JPS5822457B2 - デルタ ４ ，デルタ ８− トランスフアルネシルサクサン マタハ ソノエステルルイ ノ セイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は△４、△８−トランスファルネシル酢酸【また
はそのエステル類の製造方法に関する。

ファルネシル酢酸エステル類は皮フとの親和性が良く、
香粧品として用いられるだけでなく抗潰瘍性の作用をも
った医薬品としても使用されている有用な化合物である
。

Ｅ、Ａｄａｍｉ等がＭｅｄ 、 Ｅｘｐｔｌ 、 ７
．１７１（１９６２）およびＪｌＭｅｄ 、Ｃｈｅｍ、
６．４５７（１９６３）に報告しているように一般式
（１）で表わされるファルネシル酢酸またはそのエステ
ルは例えばＲがエチル基、アリル基、プロパルギル基、
シクロヘキシル基、ケラニル基、ファルネシル基などの
場合は抗潰瘍活性を示すが、Ｒがメチル基、プロピル基
、ブチル基、イソアミル基、ラウリル基の場合は非活性
であり、またへ４一位および△８一位の２重結合の立体
構造によっても活性が異なる。

一般式（１）で表わされるファルネシル酢酸またはその
エステルは４種類の立体異性体が存在する。

すなわち△４−シス体、△８−シス体、△４−シス、△
５−トランス体、△４−トランス、△８−シス体、△４
−トランス、△８−トランス体の４種類である。

実用的にはこれらの異性体は物理恒数が異なり、生理活
性も異なることから医薬品として使用する場合には純品
が好ましい。

中でも△４、△８−トランスファルネシル酢酸エステル
は最も高い抗潰瘍活性を示すことが明らかになった。

△４、△８−トランスファルネシル酢酸またはそのエス
テルを純粋に得る方法としては立体特異的に合成するか
、得られた混合物から分離するかの何れかである。

前者は非常に複雑な操作と高価な試薬を用いなげればな
らないという欠点を有し、現時点では工業的方法とはみ
なされず、従って後者の方法が研究の対象となる。

これら異性体の分離に関してはＧ、Ｐａ１ａ等がＨｅ１
ｖ、 Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ、、５３．１８２７〜１８
３２（１９７０）で報告したファルネシル酢酸のゲラニ
オールエステルの分離方法が知られているだけである。

この報告によるとファルネシル酢酸のゲラニオールエス
テルの場合、蒸留による分離あるいはガスクロマトグラ
フィーによる分取はいずれも不可能であり、硝酸銀−カ
ラムクロマトグラフィーを使用しなげればならない。

このような方法は少量の試料の分離には適しているが、
工業的に多量の混合物を処理する方法としては不適当で
ある。

そこで本発明者らは工業的に分離可能な方法を見出すべ
く研究を重ねた結果、本発明に到達したものである。

一般にシス、トランス−異性体の蒸留による分離はＲｌ
Ｂ、 Ｂａｔｅｓ等がＪ、Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、、２８
．１０８６〜１０８９（１９６３）に報告しているよう
にネロールおよびゲラニオールの混合物を分離する場合
は適しているが、更に分子量の大きなファルネソール等
では効率が悪いと考えられていた。

ましてや一般式（１）で表わされる化合物のごとき高沸
点化合物においては更に困難であると考えられる。

しかるに一般式（１）においてＲが水素原子または炭素
数６以下の低級アルキル基、シクロアルキル基、低級ア
ルケニル基もしくはシクロアルケニル基である化合物す
なわち下記の一般式（１ａ）〔式中Ｒ１は水素原子また
は炭素数６以下の低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルケニル基もしくはシクロアルケニル基を示す。

〕で表わされる化合物の場合に限り、前記の４種類の異
性体の混合物を分離効率の高い蒸留塔を使用して精密蒸
留することにより△４、△８−トランス体を純粋に単離
できることが明らかになった。

