透明质酸FCH(FCH-80)，KikkomanBiochemifa公司)溶于9.95g蒸馏水中，并将2mL至4mL所得溶液填充在商业上可得的手工简易喷雾瓶中，以制备具有0.5％透明质酸钠水溶液的泵送喷雾剂。
此外，2.00g的0.5％透明质酸钠水溶液用8.00g蒸馏水稀释，并将所得溶液以类似方式填充在喷雾瓶中，以制备具有0.1％透明质酸钠水溶液的泵送喷雾剂。
[实施例19]
气雾剂的制备
(1)C17甘油酯/正丁烷＝5:95
配备有竖直的计量阀和直的按钮(孔径0.9mm)的容器填充有1.2g的C17甘油酯、22.8g的液化石油气(0.15MPa,20℃)，以制备气雾剂。气雾剂的内压(25℃)是0.17MPa。
气雾剂从10cm的距离被喷射一次至测试表面上。涂覆有溶液的范围变成具有2.5cm的直径的几乎圆形形状。在液化石油气被充分挥发之后C17甘油酯的量为3.3mg。
(2)C17甘油酯/正丁烷＝10:90
配备有竖直的计量阀和直的按钮(孔径0.9mm)的容器填充有2.4g的C17甘油酯、21.6g的液化石油气(0.15MPa,20℃)，以制备气雾剂。气雾剂的内压(25℃)是0.23MPa。
气雾剂从10cm的距离被喷射一次至测试表面上。涂覆有溶液的范围变成具有2.5cm的直径的几乎圆形形状。在液化石油气被充分挥发之后C17甘油酯的量为6.7mg。
[实施例20]
通过泵送喷雾剂对组织的涂覆
试样18被喷射五次至10周大的雄性Wistar大鼠的上壁层腹膜和肝脏上。结果，观察到腹膜和肝脏的组织表面被其涂覆。在图5中示出在喷射试样18之前和之后腹膜(图5A和5B)和肝脏(图5C和5D)的照片。
此外，试样13(不含水)被喷射五次至10周大的雄性Wistar大鼠的肝脏上，然后在其上充分地喷射生理盐水。结果，观察到肝脏的组织表面被其涂覆。在图6中示出在喷射试样13之前和之后肝脏(图6A和6B)的照片。
如在这些图中所示，观察到，喷射前的组织表面由于覆盖有水而强烈地反射光，而喷射后的组织表面由于覆盖有液晶的涂层而弱地反射光。
[实施例21]
防粘效果的评价
(1)评价方法
在此实施例中，使用10周大的雄性Wistar大鼠评价每个试样的防粘效果。第一，大鼠经历采用戊巴比妥的通常的麻醉，并且以仰卧位经历采用约30mm的腹部正中切口的剖腹术。在左侧和右侧的上壁层腹膜上经历约20mm切口，并且进行完全止血。这些腹膜切口使用丝缝线5-0采用6针的连续缝合被闭合。
随后，试样被应用以覆盖右边腹膜的缝合位置(指的是以下的部分(2)至(4))。在观察到涂层的形成之后，两层的腹壁各自用缝线被闭合以完成手术。
在手术7天后，大鼠再次经历采用戊巴比妥的通常的麻醉并经历剖腹术。根据以下的粘连评价分数，评价了腹膜的缝合位置的粘连。
粘连评价分数：
●0级：无粘连
●1级：采用轻柔的牵引力可剥离的粘连
●2级：采用强的牵引力可剥离的粘连(采用轻柔的牵引力不能剥离)
●3级：通过剥离(强的脂肪组织的粘连)的组织损伤的粘连，但没有粘连至其他器官
●4级：粘连至其他器官，难以剥离(包括不能剥离)
此外，对于未处理的大鼠组(10个样品)粘连评价的平均分数为2.90±1.10(平均值±标准偏差)。
(2)局部制剂的应用和粘连评价
在实施例17中制备的试样1至12中的每一个的溶液通过移液器以对应于10mg的脂质的量被测量并且逐滴添加到缝合位置。然后，试样通过带乳胶手套的手指以具有2.5cm至3cm的直径的几乎圆形被涂抹，用于将试样1至12应用于缝合位置。
对于以上应用的试样1至12未观察到与其他器官的粘连(4级)。
对于每个试样三只大鼠受试者所获得的粘连评价的平均分数，例如，对于试样1为2.67±1.15(平均值±标准偏差)，对于试样4、5和7分别为2.33±0.58、2.67±0.58和2.00±1.73(平均值±标准偏差)。此外，对于试样10和11，平均分数分别为2.33±0.58和1.0±1.73(平均值±标准偏差)。
(3)泵送喷雾剂的应用和粘连评价
在实施例18(1)至(3)中制备的每个试样(泵送喷雾剂)从约2cm的距离被喷射到缝合位置上预定的次数(1至3次中的任何次数)，以应用试样以便以几乎圆形形状在涂覆有溶液的范围内覆盖缝合位置。
在实施例18(1)和(2)中制备的试样17至20、22、24和25被喷射到缝合位置上，然后允许静置5分钟至10分钟。然后，两层的腹壁各自采用缝线被闭合以完成手术。
此外，在实施例18(3)中制备的试样13、14、21和23被喷射到缝合位置上，然后允许静置2分钟。然后，在实施例18(4)中制备的生理盐水被充分喷射到缝合位置上之后，接着允许静置5分钟至10分钟。两层的腹壁各自采用缝线被闭合以完成手术。
此外，试样13被喷射，并然后，在实施例18(5)中制备的0.1％或0.5％透明质酸钠水溶液代替上述的生理盐水被喷射到缝合位置上并且进行相同的评价。
结果，对于在使用泵送喷雾剂的测试中的三或六只大鼠受试者，每个都未观察到与其他器官的粘连(4级)。特别地，粘连评价的平均分数对于试样18(C17甘油酯(o/w)，两次喷射)和试样22(法呢基乙酸甘油酯(o/w)，两次喷射)分别是1.17±0.75和1.33±1.15(平均值±标准偏差)，这表明粘连被高度防止(减少)。此外，粘连评价的平均分数对于被喷雾随后喷射生理盐水的试样13是1.67±0.82(平均值±标准偏差)，这表明展示了良好的防粘效果。此外，粘连评价的平均分数对于试样19和20分别是2.67±1.15和2.67±0.58(平均值±标准偏差)，这表明粘连明显被防止(减少)。
(4)气雾剂的应用和粘连评价
在实施例19(1)至(2)中制备的每个试样(气雾剂)从约10cm的距离被喷射到缝合位置上预定的次数(1至3次中的任何次数)，以应用试样以便覆盖右侧腹膜的缝合位置，然后允许静置2分钟。然后，实施例18(4)中制备的生理盐水被充分喷射到缝合位置上，接着允许静置5分钟至10分钟。两层的腹壁各自采用缝线被闭合以完成手术。
在使用气雾剂的测试中未观察到与其他器官的粘连(4级)。对于含有10％C17甘油酯的气雾剂(C17甘油酯/正丁烷＝10:90)，粘连评价的平均分数是2.67±0.58(平均值±标准偏差)，这表明粘连明显被防止(减少)。
[比较实施例1]
单油酸甘油酯(GMO)的制备
将2.33g的0.65cs二甲基硅油(DowCorningQ7-9180SiloconFluid0.65CST)添加到1.00g的GMO(RikemalXO-100L,RikenVitamin有限公司)中，然后搅拌以制备溶液。
然而，晶体在溶液中沉淀且其变成白色混浊溶液或半固体，并因此其不适于作为粘连评价的对象。
此外，具有与如上描述的试样18相同的组成的GMO的o/w分散体被制备，并储存在冷藏的温度下(7℃)。结果，其变成根本不具有流动性的凝胶。在另一方面，不仅在室温下而且在冷藏温度下，对于试样18(o/w分散体)都没有观察到状态的变化。此外，GMO的o/w分散体通过加热到80℃而产生细的聚集物。因此，显示出GMO的o/w分散体具有低温稳定性。
[比较实施例2]
液晶前体组合物的制备
根据在日本专利公布第2008-528463A号中描述的实施例14，GDO(4.30g)、SPC(LecinolS-10E,2.90g)、P80(1.80g)和乙醇(1.00g)被混合以制备液晶前体组合物(GDO/SPC/P80/EtOH＝43:29:18:10)。
6mL蒸馏水被添加到1.388g液晶前体组合物中，然后搅拌持续1小时以制备试样6(GDO/SPC/P80/EtOH/水＝10.8:2.7:3.4:1.9:81.2)。
然而，作为试样6的组分的GDO/SPC不溶于二甲基硅油，导致相分离。因此，不可能制备脂质/二甲基硅油制剂，不同于试样13、14、21和23。此外，尽管试样6被填充到喷雾瓶中(WO00/47079)中并被尝试喷射，但不可能均一地将其喷射。认为这是由于样品的高粘度。
[比较实施例3]
Seprafilm的防粘效果的评价
使用实施例21(1)中示出的程序，Seprafilm(Kaken制药有限公司)代替试样被应用并且其防粘效果被评价(10只大鼠受试者)。粘连评价的平均分数是2.30±1.70(平均值±标准偏差)。
[实施例22]
凝胶的粘度测量
对于通过向实施例1、4和5中合成的化合物中添加水而制备的凝胶来测量粘度。具体地，对于根据与实施例9中相同的程序通过均匀混合而获得的凝胶样品，使用粘度和粘弹性测量仪器(GeminiII,MalvernInstruments有限公司)；圆锥平板圆锥角1°)在25℃的温度下测量剪切粘度。
在表6中示出在12l/s和100.8l/s的剪切速度下的测量结果。
表6
这些化合物作为液晶凝胶示出非常低的粘度。在另一方面，因为当与脂质化合物自身(参见实施例1、4和5)的粘度相比时，凝胶的粘度被大大增加，所以证明液晶凝胶实际上被形成。
[实施例23]
3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯酸的合成
