CN1049504A - 新型丙烯酸盐、其制备方法、含有它们的药用组合物及其在医学中的用途 - Google Patents

新型丙烯酸盐、其制备方法、含有它们的药用组合物及其在医学中的用途 Download PDF

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Abstract

提供了具有令人感兴趣的细胞保护性和抗溃疡 效能的新型丙烯酸盐，其化学式为：
其中：
R：代表一个氢原子或卤原子，一个C1-4的烷基， 一个C1-4的烷氧基或一个硝基，
M：代表一个来自于铋、锌或一种可药用的有机 碱的阳离子，
X：代表一个无机阴离子，
n：是一个0到2的整数，
m：是一个1到3的整数，
p：是0或1，以及
r：是一个0到6的整数。也说明了制备所述化 合物的方法。

Description

本发明涉及新型丙烯酸盐、其制备方法、含有该丙烯酸盐的药用组合物及其医学用途，尤其是在预防和治疗哺乳动物（包括人类）溃疡。
本发明的第一个方面就是提供一种新型的如下化学式的丙烯酸盐：
Figure 901072524_IMG9
其中：
R：代表一个氢原子或卤原子，一个C1-4的烷基，一个C1-4的烷氧基或一个硝基，
M：代表一个来自于铋、锌或一种可药用的有机碱的阳离子，
X：代表一个无机阴离子，
n：是一个0到2的整数，
m：是一个1到3的整数，
p：是0或1，以及
r：是一个0到6的整数。
对于结构上最为相近的已知化合物，可参照下式（Ⅱ）的化合物及其钠盐，
式（Ⅱ）的化合物用作制备本发明化合物的起始原料，其制备和其非医学用途在许多文献和专利说明书中已有记载。
n是0的化学式（Ⅱ）的化合物，和仅仅是R的意义不同的相似化合物在下文中称之为苯基硫代丙烯酸衍生物。
n是1的化学式（Ⅱ）的化合物以及仅仅是R的意义不同的那些相似化合物在下文中称之为苯亚磺酰丙烯酸衍生物。
n是2的化学式（Ⅱ）的化合物以及仅仅是R的意义不同的那些相似化合物在下文中称之为苯磺酰丙烯酸衍生物。
美国专利说明书2532291公开了苯基硫代丙烯酸衍生物的制备方法，然而对于其用途并末说明。
日本专利公开说明书52-7919和52-7920公开了制备苯基硫代丙烯酸、苯亚磺酰丙烯酸、苯磺酰丙烯酸衍生物及其碱金属盐。在JP-52-7919中制备的化合物说明是用作表面活性剂。
日本专利公开说明书151121记载了苯基硫代丙烯酸衍生物及其碱金属盐的制备。这些化合物被表明为表面活性剂和抗菌剂，并建议用作去垢剂、杀菌剂或解毒剂，进而还用作膏基物。
日本专利公开说明书151123记载了苯亚磺酰丙烯酸和苯磺酰丙烯酸衍生物的制备。这些化合物的碱金属盐和碱土金属盐也在专利保护范围，但并不包括制备。建议将这些化合物用作抗菌剂、解毒剂、防霉菌的抗真菌剂以及抗氧化剂。
欧洲专利说明书40359记载了某些苯亚磺酰丙烯酸衍生物用作制备染料的中间体。
我们已惊异地发现，化学式（Ⅰ）的化合物及其盐类也可用作人用药物，尤其是对于已有或有倾向得溃疡的病人的预治疗和后治疗中。
患有消化道溃疡的人数持续增长。溃疡在活性病期内引起强烈的疼痛感，并可出现流血。根据传统的药疗法，基本指导思想是减少疼痛，然后促使受伤组织愈合。传统的药物（如：Pyrenzepine，甲睛米胍（Cimetidine），Omeprazole，等等）是旨在分别通过降低胃酸水平和尤其是抑制胃酸分泌来达到上述效果。在适宜的药疗和膳食情况下，溃疡通常在4到6周内治愈。然而频繁地发生溃疡复发，则药疗又得重新开始。
最近的研究主要集中于称之为细胞保护性化合物。这些化合物增强了胃的保护能力，由于服用这用这种化合物，溃疡的复发可能性显著地降低，或着在易于发生溃疡时可预防发生溃疡病。
对于除具有保护细胞效能之外还有对胃酸分泌有抑制作用的化合物当然是尤为感兴趣的。
在本发明的这些化合物中，有几种化合物既有细胞保护作用又有胃酸抑制作用。另外我们还发现，本发明的这些化合物对这两种作用都有延长效用。
下面表中例举了生物学研究结果，采用了下面的缩略语。
A：三（3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸）铋·五水合物