本明細書において「精密蒸留」とは精留（分留ともいう
）を意味し、言い換えれば精留塔（分留塔ともいう）を
用いて行う蒸留を意味する。

本発明の実施に際して使用される蒸留塔（すなわち精留
塔ないし分留塔）の理論段数は何段のものがよいかは分
離するものがファルネシル酢酸の場合、またはその低級
アルキルエステルの種類などにより若干分離の度合いが
異なるので一概にはいえないが、理論段数の高い分離効
率のよいものが好ましい。

勿論、理論段数の低い蒸留塔を用いても原理的には分離
可能であるが、目的物である△８−トランス、△４−ト
ランス体を純度よく、１回の蒸留で得ようとした場合は
、少なくとも実段数１０段以上は必要である。

しかるに本発明の分離に使用するファルネシル酢酸誘導
体は非常に高沸点であるため、蒸留には減圧蒸留を採用
しなければならない。

目的物を高収率で得るためには理論段数の高い蒸留塔が
好ましいが、一方、このような蒸留塔を用いると蒸留の
圧力損失が高（なる。

減圧蒸留の場合、この圧力損失が高いということは蒸留
の安定性を悪（し、缶液の温度上昇が高く物質の安定性
が低下するなどの欠点を生ずるので、無制限に高くする
ことはできない。

か〜る意味から本発明に使用される蒸留塔としては実段
数１０〜１００段程度の蒸留塔がよく、経済性を加味す
ると好ましくは２０〜６０段程度の実段数を有する塔が
好ましい。

塔の構造としては、１段当りの圧力損失の小さい構造の
ものが好ましいことは勿論である。

還流比は塔によっても異なるが、２〜１００好ましくは
５〜３０程度である。

蒸留温度に関しては塔底温度２８０°Ｃ以下とすること
によりとくに高収率で目的とする△４、△８−トランス
体を得ることができる。

本発明の蒸留は回分式、連続式または半回分式の倒れで
も可能であり、その倒れがよいかは生産量等による経済
的要素によって決められるべきである。

一例を示すと△４−シス、△８〜シス体−１５％、△４
−トランス、△８−シス体−２４％、△４−シス、△８
−トランス体−２３％、△４−１・ランス、△８−トラ
ンス体−３８％の混合ファルネシル酢酸エチル５３３グ
を理論段数約４０段の蒸留塔を用い、塔底温度１７５℃
還流比１０〜２０で精密蒸留することにより△４、△８
−トランス体１．５０．０′？を得た。

これは仕込原料中の△４、△８−トランス体に対して７
４％という高い蒸留収率である。

△４、△８−シス体も高純度で取り出すことは可能であ
るが、△４−シス、△８−トランス体および△４−トラ
ンス、△８−シス体に関してはほとんどそれぞれを分離
することはできなかった。

本発明の方法においては一般式（１ａ）で表わされるフ
ァルネシル酢酸またはそのエステルの立体異性体混合物
がその立体異性体混合物から△４、△８−トランス体を
単離するために精密蒸留に供されるが、該一般式（１ａ
）中のＲ１は好ましくは炭素数４以下のアルキル基また
はアルケニル基である。

一般式（１）中のＲとして炭素数が６よりも多いアルキ
ル基、アルクニル基などを有するファルネシル酢酸エス
テルでは、沸点が著しく高くなると同時に立体異性体の
分離効率が低く、蒸留による実用的な分離（立体異性体
分離）は困難である。

Ｒが例えばゲラニル基、ファルネシル基などの場合、Ｅ
、Ａｄａ面らがＭｅｄ、 Ｅｘｐｔｌ ０、ヱ、１７１
〜１７６（１９６２）に報告しているように非常に高い
抗潰瘍作用を示すわけであるが、Ｇ、Ｐａ１ａらがＨｅ
１ｖ 、Ｃｈｉ ｍ、Ａｃｔａ 、、５３，１８２７〜
１８３２（１９７０）に報告しているように蒸留による
分離が実用的には不可能である。