在氮气氛下，将23.7mL(276mmol)草酰氯溶解于二氯甲烷(460mL)中，并且在-78℃下逐滴缓慢添加49mL(0.69mol)二甲亚砜。在混合物被搅拌持续15min之后，添加51.1g(230mmol)法呢醇，然后在相同温度下搅拌持续1小时。在添加128mL(0.920mol)三甲胺之后，反应混合物被加热至室温，并且搅拌持续1小时。混合物用460mL己烷稀释，并且用水、1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，并经硫酸镁干燥。在过滤后，浓缩滤液以获得47.84g的3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-醛的粗产物。
将上述的3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-醛的粗产物溶解于叔丁醇(326mL)和水(217mL)中。顺次添加69mL(0.65mol)2-甲基-2-丁烯、67.7g(434mmol)磷酸二氢钠二水合物和39.3g(434mmol)亚氯酸钠。在室温下搅拌持续2小时之后，反应溶液用乙酸乙酯/己烷(1:3，434mL)和水(217mL)稀释。所得分离的有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，并经硫酸镁干燥。过滤之后，浓缩滤液，并且所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷混合物)纯化以获得33.52g作为黄色透明液体的标题化合物(在2步中62％收率)，其具有以下1H-NMR光谱。
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.6-1.7(m,9H),1.9-2.2(m,11H),5.09(brs,2H),5.69(s,1H)。
[实施例24]
1-氯-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯的合成
将24.0g(160mmol)N-氯代琥珀酰亚胺悬浮于二氯甲烷(180mL)中。在0℃下添加14.0mL(192mmol)二甲基硫醚之后，混合物搅拌持续20min。在添加26.7g(120mmol)法呢醇之后，混合物在0℃下搅拌持续30min并在室温下进一步搅拌持续2小时。饱和碳酸氢钠水溶液被添加到反应混合物中并然后进行采用己烷(240mL)的萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，并且经硫酸镁干燥。过滤之后，浓缩滤液以获得作为淡橙色透明液体的标题化合物(98％收率)。
[实施例25]
5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯-1-醇的合成
在氮气氛下，将12.5g(330mmol)氢化铝锂悬浮于干燥的四氢呋喃(600mL)中。在0℃下将在干燥的四氢呋喃(300mL)中的167g(600mmol)法呢基乙酸甲酯慢慢地添加到溶液中。混合物在0℃下搅拌持续30min，并且在60℃下进一步搅拌持续4小时。将硫酸钠和水在0℃下添加到所得反应混合物中，然后在室温下搅拌持续3小时。在混合物经硫酸钠干燥并且过滤之后，浓缩滤液以获得作为淡黄色透明液体的标题化合物(88％收率)，其具有以下1H-NMR光谱。
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.5-1.8(m,14H),1.9-2.2(m,10H),3.65(t,J＝6Hz,2H),5.15(m,3H)
[实施例26]
5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯-1-基对甲苯磺酸酯的合成
在氮气氛下，在0℃下将58.7g(308mmol)对甲苯磺酰氯慢慢地添加到70.1g(280mmol)的5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯-1-醇、43mL(0.31mol)三乙胺和0.80g(8.4mmol)三甲胺盐酸盐在干燥的二氯甲烷(140mL)中的溶液。在0℃下搅拌持续1小时之后，将7.0mL(56mmol)N,N-二甲基-1,3-丙二胺添加到反应混合物。在相同温度下搅拌持续10min之后，混合物用己烷(470mL)稀释。所得溶液用水、1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，并且经硫酸镁干燥。过滤之后，浓缩滤液以获得作为淡黄色透明液体的108.2g标题化合物(96％收率)，其具有以下1H-NMR光谱。
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.4-1.8(m,14H),1.8-2.1(m,10H),2.45(s,3H),4.03(t,J＝6.4Hz,2H),4.9-5.2(m,3H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H)。
[实施例27]
单-O-(3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯酰基)甘油的合成
在氮气氛下，在室温下将4.36mL(60.0mmol)亚硫酰氯小心地逐滴添加到9.45g(40.0mmol)的3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯酸和0.16mL(2.0mmol)吡啶在干燥的二氯甲烷(140mL)中的溶液中，然后在55℃下搅拌持续1小时。在浓缩溶液之后，用二氯甲烷(36mL)稀释浓缩物以获得3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯酸氯化物的溶液。
在0℃下将上述的3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯酸氯化物的溶液逐滴添加到5.53g(60.0mmol)甘油、6.44mL(80.0mmol)吡啶在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。所得的反应溶液用二氯甲烷(400mL)稀释并且用水(400mL)洗涤。水层用二氯甲烷(400mL)进一步萃取。合并的萃取物用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，并且经硫酸镁干燥。过滤后，滤液被浓缩，并且所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷混合物)纯化以获得作为淡棕色透明液体的5.07g标题化合物(41％收率)，测量所获得的化合物的1H-NMR和粘度。结果如下。
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.4-1.8(m,12H),1.8-2.3(m,8H),2.65(brs,OH),3.5-4.0(m,3H),4.0-4.25(m,2H),4.9-5.2(m,2H),5.70(brs,1H)。
粘度：3.0Pa·s(以921/s的剪切速度)。
[实施例28]
单-O-(3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基)甘油的合成
在冰上冷却的情况下，将2.38g(55％，54.6mmol)氢化钠添加到5.03g(54.6mmol)甘油在干燥的N,N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(1:1，54mL)的溶液中。在50℃下搅拌30min之后，加入8.77g(36.4mmol)1-氯-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯，然后在相同温度下搅拌过夜。在0℃下加入饱和氯化铵水溶液(73mL)之后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，并且经硫酸镁干燥。过滤后，滤液被浓缩，并且所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷混合物)纯化以获得作为淡黄色透明液体的2.16g标题化合物(20％收率)。测量所获得的化合物的1H-NMR和粘度。结果如下。
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.5-1.8(m,12H),1.8-2.2(m,8H),2.22(brs,OH),2.66(brs,OH),3.45-3.9(m,5H),4.0-4.2(m,2H),5.10(brs,2H),5.33(m,1H)。