B：二（苯基硫代-2（E）-丙烯酸）锌·-水合物
C：3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸-乙醇胺盐
D：氯化二（3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸）铋。六水合物
E：（S）-3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸精氨酸盐
F：（S）-3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸赖氨酸盐
G：三（3-苯基硫代-2（E）-丙烯酸）铋。三水合物
H：二（3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸）锌。四水合物
本发明的组合物通过下述方法测试其生物活性。
1）检定由酸性醇引起的胃损伤
[A.Robert，《胃肠病学》（Gastroenterology），77，761-767（1977）]
将重量为120-150克的24小时未进食的雌鼠用作该实验。用吐温（Tween）80悬浮的待试验化合物通过一个胃内道口服给药于这些动物。经过一段时间（预处理时间）后，将酸性醇通过胃内道以0.5毫升/每100克体重的剂量服用。一小时后这些动物死去，取出它们的胃，并沿着很长的弯曲线切开。测量红褐色带（出血损害处）的长度并计算每个胃的平均长度。待测化合物的生物活性与控制组相比较而给出。其结果示于下面表1和表2中。
表1
化合物  ED50  口服
（预处理时间：30分钟）
A  4.0  mg/kg
C  3.6  mg/kg
D  3.1  mg/kg
F  4.1  mg/kg
H  3.2  mg/kg
参比化合物：硫糖铝  150  mg/kg
表2
化合物  %（剂量为10mg/kg时的抑制作用）
（口服）（预处理：30分钟）
B  61
E  73
2）用幽门结扎方法测定胃酸分泌的抑制作用
[Shay等人，《胃肠病学》，5，43-61（1945）]
在进行幽门结扎之前，将用吐温悬浮的待测化合物以0.5毫升/每100毫克体重的剂量口服给药于雌性Wister鼠，这些鼠事先已20小时未进食。这些动物手术后4小时死亡，其胃内酸的含量用滴定法测定，滴定时用酚酞作指示剂，使用0.01N的氢氧化钠溶液。胃内物质的PH值用PH计测量（Radelikis，型号OP-211/1）。其结果示于下面表3中。
表3
化合物  ED50  （口服）
（预处理时间：30分钟）
A  8.6  mg/kg
C  11.0  mg/kg
D  12.0  mg/kg
H  8.0  mg/kg
表4
化合物  %（剂量为25mg/kg时对酸的抑制作用）
（口服）（预处理：30分钟）
E  56
F  50
G  15
根据本发明化合物的治疗学上的重要性由下列事实更为显著：这些化合物具有对幽门弯曲杆菌的杀菌效能，而幽门弯曲杆菌的存在是发生溃疡的危险因素，或者说消化道溃疡的愈合由于存在这种杆菌而产生相反效果[Internist，29，745-754（1988）]。
本发明化合物的抗幽门弯曲杆菌的效能是通过琼脂扩散或琼脂稀释方法测定来研究的。试验用从5个不同溃疡病人分离出的幽门弯曲杆菌培养物进行的。化合物D的MIC值（最低抑制浓度）测出是从250到1000微克/毫升。
本发明化合物的毒理学数据也是有用的。当口服单一剂量为1000mg/kg（体重）的本发明化合物时，未发现死亡。
根据本发明的第二个方面，具有下面化学式的新型丙烯酸盐：
Figure 901072524_IMG11
其中：
R：代表一个氢原子或卤原子，一个C1-4的烷基，一个C1-4的烷氧基或一个硝基，
M：代表一个来自于铋、锌或一种可药用的有机碱的阳离子，
X：代表一个无机阴离子，
n：是一个0到2的整数，
m：是一个1到3的整数，
p：是0或1，以及
r：是一个0到6的整数。
该化合物可用任何适宜的方法制备，例如将下式化合物