このように蒸留によって立体異性体を分離することが実
用上困難ないし不可能であるファルネシル酢酸エステル
類についてそれらのへ４、△８−トランス体を得るには
、まず、一般式（１ａ）で表わされる化合１物の立体異
性体混合物について精密蒸留を行うことにより△４、△
８−トランスファルネシル酢酸もしくはそのエステルを
得、これを立体保持したままエステル化もしくはエステ
ル交換反応させることにより一般式（１ｂ） 〔式中Ｒ２は式（１ａ）中のＲ１とは異なり、かつアル
キル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアル
ケニル基、アリール基またはプロパルギル基を示す。

〕で表わされる△４、△８−トランスファルネシル酢酸
エステルを製造する方法を用いるのがよい。

原料の△４−シス・トランス、△８−シス・トランス混
合ファルネシル酢酸またはそのエステル誘導体を製造す
る方法は数多く存在し、例えば下記（ａ）〜（ｄ）の方
法が知られている。

（ａ）ケラニルアセトンとγ−ブロム酪酸エステルとを
ウイツチヒと反応させる方法。

（ｂ） Ｇ、ｐａｌａらがＨｅ１ｖ、 Ｃｈｉｍ、Ａ
ｃｔａ、、５３．１８２７〜１８３２（１９７０）に報
告しているように臭化ファルネシルとマロン酸ジエステ
ルとを縮合した後、加水分解、脱炭酸を行なわしめる方
法。

（（’） Ｅ、Ａｄａ面らがＪｌＭｅｄ 、Ｃｈｅｍ
、 、６．４５７（１９６３）に報告しているように臭
化ファルネシルとアセト酢酸エステルを縮合した後アル
コール中ナトリウムアルコキサイドの存在下加熱を行な
い、更に水酸化バリウムにより脱アセチル化反応を行な
わしめる方法。

（ｄ） 本発明者らが見出して、特願昭４８−７９４
４８号の明細書に記載した方法。

すなわち、ネロリドールとオルト酢酸エステルを酸性触
媒の存在下に加熱することにより１工程で合成する方法
。

工業的に大量に製造するに際して最も好ましい方法は（
ｄ）の方法である。

すなわちネロリドールおよびオルト酢酸エステルを酸性
触媒の存在下に１００〜２００℃に加熱するとエステル
交換反応およびクライゼン転位反応の進行に伴なうアル
コールが副生じてくる。

これを常時反応系外に除去してやればネロリドールの転
化率９５％以上、ファルネシル酢酸エステルの選択率９
８％以上という高収率で目的物を得る。

反応液はそのまま真空蒸留をすることにより単離収率９
０％以上でファルネシル酢酸エステルが得られる。

これを前述のように精密蒸留を行ない、△４、△８−ト
ランスファルネシル酢酸エステルのみを単離し、更に必
要とあればエステル交換反応を行なえばよい。

以下に実施例を挙げて詳しく説明する。

ン実施例 Ｉ Ｇ、 ｐａｌａ等がＨｅ１ｖ 、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａｏ
、可１．１８２７〜１８３２（１９７０）に報告してい
る方法に従い、ネロリドール（シス体トランス−４０対
６０混合物）６６６′？及びジエチルエーテ： ／Ｌ／
２００ Ｑｒｎｌ及びピリジ７２０ ｍｌ溶液を−５〜
−１０℃に冷却しておきこれに三臭化リン３００グのジ
エチルエーテル５００ｗＬｌ溶液を同温度でゆっくり滴
下する。