粘度：0.20Pa·s(以921/s的剪切速度)。
[实施例29]
单-O-(3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基)赤藓糖醇的合成
标题化合物使用与实施例28中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用7.33g(60mmol)的赤藓糖醇代替5.03g(54.6mmol)的甘油。获得作为淡黄色透明液体的化合物(0.803g，6.1％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.5-1.8(m,12H),1.8-2.2(m,8H),2.56(brs,OH),2.83(brs,OH),2.96(brs,OH),3.59(m,2H),3.7-3.9(m,4H),4.05(d,J＝6.8Hz,2H),5.09(m,2H),5.33(t,J＝6.8Hz,1H)。
[实施例30]
单-O-(3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基)季戊四醇的合成
标题化合物使用与实施例28中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用8.17g(60mmol)的季戊四醇代替5.03g(54.6mmol)的甘油。获得作为淡黄色透明液体的化合物(2.75g，20％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.6-1.8(m,12H),1.9-2.2(m,8H),2.69(brs,3OH),3.46(s,2H),3.72(d,J＝4.8Hz,6H),3.99(d,J＝6.6Hz,2H),5.09(m,2H),5.30(t,J＝6Hz,1H)。
粘度：1.6Pa·s(以921/s的剪切速度)。
[实施例31]
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基)甘油的合成
标题化合物使用与实施例28中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用16.2g(40.0mmol)的5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯-1-基对甲苯磺酸酯和5.53g(60.0mmol)甘油分别代替8.77g(36.4mmol)的1-氯-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯和5.03g(54.6mmol)甘油。获得作为无色透明液体的化合物(2.19g，17％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.55-1.7(m,14H),1.95-2.15(m,10H),2.23(t,J＝6Hz,OH),2.66(d,J＝5Hz,OH),3.4-3.9(m,7H),5.10(brs,3H)。
粘度：0.23Pa·s(以921/s的剪切速度)。
[实施例32]
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基)赤藓糖醇的合成
标题化合物使用与实施例28中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用16.2g(40.0mmol)的5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯-1-基对甲苯磺酸酯和7.33g(60.0mmol)赤藓糖醇分别代替8.77g(36.4mmol)的1-氯-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯和5.03g(54.6mmol)甘油。获得作为无色透明液体的化合物(2.05g，14％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.55-1.8(m,14H),1.9-2.1(m,10H),2.49(brs,OH),2.78(d,J＝5Hz,OH),2.90(m,OH),3.4-3.9(m,8H),5.10(brs,3H)。
粘度：1.2Pa·s(以921/s的剪切速度)。
[实施例33]
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基)季戊四醇的合成
标题化合物使用与实施例28中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用16.2g(40.0mmol)的5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯-1-基对甲苯磺酸酯和8.17g(60.0mmol)季戊四醇分别代替8.77g(36.4mmol)的1-氯-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯和5.03g(54.6mmol)甘油。获得作为无色透明液体的化合物(3.09g，21％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.55-1.7(m,14H),1.9-2.15(m,10H),2.60(m,3OH),3.42(t,J＝6.5Hz,2H),3.46(s,2H),3.72(d,J＝4.8Hz,6H),5.10(t,J＝6.6Hz,3H)。
粘度：0.63Pa·s(以921/s的剪切速度)。
[实施例34]
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基)双甘油的合成
标题化合物使用与实施例28中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用16.2g(40.0mmol)的5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯-1-基对甲苯磺酸酯和10.0g(60.0mmol)双甘油分别代替8.77g(36.4mmol)的1-氯-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯和5.03g(54.6mmol)甘油。获得作为淡黄色透明液体的化合物(3.97g，25％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.5-1.8(m,14H),1.9-2.15(m,10H),2.2-2.8(m,3OH),3.4-4.0(m,12H),5.10(brs,3H)。
粘度：0.37Pa·s(以921/s的剪切速度)。
[实施例35]
3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基甘油酸酯的合成
在减压下(60kPa至70kPa)在95℃下，0.222g(1.00mmol)法呢醇、0.109mL(0.75mmol)(±)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲酸甲酯和0.138g(1.00mmol)碳酸钾在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液被搅拌持续2小时。然后，在相同的压力下且在相同的温度下，添加0.109mL(0.75mmol)的(±)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲酸甲酯和2小时的搅拌被重复两次。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯/己烷混合物(1:2)稀释。溶液用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，并经硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并且所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷混合物)纯化以获得0.283g丙酮化合物保护的甘油酯(81％收率)。
0.283g(0.80mmol)上述丙酮化合物保护的甘油酯在0.80mL(2.4mmol)的3M盐酸和四氢呋喃(3.2mL)中的溶液在室温下搅拌持续10小时。所得反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，并经硫酸镁干燥。过滤后，滤液被浓缩，并且所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷混合物)纯化以获得作为淡黄色透明液体的58.1mg标题化合物(23％收率)。测量所获得的化合物的1H-NMR。结果如下。