Figure 901072524_IMG12
（其中R定义如前述）或这种化合物与一种碱金属氢氧化物形成的盐同一种无机酸的一种铋或锌盐反应;或同一种可药用的有机碱或其一种卤化氢盐反应而制备。
化学式（Ⅰ）的化合物可以是（E）或着（Z）构型。进一步说，它们可以无水形式离析或着可以结晶成一水合物或低水合物。
本发明的化合物可以直接从一种化学式（Ⅱ）的丙烯酸衍生物来制备，或着将一种化学式（Ⅱ）的化合物转变成一种水溶性盐的形式，较佳的是钠盐，接着将这种盐进一步转变成本发明所期望的盐。
本发明的铋和锌盐是在含水的醇介质中由一种化学式（Ⅱ）的化合物的碱金属盐制备的，实际上这种化合物又是在原处由一种化学式（Ⅱ）的化合物和化学计量的碱金属氢氧化物，最好是氢氧化钠溶液而制备的。
化学式（Ⅰ）同有机碱（如-乙醇胺或蛋白氨基酸）所形成的盐可以直接由化学式（Ⅱ）化合物的起始化合物，通过在一惰性的有机溶剂中，较佳的是甲醇或乙醇中进行盐化反应而制备。
化学式（Ⅰ）的铋和锌盐可以由各种盐类制备，较佳的是各自从铋和锌的氯化物、硫酸盐或硝酸盐中制备。
对于制备化学式（Ⅰ）的化合物，其中P是0，则盐化反应是在稍微升高的温度下进行，较佳的是大约40℃。
同一种有机碱的盐化反应是室温下在一种醇型溶剂中同化学计量的一种碱进行反应约1至2小时，然后将此溶剂蒸发，则盐在劣溶剂（较佳是乙睛、乙醚等）中结晶。
式（Ⅰ）的铋和锌盐在水中的溶解性很差，因而无需有机溶剂来沉淀它们。这些盐依据其反应条件可以水合物的形式沉淀出来。
起始原料可根据如H.Hogeveen所述的已知方法（ReCUeil，83，813（1964）来制备。
根据本发明的第三个方面是提供药用组合物，其含有：作为活性成分的至少一种化学式（Ⅰ）的化合物和/或它的一种可药用盐，和至少一种药用载体或赋形剂，用于肠胃外或肠内投药。这些药用组合物可用在预防和治疗溃疡。此载体或赋形剂必须是无毒的，并且是被接受者药理上可接受的，可以是固体或液体形式。适宜的载体是如水、明胶、乳糖、淀粉、果胶、硬质酸镁、硬脂酸、滑石粉、植物油如花生油、橄榄油等。此活性成分可按常规的方法配制成如一种固体组合物，如片剂、锭剂、糖衣丸、囊（如明胶囊）、丸剂等等。
本发明的药用组合物可任意含有一种或多种常规的赋形剂，如保存剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂等等，另外活性组分在此所给的组合中不产生协同作用。
这些配方可按任何适宜的方法制备，例如，对于固态配方，通过过筛、混合、造粒和挤压这些成分而制得。如此获得的药剂可经过药学技术中熟知的常规后处理，如灭菌处理。活性组分的量可在很宽的范围内变化，如占这些配方重量的大约0.01到95%。
本发明的一种较佳的片剂配方除含活性组分外还含有一种填充剂，如微晶纤维素和/或聚乙烯基吡咯烷酮，一种崩解剂，如淀粉和/或羧甲基淀粉，以及一种抗粘附剂或润滑剂，如硬脂酸镁和/或滑石粉。
根据本发明的一种较佳囊剂可包括一种上述提及的惰性填充剂，崩解剂和/或润滑剂。
本发明的一种较佳的悬浮液配方可通过将细分的该活性组分均匀弥散在一种糖桨剂中而制成，这种糖桨剂中可含有一种香味剂，如覆盆子或草莓芳香剂;一种着色剂;一种食品染料;一种增粘剂如Carbopole;一种润湿剂，如吐温，以及一种保存剂如苯甲酸钠。
根据本发明的第四方面是提供一种治疗或预防哺乳动物（包括人）的溃疡的方法，这种方法是用一种化学式（Ⅰ）的化合物（R定义如前），或着是含有这样一种组合物的药用化合物，其含量足以保证所需的愈合或预防效果。
根据本发明的第五方面就是提供化学式（Ⅰ）的化合物（其中R定义如前）在制备一种用于预防和治疗哺乳动物（包括人）溃疡的药用组合物的用途。
此活性组分的剂量范围依据各种因素可在很宽的范围内变化，这些因素诸如所用到的活性组分的本性、种类、需要治疗主体的年龄和体重，疾病的严重程度和症状等等，因而精确的剂量可根据每种情况由医师开处方而定。一般说来，此剂量在肠内服用情况下对于每个成年人每天的用量在10到200毫克活性组分范围内。
为了便于更好地理解本发明，给出下列非限定性的配方实施例和制备实施例，来分别说明该药用组合物和式（Ⅰ）的化合物的制备。