滴下後さらに１２時間同温度で攪拌して反応を終了する
。

反応液は水にあげて炭酸水）素ナトリウムにて中和する
。

エーテル層を水洗した後ボウ硝にて乾燥する。

溶媒を室温にて減圧留去すると赤黄色の刺激臭を示す臭
化ファルネシルが７６０７得られた。

このものは比較的不安定な為更に精製することなく、そ
のまま使用するか冷・所に保存しておかなければならな
い。

次に上記臭化ファルネシル５０１１とマロン酸ジエチル
２８５グを金属ナトリウム３７． Ｉ Ｐの存在下に１
５００ｍｌのエタノール中で縮合反応を行った。

反応液を水にあけてエーテル抽出し、ボウ；硝にて乾燥
後溶媒を留去して残分を真空蒸留するとｂｐ ５５〜１
６０℃（０，２ｍｍＨｇ ）の留分よりファルネシルマ
ロン酸ジエチル３７８Ｌ？得た。

これを更に１０１００Ｏエタノール中２０４′？の水酸
化カリウムを用いてケン化・脱炭酸し、塩酸水溶液にて
中和後エーテル抽出を行なう。

溶媒を除去した後、残分を真空蒸留するとｂｐ１４２〜
１５０℃（０，２ｍｍＨｇ ）の留分よリファルネシル
酢酸が２１１’得られた。

このものはポリエチレングリコール−２０Ｍ（ＰＥＧ
−２０Ｍと略す）をケイソウ士（６０〜３Ｑｍｅｓｈ
）に５％担持したガスクロマトグラフィーによりカラム
温度１８０℃にて分析した結果、△４−シス△８−シス
体１６％、△４−シス△８−トランス体及び△４−トラ
ンス△８−シス体４８％、△’ −１□ランス△８−ト
ランス体３６％の立体異性体の混合物であった。

更にこれを理論段数約４０段のの精密蒸留塔により分留
するとｂｐ１４７〜１４９°ｃ（０，２ｍｍ）（ｇ）の
留分より△４、−、、−、− トランス△８−トランス
ファルネシル酢酸５６．５Ｐを得た。

これは仕込原料中の△４−トランス△８−トランス体に
対しての蒸留収率は７２％であった。

実施例 ２ オルト酢酸エチル６４８グ及びネロリドール４４０グ及
びイソ酪酸２２グの混合物を２１−三つロフラスコに入
れて１５０〜１６０℃に加熱する。

反応は急激なエタノールの副生を伴うのでそれを常時反
応系外に留去しなければならない。

反応経過はガスクロマトグラフィーにて解析し、原料ア
ルコールの消失するをもって終了とする。

反応速度を更に速める場合はイソ醋酸を追加してやれば
よい。

反応はネロリドールの転化率９５％以上、ファルネシル
酢酸エチルの選択率９８％以上で進行する。

反応後は後処理なせず、そのまま真空蒸留するとｂｐ１
４５〜１５２°ｃ （０，４ｍｍＨｇ）の留分から目的
の生成物５３３グを得た。

このものはガスクロマトグラフィー分析から△４−シス
△８−シス体１５％、△４−シス△８− トランス体技
ヒ△４−トランス△８− シス体４７％、△４−トラン
ス△８− トランス体３８％の混合物であった。

次にこれを理論段数約４０段の精密蒸留塔を使用し、還
流比１０〜２０にて、塔底温度１７５〜１８５℃に保ち
ながら蒸留を行なうとｂｐ １３０〜１３２°ｃ （０
，ｉ ｍｍ、Ｈｇ、 ）の留分からは△４−トランス△
８−１．ランスファルネシル酢酸エチル１５０．０？を
得た。

このものの屈折率はｎ３８−１−．４７０８であり、そ
の核磁気共鳴スペクトルは第１図に示し、その赤外線吸
収スペクトルは第２図に示した。

又、このものはマススペクトルに於て分子イオンピーク
（Ｍ］”２９２を示しプこ。

実施例 ３ 実施例２と同様にオルト酢酸ｎ−ブチル５９２１及びネ
ロリドール２２０グ及びノ・イドロキノン１１グの混合
物を１６０〜１６５°Ｃに加熱して留出スるｎ−ブタノ
ールを反応系外に追出しながら６時間反応する。