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.5-1.8(m,12H),1.9-2.2(m,8H+OH),3.12(d,J＝4.7Hz,OH),3.87(m,2H),4.25(m,1H),4.74(m,2H),5.09(m,2H),5.36(t,J＝7Hz,1H)。
[实施例36]
5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基甘油酸酯的合成
标题化合物使用与实施例35中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用5.01g(20.0mmol)的5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯-1-醇代替0.222g(1.00mmol)的法呢醇。获得作为淡黄色透明液体的化合物(1.81g，在2步中27％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.55-1.8(m,14H),1.9-2.15(m,10H),2.20(brs,OH),3.20(brs,OH),3.89(m,2H),4.22(t,J＝6.7Hz,2H),4.24(m,1H),5.09(m,3H)。
粘度：0.16Pa·s(以921/s的剪切速度)。
[实施例37]
香叶基香叶酸(即，3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯酸)的合成
标题化合物使用与实施例23中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用20.3g(70.0mmol)的香叶基香叶醇代替51.1g(230mmol)的法呢醇。获得作为淡黄色透明液体的化合物(16.6g，在2步中78％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.55-1.75(m,12H),1.9-2.2(m,15H),5.10(m,3H),5.68(s,1H)。
[实施例38]
1-氯-3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯的合成
标题化合物使用与实施例24中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用17.4g(60.0mmol)的香叶基香叶醇代替26.7g(120mmol)的法呢醇。获得作为橙色透明液体的化合物(18.8g，100％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.5-1.9(m,15H),1.9-2.2(m,12H),4.11(d,J＝7.9Hz,2H),5.11(m,3H),5.45(t,J＝7.9Hz,1H)。
[实施例39]
5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯-1-醇的合成
标题化合物使用与实施例25中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用138.6g(400.0mmol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酸甲酯(或香叶基香叶基乙酸甲酯)代替167g(600mmol)的法呢基乙酸甲酯。获得作为无色透明液体的化合物(105.47g，83％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.55-1.7(m,17H),1.9-2.15(m,14H),3.65(t,J＝6.4Hz,2H),5.12(m,4H)。
[实施例40]
5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯-1-基对甲苯磺酸酯的合成
标题化合物使用与实施例26中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用41.4g(130mmol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯-1-醇代替70.1g(280mmol)的5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯-1-醇。获得化合物(54.9g，100％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.55-1.7(m,17H),1.9-2.15(m,14H),2.45(s,3H),4.02(m,2H),4.9-5.2(m,4H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H)。
[实施例41]
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯酰基)甘油的合成
标题化合物使用与实施例27中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用4.57g(15.0mmol)的香叶基香叶酸(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯酸)和2.07g(22.5mmol)甘油分别代替9.45g(40.0mmol)的3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯酸和5.53g(60.0mmol)甘油。获得作为棕色透明液体的化合物(1.38g，24％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.4-1.8(m,15H),1.8-2.3(m,12H),2.62(m,OH),3.5-4.0(m,3H),4.0-4.25(m,2H),4.9-5.2(m,3H),5.70(brs,1H)。
粘度：3.8Pa·s(以921/s的剪切速度)。
[实施例42]
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯酰基)赤藓糖醇的合成
标题化合物使用与实施例27中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用4.57g(15.0mmol)的香叶基香叶酸(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯酸)和2.75g(22.5mmol)赤藓糖醇分别代替9.45g(40.0mmol)的3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯酸和5.53g(60.0mmol)甘油。获得作为棕色透明液体的化合物(1.25g，20％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.4-1.8(m,15H),1.8-2.3(m,12H),2.66(t,J＝10Hz,OH),2.78(m,OH),2.93(brs,OH),3.63(m,1H),3.7-4.0(m,3H),4.29(dd,J＝2.9,12.2Hz,1H),4.39(dd,J＝5.4,12.2Hz,1H),4.9-5.2(m,3H),5.72(brs,1H)。
[实施例43]
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯酰基)季戊四醇的合成
标题化合物使用与实施例27中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用4.57g(15.0mmol)的香叶基香叶酸(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯酸)和3.06g(22.5mmol)季戊四醇分别代替9.45g(40.0mmol)的3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯酸和5.53g(60.0mmol)甘油。获得作为棕色透明液体的化合物(1.53g，24％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.4-1.8(m,15H),1.8-2.3(m,12H),2.65(m,3OH),3.65(m,6H),4.24(m,2H),4.9-5.2(m,3H),5.70(brs,1H)。