实施例Ⅰ
片剂配方
此活性组分经测定、过筛和与填充剂均化后，再与微晶纤维素相混合。将此整个混合物用聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液进行粒化，然后干燥。此颗粒先同崩解剂混合，然后将此整个混合物同抗粘着剂和润滑剂相均匀化。最后此均匀的颗粒被挤压成片剂。
片剂的组成
用量  活性组分
D  H
活性组分  10.0mg  20.0mg
亲水硅胶  0.7mg  1.5mg
硬脂酸钠  1.5mg  3.0mg
聚乙烯基吡咯烷酮  3.0mg  6.0mg
滑石粉  4.5mg  9.0mg
羧甲基支链淀粉钠  6.0mg  12.0mg
微晶纤维素  6.3mg  18.5mg
玉米淀粉  40.0mg  80.0mg
乳糖  78.0mg  150.0mg
总重量  150.0mg  300.0mg
实施例Ⅱ
悬浮剂配方
将糖和灭菌水煮成糖浆。将Carbopole在灭菌水中膨胀，然后用糖浆混合。此细分的活性组分同表面活性剂充分混合，然后用此粘稠的糖浆弥散开。着色剂和香味剂及保存剂溶解于灭菌水中，然后混入此悬浮液中。此悬乳液经均化后送入安瓿或塑料容器中，同时还要保证此整个混合物的均匀性。
悬浮剂组成
用量  活性组分
D  H
活性组分  1.00g  1.00g
覆盆子芳香剂  1.00g  0.40g
FD+C红  N040  0.03g  0.01g
柠檬酸  0.97g  0.33g
苯甲酸钠  0.90g  0.30g
聚丙烯酸  1.20g  0.40g
Sorboxaethen  olienicum  0.10g  0.03g
蔗糖  150.00g  50.00g
蒸馏水  另外：300.00g  另外：150.00g
适宜用药  50mg/一匙  50mg/茶匙
实施例1
三（3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸）铋·五水合物
将溶于乙醇（100ml）的3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸（3.18克，15毫摩尔）用3%的氢氧化钠的水溶液（20毫升）进行成盐反应，然后将此整个混合物在40℃逐滴加入到溶于乙醇（250毫升）的三氯化铋（1.57克，5毫摩尔）溶液中去。经三小时搅拌后，将沉淀的固体物过滤，用水洗涤并干燥，得到所需产物（3.35克，72%）。
熔点：235到240℃（有分解）
分子式：C27H21BiO12S3·5H2O（Mw：932.68）（根据元素分析数据）
根据络合滴定得出Bi的含量：
计算值：22.40%
实测值：22.60%
实施例2
二（3-苯基硫代-2（E）-丙烯酸）锌·-水合物
将3-苯基硫代-2（E）-丙烯酸（7.2克，40毫摩尔）溶解于5%的氢氧化钠水溶液中（32毫升），然后将此溶液加入到溶于水（40毫升）的硫酸锌·六水合物（5.75克，20毫摩尔）的溶液中。观察到有一自发沉淀产生。经十分钟搅拌后，将固体滤出并用水洗涤，则得到所需的产物（7.9克，89%）。
熔点：180℃（有分解）
分子式：C18H14O4S2ZnH2O（Mw：441.82）（根据元素分析数据）
根据络合滴定所得出锌的含量：
计算值：14.79%
实测值：14.77%。
实施例3
3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸-乙醇胺盐
将溶于甲醇（5毫升）的-乙醇胺（0.61克，10毫摩尔）溶液加入到溶于甲醇（20毫升）的3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸（2.12克，10毫摩尔）溶液中。经1小时搅拌后，将溶剂蒸发，残留的固体悬浮于乙醚中，然后滤出，则得到所需产物（2.54克，93%）。
熔点：184℃（有分解）。
实施例4
氯化二（3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸）铋·六水合物