反応液をそのまま真空蒸留するとｂｐ １３４〜１４
２℃（０，３ｍｍＨｇ ）の留分よりファルネシル酢酸
ｎ−ブチル２９６グを得た。

次にこれを精密蒸留することによりｂｐ１４０〜１４２
℃（０，３ｍｍＨｇ ）の留分ヨリへ４−トランス△８
−トランスファルネシル酢酸ｎ−ブチルを６８、１ ？
得た。

これは仕込原料中のへ４、△８−トランス体に対し蒸留
収率６４％であった。

実施例 ４〜６ 各種ファルネシル酢酸エステルを理論段数４０段の精密
蒸留塔を使用して、還流比１０〜２０にて蒸留した結果
を表１に示した。

実施例 ７ 実施例１の方法で得られた△４、△８−トランスファル
ネシル酢酸をベンゼン又はトルエン溶媒中、０．１〜０
．２モル％量のバラトルエルスルホン酸触媒の存在下に
２倍モルのゲラニオールと還流を８時間行なった後、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液にて３回洗浄を行ない、水
洗後ポウ硝にて乾燥を行なう。

溶媒を留去した後残分を高真空蒸留するとｂｐ２０１〜
２０６℃（０，１朋Ｈｇ ）の留分よりファルネシル酢
酸ゲラニオールエステルが収率６５〜７５％で得られた
。

このものは屈折率ｎ背＝１．４８７８を示し、その赤外
線吸収スペクトルは第３図に示し、その核磁気共鳴スペ
クトルは第４図に示したとおりである。

実施例 ８ 実施例２の方法で得られた△４、△８−トランスーファ
ルネシル酢酸エチルをベンゼン又はトルエン中０．１〜
５モル％量の水酸化カリウム、水酸化ナトリウムの存在
下に１．５〜２倍モルのゲラニオールと伴に加熱してエ
ステル交換反応を行った。

反応溶媒を除去して、残分なそのまま高真空蒸留するこ
とにより立体保持されたファルネシル酢酸のゲラニオー
ルエステルを収率７５〜８５％テ得た。

生成物は実施例７の方法で得た標準品と比較することに
より確言忍した。

【図面の簡単な説明】

第１図はへ４、△８−トランスファルネシル酢酸エチル
の赤外線吸収スペクトルであり、第２図はそのものの四
塩化炭素溶液における核磁気共鳴スペクトルである。 第３図はへ４、△８−トランスファルネシル酢酸ゲラニ
オールエステルの赤外線吸収スペクトルであり、第４図
はそのものの四塩化炭素溶液における核磁気共鳴スペク
トルである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ）１ 一般式 〔式中Ｒ１は水素原子または炭素数６以下の低級アルキ
   ル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基もしくはシ
   クロアルケニル基を示す。 〕で表わされる△４−シス・ｌ・ランス、△８−シス・
   トランス混合ファルネシル酢酸またはそのエステルを精
   留塔を用いて減圧下に蒸留することにより斗４種類の混
   合系から△４、△８−トランス体のみを単離することを
   特徴とする△４、△８−トランスファルネシル酢酸また
   はそのエステル類の製造方法。 ２ 一般式 〔式中Ｒ１は水素原子または炭素数６以下の低級アルキ
   ル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基もしくはシ
   クロアルケニル基を示す。 〕で表わされる△４−シス・トランス、△８−シストラ
   ンス混合ファルネシル酢酸またはそのエステルを精留塔
   を用いて減圧下に蒸留することにより△４、△８−トラ
   ンスファルネシル酢酸またはその・エステルを得、これ
   を立体保持したままエステル化もしくはエステル交換反
   応させることを特徴とする特許 〔式中Ｒ２は式（ｌａ）中のＲ１とは異なり、かつアル
   キル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアル
   ケニル基、アリール基またはプロパルギル基を示す。 〕で表わされる△４、△８−トランスファルネシル酢酸
   エステル類の製造方法。