粘度：14Pa·s(以921/s的剪切速度)。
[实施例44]
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯基)甘油的合成
标题化合物使用与实施例28中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用5.56g(18.0mmol)的1-氯-3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯和2.49g(27.0mmol)甘油分别代替8.77g(36.4mmol)的1-氯-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯和5.03g(54.6mmol)甘油。获得作为淡黄色透明液体的化合物(1.12g，17％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.5-1.8(m,15H),1.9-2.2(m,12H),2.2(m,OH),2.64(brs,OH),3.45-3.9(m,5H),4.0-4.2(m,2H),5.10(brs,3H),5.33(m,1H)。
粘度：0.26Pa·s(以921/s的剪切速度)。
[实施例45]
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯基)赤藓糖醇的合成
标题化合物使用与实施例28中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用6.18g(20.0mmol)的1-氯-3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯和3.66g(30.0mmol)赤藓糖醇分别代替8.77g(36.4mmol)的1-氯-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯和5.03g(54.6mmol)甘油。获得作为淡黄色透明液体的化合物(1.47g，19％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.5-1.8(m,15H),1.8-2.2(m,12H),2.38(m,OH),2.70(d,J＝5Hz,OH),2.82(d,J＝5Hz,OH),3.4-3.7(m,2H),3.7-3.9(m,4H),4.0-4.2(m,2H),5.10(brs,3H),5.33(m,1H)。
粘度：1.9Pa·s(以921/s的剪切速度)。
[实施例46]
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯基)季戊四醇的合成
标题化合物使用与实施例28中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用6.18g(20.0mmol)的1-氯-3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯和4.08g(30.0mmol)季戊四醇分别代替8.77g(36.4mmol)的1-氯-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯和5.03g(54.6mmol)甘油。获得作为淡黄色透明液体的化合物(1.62g，20％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.55-1.8(m,15H),1.8-2.2(m,12H),2.58(t,J＝5Hz,3OH),3.46(s,2H),3.72(d,J＝5.2Hz,6H),3.98(d,J＝6.7Hz,2H),5.10(m,3H),5.30(t,J＝6.8Hz,1H)。
粘度：2.9Pa·s(以921/s的剪切速度)。
[实施例47]
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯基)双甘油的合成
标题化合物使用与实施例28中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用0.31g(1.0mmol)的1-氯-3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯和0.25g(1.5mmol)双甘油分别代替8.77g(36.4mmol)的1-氯-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯和5.03g(54.6mmol)甘油。获得作为淡黄色透明液体的化合物(13.4mg，3.0％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.5-1.8(m,15H),1.85-2.2(m,12H),3.4-4.5(m,12H),5.09(m,3H),5.33(brs,1H)。
[实施例48]
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基)甘油的合成
标题化合物使用与实施例28中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用11.8g(25.0mmol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯-1-基对甲苯磺酸酯和3.45g(37.5mmol)甘油分别代替8.77g(36.4mmol)的1-氯-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯和5.03g(54.6mmol)甘油。获得作为略微黄色的透明液体的化合物(309mg，3.1％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.55-1.75(m,17H),1.9-2.2(m,14H+OH),2.58(d,J＝5Hz,OH),3.4-3.6(m,4H),3.68(m,2H),3.85(m,1H),5.14(m,4H)。
粘度：0.16Pa·s(以921/s的剪切速度)。
[实施例49]
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基)赤藓糖醇的合成
标题化合物使用与实施例28中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用7.09g(15.0mmol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯-1-基对甲苯磺酸酯和2.75g(22.5mmol)赤藓糖醇分别代替8.77g(36.4mmol)的1-氯-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯和5.03g(54.6mmol)甘油。获得作为略微黄色的透明液体的化合物(265mg，4.2％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.5-1.8(m,17H),1.9-2.2(m,14H),2.42(brs,OH),2.74(brs,OH),2.85(brs,OH),3.4-3.65(m,4H),3.65-3.9(m,4H),5.11(m,4H)。
[实施例50]
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基)季戊四醇的合成
标题化合物使用与实施例28中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用11.8g(25.0mmol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯-1-基对甲苯磺酸酯和5.11g(37.5mmol)季戊四醇分别代替8.77g(36.4mmol)的1-氯-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯和5.03g(54.6mmol)甘油。获得作为略微黄色的透明液体的化合物(2.26g，21％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.55-1.75(m,17H),1.9-2.15(m,14H),2.61(brs,3OH),3.42(t,J＝6.5Hz,2H),3.46(s,2H),3.72(brs,6H),5.10(brs,4H)。