将溶于水（50毫升）的氢氧化钠（2.4克，60毫摩尔）溶液加入到溶于乙醇（150毫升）的3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸（12.72克，60毫摩尔）的溶液中，然后将整个化合物加入到溶于乙醇（600毫升）的三氯化铋（6.3克，20毫摩尔）溶液中。经2小时搅拌后，将沉淀物滤出，用水和乙醇洗涤，然后干燥则得到所需产物（1.49克，96%）。
熔点：244℃（有分解）
分子式：C18H14BiClO8S2·6H2O（Mw：774.93）（根据元素分析数据）
根据络合滴定得出Bi的含量：
计算值：27.0%
实测值：27.1%。
实施例5
（S）-3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸精氨酸盐
将溶于甲醇（15毫升）的3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸（2.12克，10毫摩尔）的溶液加入到溶于水（15毫升）（S）-精氨酸（1.74克，10毫摩尔）的溶液中。经过1小时搅拌后，将溶剂蒸发，残留物悬浮于乙睛（200毫升）中，过滤并用乙睛洗涤，则得到所需产物（3.55克，92%）。
熔点：184到185℃（有分解）
分子式：C15H22N4O6S（Mw：386.42）（根据元素分析数据）
[α]25D：+3.99℃（C＝1，水）。
实施例6
（S）-3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸赖氨酸盐
将溶于甲醇（25毫升）的3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸（2.12克，10毫摩尔）的溶液加入到溶于甲醇（50毫升）的（S）-赖氨酸（1.46克，10毫摩尔）的溶液中。经4小时搅拌后，将沉淀出的盐滤出并用乙醚洗涤则得到所需产物（2.96克，83%）。
熔点：190到191℃（有分解）
[α]25D：+3.97℃（C＝1，水）。
实施例7
三（3-苯基硫代-2（E）-丙烯酸）铋·三水合物
将溶于水（5毫升）的氢氧化钠（0.72克，18毫摩尔）溶液加入到溶于乙醇（50毫升）的3-苯基硫代-2（E）-丙烯酸（3.24克，18毫摩尔）溶液中，然后将整个混合物加入到溶于乙醇（200毫升）的三氯化铋（2.07克，6.6毫摩尔）溶液中。经2小时搅拌后，乙醇蒸发掉，残留物用水研制，过滤后用水洗涤，则得到所需的产物（4.0克，83%）。
熔点：197到228℃（有分解）
分子式：C27H21BiO6S3·3H2O（Mw：800.66）（根据元素分析数据）
根据络合滴定所得出铋的含量：
计算值：26.1%
实测值：26.6%。
实施例8
（S）-3-（4-氯代苯磺酰）-2（E）-丙烯酸赖氨酸盐
将33%的过氧化氢（25.4克，0.2毫升）溶液加入到溶于冰醋酸（150毫升）的3-（4-氯代苯基硫代）-2（E）-丙烯酸（21.5克，0.1摩尔）的溶液中。在90℃至100℃温度搅拌此溶液2小时后，将溶剂蒸发，固体残余物从冰醋酸中重结晶，则得到3-（4-氯代苯磺酰）-2（E）-丙烯酸（21克，85%）。
将如此制得的3-（4-氯代苯磺酰）-2（E）-丙烯酸溶解于甲醇（30毫升）中，又将溶于甲醇（50毫升）的（S）-赖氨酸（1.46克，10毫摩尔）的溶液加入其中。经2小时搅拌后，将沉淀盐滤出并用甲醇洗涤，则得到所需的产物（2.88克，74%）。
熔点：204到205℃（有分解）
[α]25D：+3.91（C＝1，水）。
实施例9
二（3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸）锌·四水合物
将3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸（4.24克，20毫摩尔）和氧化锌（0.82克，10毫摩尔）在水中（30毫升）所形成的混合物在100℃搅拌2小时，然后在5℃下再搅拌2小时。将沉淀的固体物滤出，并用冰水和乙醇洗涤，然后干燥，则得到所需产物（3.45克，71%）。