粘度：0.78Pa·s(以921/s的剪切速度)。
[实施例51]
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基)双甘油的合成
标题化合物使用与实施例28中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用11.8g(25.0mmol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯-1-基对甲苯磺酸酯和6.25g(37.5mmol)双甘油分别代替8.77g(36.4mmol)的1-氯-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯和5.03g(54.6mmol)甘油。获得作为略微黄色的透明液体的化合物(2.32g，20％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.55-1.75(m,17H),1.9-2.15(m,14H),3.4-4.0(m,12H),5.11(m,4H)。
粘度：1.4Pa·s(以921/s的剪切速度)。
[实施例52]
3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯基甘油酸酯的合成
标题化合物使用与实施例35中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用5.81g(20.0mmol)的香叶基香叶醇代替0.222g(1.00mmol)的法呢醇。获得作为淡黄色透明液体的化合物(2.88g，在2步中39％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.5-1.8(m,15H),1.9-2.2(m,12H+OH),3.14(m,OH),3.88(m,2H),4.26(m,1H),4.75(m,2H),5.10(brs,3H),5.36(t,J＝7Hz,1H)。
粘度：0.23Pa·s(以921/s的剪切速度)。
[实施例53]
5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基甘油酸酯的合成
标题化合物使用与实施例35中采用的相同的程序和相同的相对量的试剂来合成，但采用6.37g(20.0mmol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯-1-醇代替0.222g(1.00mmol)的法呢醇。获得作为淡黄色透明液体的化合物(2.99g，在2步中37％收率)，其具有以下的1H-NMR光谱和粘度：
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS)δ:1.55-1.8(m,17H),1.95-2.15(m,14H+OH),3.13(d,J＝5Hz,OH),3.88(m,2H),4.2-4.3(m,3H),5.10(m,4H)。
粘度：0.21Pa·s(以921/s的剪切速度)。
[实施例54]
单-O-(3,7,11-三甲基十二碳-2-烯酰基)甘油的合成
在100℃下将0.90g(3.5mmol)的3,7,11-三甲基十二碳-2-烯酸甲酯逐滴缓慢添加到0.59g(6.4mmol)的甘油与0.88g(6.4mmol)的碳酸钾在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的溶液中。在100℃下反应混合物搅拌持续18小时之后，加入1M盐酸。所得溶液用乙醚萃取，并且萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液被浓缩，并且所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷混合物)纯化以获得作为透明液体的318mg标题化合物(29％收率)。测量所获得的化合物的1H-NMR和粘度。结果如下。
1H-NMR光谱(300MHz,CDCl3,TMS)δ:0.80-0.95(m,9H),1.00-1.80(m,12H),1.91和2.16(s,3H,3-CH3),2.10-2.20(m,2H),2.61(brs,OH),3.50-4.00(m,3H),4.10-4.30(m,2H),5.70(brs,1H)。
粘度：0.45Pa·s(以921/s的剪切速度)。
所合成的单-O-(3,7,11-三甲基十二碳-2-烯酰基)甘油在以下还被称为C15甘油酯。
[实施例55]
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酰基)季戊四醇的合成
在80℃下将1.0g(3.1mmol)的3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酸甲酯逐滴缓慢添加到0.84g(6.2mmol)的季戊四醇与0.85g(6.2mmol)的碳酸钾在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的溶液中。在100℃下搅拌持续12小时之后，将1M盐酸添加到反应溶液中。所得溶液用乙醚萃取，并且萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液被浓缩，并且所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷混合物)纯化以获得作为透明粘稠液体的537mg标题化合物(37％收率)。测量所获得的化合物的1H-NMR和粘度。结果如下。
1H-NMR光谱(300MHz,CDCl3,TMS)δ:0.80-0.95(m,12H),1.00-1.60(m,19H),1.90-2.20(m,5H),2.71(brs,3OH),3.65(s,6H),4.25(brs,2H),5.70(brs,1H)。
粘度：10.6Pa·s(以921/s的剪切速度)。
所合成的单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酰基)季戊四醇在以下还被称为C20季戊四醇酯。
[实施例56]
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯基)季戊四醇的合成
在0℃下将0.82mL(5.9mmol)三乙胺、0.90g(4.7mmol)对甲苯磺酰氯和38mg(0.39mmol)三甲胺盐酸盐依次添加到1.0g(3.9mmol)的5,9,13-三甲基十四碳-4-烯-1-醇在干燥的二氯甲烷(3mL)中的溶液，然后在室温下搅拌持续1小时。在0℃下将0.12mL(1.0mmol)的N,N-二甲基-1,3-丙二胺添加到反应混合物中。在搅拌持续30min之后，混合物用乙酸乙酯稀释。溶液用水、1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液以获得作为粗产物的(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯基)甲苯磺酸酯。
在冰上冷却的情况下，将0.26g(55％，5.9mmol)氢化钠添加到0.80g(5.9mmol)季戊四醇在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)的溶液中。在50℃下搅拌30min之后，逐滴添加上述的(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯基)甲苯磺酸酯，并且混合物在相同温度下进一步搅拌持续18小时。在0℃下加入水之后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。萃取物用水、1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液被浓缩，并且所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷混合物)纯化以获得作为透明液体的375mg标题化合物(在2步中26％收率)。测量所获得的化合物的1H-NMR和粘度。结果如下。
1H-NMR光谱(300MHz,CDCl3,TMS)δ:0.8-0.9(m,9H),1.00-1.70(m,17H),1.90-2.10(m,4H),2.59(brs,3OH),3.42(t,J＝6.4Hz,2H),3.47(s,2H),3.73(d,J＝4.5Hz,6H),5.09(t,J＝7.0Hz,1H)。
粘度：0.98Pa·s(以921/s的剪切速度)。
所合成的单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯基)季戊四醇在以下还被称为C17季戊四醇酯。
[实施例57]
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯基)赤藓糖醇的合成
将0.90g(6.7mmol)N-氯代琥珀酰亚胺悬浮于二氯甲烷(8mL)中。在0℃下添加0.52mL(7.1mmol)二甲基硫醚之后，搅拌溶液持续20min。在添加1.0g(3.4mmol)植醇之后，混合物在0℃下搅拌持续1小时，并且在室温下进一步搅拌持续6小时。在添加碳酸氢钠水溶液之后，反应混合物用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液以获得作为粗产物的3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-氯化物。
在冰上冷却的情况下，将0.20g(60％，5.1mmol)氢化钠添加到0.62g(5.1mmol)赤藓糖醇在干燥的N,N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(1:1，4mL)的溶液中。在50℃下搅拌持续30min之后，逐滴添加上述的3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-氯化物并在相同温度下进一步搅拌持续20小时。在0℃下加入水之后，用乙醚萃取反应混合物。萃取物用水、1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，并且所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷混合物)纯化以获得作为透明液体的标题化合物。如下示出所获得的化合物的1H-NMR测量的结果。
1H-NMR光谱(300MHz,CDCl3,TMS)δ:0.80-0.90(m,12H),1.00-1.80(m,22H),2.00(t,J＝8.6Hz,2H),2.34(brs,1H,OH),2.68(brd,1H,OH),2.78(brd,1H,OH),3.50-3.90(m,6H),4.00-4.20(m,2H),5.32(brs,1H)。
所合成的单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯基)赤藓糖醇在以下还被称为C20赤藓糖醇醚。
[实施例58]
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯基)甘油的合成
在0℃下将1.28mL(9.23mmol)三乙胺、1.06g(5.56mmol)对甲苯磺酰氯和43mg(0.45mmol)三甲胺盐酸盐依次添加到1.50g(4.63mmol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯-1-醇在干燥的二氯甲烷(9mL)中的溶液，然后在室温下搅拌持续3小时。在0℃下将0.14mL(1.1mmol)的N,N-二甲基-1,3-丙二胺添加到反应混合物中。在搅拌持续3小时之后，混合物用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水、1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液以获得作为粗产物的(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯基)甲苯磺酸酯。
在冰上冷却的情况下，将0.37g(60％，9.2mmol)氢化钠添加到0.851g(9.24mmol)甘油在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)的溶液中。在50℃下搅拌持续1小时之后，向其逐滴添加上述的(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯基)甲苯磺酸酯，并且混合物在60℃下进一步搅拌持续20小时。在0℃下添加水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用水、1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液被浓缩，并且所得残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/二氯甲烷混合物)纯化以获得作为透明液体的494mg标题化合物(在2步中19％收率)。测量所获得的化合物的1H-NMR和粘度。结果如下。
1H-NMR光谱(300MHz,CDCl3,TMS)δ:0.80-0.90(m,12H),1.00-1.70(m,24H),1.90-2.10(m,4H),2.19(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H,OH),2.63(d,J＝5.1Hz,1H,OH),3.40-3.90(m,7H),5.10(t,J＝7.2Hz,1H)。
粘度：0.44Pa·s(以921/s的剪切速度)。
所合成的单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯基)甘油在以下还被称为C22甘油醚。
[实施例59]
液晶的形成及其分析
(1)液晶凝胶
在实施例32、33、43、45、49和50中合成的化合物中的每种以及水根据与实施例9中相同的程序被均匀混合，以获得外观上是凝胶的每种化合物/水体系的样品。这些凝胶样品的SAXS分析以与实施例9中相同的方式进行。
对于在实施例32、33和45中合成的化合物，观察到至少3个散射峰。峰值比表明对于属于晶体学空间群Pn3m的立方液晶所特有的以下比例：
2 : 3 : 4 : 6 : 8 : 9 .
因此，化合物/水体系样品各自被确认形成属于晶体学空间群Pn3m的立方液晶。SAXS分析的结果对于实施例32的化合物/水体系在图7中示出，对于实施例33的化合物/水体系在图8中示出，对于实施例45的化合物/水体系在图9中示出。
对于在实施例43、49和50中合成的化合物，观察到至少3个散射峰。峰值比表明对反六方液晶所特有的以下比例：
1 : 3 : 2.
因此，化合物/水体系样品各自被确认形成反六方液晶。SAXS分析的结果对于实施例43的化合物/水体系在图10中示出，对于实施例49的化合物/水体系在图11中示出，对于实施例50的化合物/水体系在图12中示出。
(2)O/W分散体(液晶乳液)
普兰尼克(Unilube70DP-950B,NOF公司)和乙醇被添加到C17甘油酯，然后使用搅拌片搅拌持续1小时。然后，添加蒸馏水并且混合物进一步搅拌持续1小时以制备o/w分散体。C17甘油酯:普兰尼克:乙醇:蒸馏水的混合比(重量比)是13.5:3.4:1.9:80.2。
所制备的o/w分散体的SAXS分析以与实施例9中相同的方式进行。图13中示出了SAXS分析的结果。从图13中，示出o/w分散体是属于晶体学空间群Pn3m的立方液晶的液晶乳液。
[实施例60]
凝胶的粘度测量
对于通过向实施例45和50中合成的化合物中添加水而制备的凝胶、以及在实施例13中合成的C17甘油酯测量粘度。具体地，对于根据与实施例9中相同的程序通过均匀混合获得的凝胶样品，使用粘度和粘弹性测量仪器(GeminiII,MalvernInstruments有限公司)；圆锥平板圆锥角1°)在25℃的温度下测量剪切粘度。
在表7中示出在10l/s和105l/s的剪切速度下的测量结果。
表7
当与脂质化合物自身(参见实施例45和50,和实施例13)的粘度相比时，凝胶的粘度被大大增加。证明液晶凝胶实际上被形成。
[实施例61]
没有乙醇的泵送喷雾剂的制备
使用与实施例18(1)中采用的相同的程序，但不使用乙醇，将作为脂质的C17甘油酯的o/w分散体(o/w分散体1)制备为泵送喷雾剂样品。C17甘油酯:普兰尼克:蒸馏水的混合比(重量比)是6:2:92。
此外，使用与实施例18(2)中采用的相同的程序，但不使用乙醇，将作为脂质的C17甘油酯的o/w分散体(o/w分散体2)制备为泵送喷雾剂样品。C17甘油酯:普兰尼克:蒸馏水:透明质酸钠的混合比(重量比)是13.5:3.375:83.025:0.1。
[实施例62]
防粘效果的评价
将在实施例61中制备的o/w分散体1通过将其用作泵送喷雾剂、以与实施例21中相同的方式应用于大鼠腹膜的缝合位置，并然后进行粘连评价。对于未处理的大鼠组也以与实施例21中相同的方式进行粘连评价。还使用实施例61中制备的o/w分散体2、以与实施例21中相同的方式进行粘连评价。此外，o/w分散体1被应用于9个受试者，o/w分散体2被应用于12个受试者，并进行粘连评价。