熔点：于85℃初始融化，后于102℃分解
分子式：C18H14O8S2Zn·4H2O（Mw：487.8）（根据元素分析数据）
锌含量：计算值：11.67%
实测值：12.87%
水含量：计算值：11.76%
实测值：12.58%

Claims (10)

1、一种如下面化学式的化合物：
R：代表一个氢原子或卤原子，一个C1-4的烷基，一个C1-4的烷氧基或一个硝基，
M：代表一个来自于铋、锌或一种可药用的有机碱的阳离子，
X：代表一个无机阴离子，
n：是一个0到2的整数，
m：是一个1到3的整数，
p：是0或1，以及
r：是一个0到6的整数。
2、一种制备下面化学式的化合物的方法：
Figure 901072524_IMG3
R：代表一个氢原子或卤原子，一个C1-4的烷基，一个C1-4的烷氧基或一个硝基，
M：代表一个来自于铋、锌或一种可药用的有机碱的阳离子，
X：代表一个无机阴离子，
n：是一个0到2的整数，
m：是一个1到3的整数，
p：是0或1，以及
r：是一个0到6的整数，
该方法包括将下式：
Figure 901072524_IMG4
的化合物或它的一种碱金属盐（同一种碱金属氢氧化物形成的）同一种无机酸的一种铋或锌盐反应，或同一种可药用的有机碱或其一种卤化氢盐反应。
3、根据权利要求2的方法，其中可药用的有机碱是-乙醇胺、精氨酸或赖氨酸。
4、根据权利要求2或3的方法，其中无机阴离子X是一种卤阴离子。
5、根据权利要求2至4的任何一种方法，其中同一种无机酸形成的铋或锌盐是铋或锌的卤化物，较佳的是氯化物。
6、一种药用组合物，它包括作为活性组分的至少一种式（Ⅰ）的化合物和至少一种可药用的载体和/或其它的赋形剂，其中式（Ⅰ）的化合物的化学式为：
R：代表一个氢原子或卤原子，一个C1-4的烷基，一个C1-4的烷氧基或一个硝基，
M：代表一个来自于铋、锌或一种可药用的有机碱的阴离子，
X：代表一个无机阴离子，
n：是一个0到2的整数，
m：是一个1到3的整数，
p：是0或1，以及
r：是一个0到6的整数。
7、根据权利要求5的一种组合物，它另外还含有一种或多种已知的活性组分，而这些活性组分在给定的结合中不产生协同效应。
8、一种制备一种药用组合物的方法，它包括将式（Ⅰ）的化合物同至少一种可药用的载体和/或其它赋形剂以及任选的一种或多种已知的在给定的结合中不产和协同效应的活性组分相混合，并将此混合物转变成一种药学配方，其中式（Ⅰ）的化合物为：
Figure 901072524_IMG6
其中：
R：代表一个氢原子或卤原子，一个C1-4的烷基，一个C1-4的烷氧基或一个硝基，
M：代表一个来自于铋、锌或一种可药用的有机碱的阳离子，
X：代表一个无机阴离子，
n：是一个0到2的整数，
m：是一个1到3的整数，
p：是0或1，以及
r：是一个0到6的整数。
9、一种治疗或预防哺乳动物（包括人）消化道溃疡的方法，它包括使用一种式（Ⅰ）的化合物或着一种含有其含量足以保证所期的治愈或预防效果的这样一种化合物的药用组合物，其中式（Ⅰ）的化合物为：
Figure 901072524_IMG7
其中：
R：代表一个氢原子或卤原子，一个C1-4的烷基，一个C1-4的烷氧基或一个硝基，
M：代表一个来自于铋、锌或一种可药用的有机碱的阳离子，
X：代表一个无机阴离子，
n：是一个0到2的整数，
m：是一个1到3的整数，
p：是0或1，以及
r：是一个0到6的整数。
10、化学式（Ⅰ）的化合物在制备一种用来预防或治疗哺乳动物（包括人）消化道溃疡的药用组合物中的用途，其中式（Ⅰ）的化合物为：
其中：
R：代表一个氢原子或卤原子，一个C1-4的烷基，一个C1-4的烷氧基或一个硝基，
M：代表一个来自于铋、锌或一种可药用的有机碱的阳离子，
X：代表一个无机阴离子，
n：是一个0到2的整数，
m：是一个1到3的整数，
p：是0或1，以及
r：是一个0到6的整数。
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