结果，对于o/w分散体1的粘连评价的平均分数是2.22，而对于未处理的组的粘连评价的平均分数是2.89。在另一方面，对于o/w分散体2的粘连评价的平均分数是2.08，而对于未处理的组的粘连评价的平均分数是2.83。因此，示出了没有乙醇的分散体也展示良好的防粘效果。
[实施例63]
组织切片的分析
在测试组中，将在实施例18中制备的试样18和试样13以与实施例18(3)中相同的方式分别应用于缝合位置。在未处理组中，制作切口，但没有样品被应用于缝合位置。此外，在比较组中，Seprafilm以与比较实施例3中相同的方式被应用。
在手术后7天的缝合位置的组织切片的组织观察如下。这里，+、++和+++表示纤维化/炎症/血管生成的水平以如下顺序增加；+<++<+++。
表8
几乎相同地，在所有的组都局部地观察到某些程度的纤维化、炎症和血管生成。因此，显示出根据本发明的脂质化合物自身不抑制生物反应(炎症反应)，并且不引起炎症。认为，炎症不是由应用试样或Seprafilm造成的，而是由腹膜切口侵入或与丝缝线的异物反应造成的。尽管观察到炎症，但防粘效果被证实了，如通过应用试样13和18的实施例21中所示。这表明，含有根据本发明的脂质化合物的液晶凝胶的涂层用作减少源自炎症的粘连的物理屏障功能。
[实施例64]
生物粘附性的测试
根据本发明的脂质化合物(防粘剂)连同水一起形成非层状液晶的涂层。预期的是，通过根据本发明的防粘剂在受影响的区域上形成的液晶涂层将由于生物粘附性而保持在受影响的区域上持续一段时间,而没有流失。非层状液晶的生物粘附性在非层状液晶展示防粘效果时是重要的。
因此，通过根据本发明的脂质化合物形成的液晶凝胶的生物粘附性在大鼠腹膜切片中被评价。
具体地，首先，将大鼠腹膜切片(约1.5cm×1.5cm的正方形)的四个角钉在盘中的橡胶板上，并向其应用1mL的PBS(+)(可商购Aldrich)，然后允许静置5分钟。在将PBS(+)排出到腹膜上之后，向其应用评价脂质(20mg)。然后，将1mL的PBS(+)缓慢地添加到所应用的部分，随后允许静置10分钟以在腹膜上形成液晶凝胶。以此方式制备的腹膜切片和在盘中的PBS(+)溶液被置于包含5mL的PBS(+)和搅拌棒的第7号螺纹管中，然后在37℃下在水浴中轻柔搅拌(400rpm)持续1小时。
在移除腹膜切片之后，将2.5mL乙酸乙酯添加到在第7号螺纹管中余下的水溶液中，并且进行液体分离以萃取。在萃取物经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩滤液之后，并且所得残余物用0.1mL乙酸乙酯稀释。进行溶液的TLC分析，用于检测评价脂质。
评价脂质和TLC分析的结果在下表中示出。
表9
N:未实质上被检测到
S:仅以少量被检测到
如表9中所示，评价脂质在TLC分析中未实质上被检测到或仅以少量被检测到。通过结果显示出，所应用的根据本发明的大部分评价脂质保持在腹膜切片上。因此，证实了根据本发明的脂质化合物形成具有高生物粘附性的液晶凝胶的涂层。
为了比较，以与以上所述相同的方式，将18.0mg的5％透明质酸钠水溶液(凝胶)代替脂质应用于大鼠腹膜切片。5％透明质酸钠水溶液的凝胶通过使透明质酸钠(透明质酸FCH(FCH-80)，KikkomanBiochemifa公司)溶于无菌水中而制备。进行对处理的腹膜切片的观察。结果，凝胶不保持其外观，并且样品通过用刮刀刮根本不恢复。
工业适用性
根据本发明的防粘剂可以经由简单的方法例如喷雾或涂抹被应用于处于组织粘连风险中的区域，以便防止粘连。这使得能够通过喷雾、涂抹或类似的、使用简单的容器来应用，而不使用以膜或片形式可得的常规的、难以使用的防粘剂。因此，本发明使得例如在内窥镜手术和腹腔镜手术中使用防粘剂更容易。此外，因为本发明的化合物具有低粘度，所以它们可以有利地以喷雾剂、注射剂及类似物被使用。本发明的化合物是低分子量的化合物并且可以过滤法消毒，并因此本发明在简化用于生产防粘剂的步骤中也是有利的。
本文中引用的所有出版物、专利和专利申请据此通过参考以其整体被并入。

Claims (14)

1.一种防粘剂，包含具有以下通式(I)的两亲化合物：
其中X和Y各自表示氢原子或一起表示氧原子，n表示从0至2的整数，m表示整数1或2，符号：
表示单键或双键，并且R表示具有两个或更多个羟基的亲水基团。
2.根据权利要求1所述的防粘剂，其中在所述式中n表示整数1或2。
3.根据权利要求1或2所述的防粘剂，其中在所述式中的R表示通过从选自由以下组成的组的任一种中除去一个羟基产生的亲水基团：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸、三甘油、木糖、山梨糖醇、抗坏血酸、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、二季戊四醇、麦芽糖、甘露糖醇和木糖醇。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的防粘剂，其中在所述式中的R表示通过从甘油、赤藓糖醇、双甘油或木糖中除去一个羟基产生的亲水基团。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的防粘剂，其中所述两亲化合物是以下化合物中的任一种：
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)甘油、
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)双甘油、
单-O-(5,9,13-三甲基十四烷酰基)甘油、
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)赤藓糖醇、
1-O-(3,7,11,15-四甲基十六烷基)-β-D-木吡喃糖苷、和
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酰基)甘油。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的防粘剂，还包含药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的防粘剂，其中所述载体是液体载体和/或气体载体。
8.根据权利要求7所述的防粘剂，其中所述液体载体包括选自由硅油、醇和水介质组成的组的至少一种。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的防粘剂，还包含药学上可接受的表面活性剂。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的防粘剂，包含透明质酸或其盐。
11.一种两亲化合物或其盐，所述两亲化合物具有以下通式(II)：
其中X和Y各自表示氢原子或一起表示氧原子，n表示从0至2的整数，m表示整数1或2，并且R表示通过从选自由以下组成的组的任一种中除去一个羟基产生的亲水基团：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸和木糖。
12.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其中在所述式中n表示1或2并且m表示2。
13.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其中所述化合物是以下化合物中的任一种：
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)甘油
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)赤藓糖醇、
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)季戊四醇、
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基)赤藓糖醇、
单-O-(5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基)季戊四醇、
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯酰基)季戊四醇、
单-O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯基)赤藓糖醇、
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基)赤藓糖醇、和
单-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯基)季戊四醇。
14.一种用于防止受影响的区域的粘连的方法，包括将根据权利要求1至10中任一项所述的防粘剂应用于所述受影响的区域。
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