HU203869B - Process for producing salts ofnew acrylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing salts ofnew acrylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU203869B HU203869B HU893570A HU357089A HU203869B HU 203869 B HU203869 B HU 203869B HU 893570 A HU893570 A HU 893570A HU 357089 A HU357089 A HU 357089A HU 203869 B HU203869 B HU 203869B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bismuth
- formula
- salt
- zinc
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
- C07C327/04—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C327/12—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/54—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű akrilsav-származékok új sói — amely képletben
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
M jelentése bizmut-, cink-kation vagy argininből, lizinből vagy hidroxil-etil-aminból származtatott kation,
X jelentése szervetlen anion, n jelentése 0,1 vagy 2, m jelentése 1,2 vagy 3, p jelentése 0 vagy 1, r jelentése O-től 6-ig terjedő egész szám — előállítására.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek, illetve azok nátrium sójának előállítását, nem gyógyászati jellegű felhasználását számos cikk, szabadalmi leírás ismerteti.
Azon (II) általános képletű vegyületeket, illetve azoktól csak R jelentésében különböző analógnak tekinthető vegyületeket, melyekben n jelentése 0, a továbbiakban feniltio-propénsav származékoknak nevezzük.
Azon (II) általános képletű vegyületeket, illetve azoktól csak R jelentésében különböző analógnak tekinthető vegyületeket, melyekben n jelentése 1, a továbbiakban fenilszulfínil-propénsav származékoknak nevezzük.
Azon (II) általános képletű vegyületeket, illetve azoktól csak R jelentésében különböző analógnak tekinthető vegyületeket, melyekben n jelentése 2, a továbbiakban fenilszulfonil-propénsav származékoknak nevezzük.
A 2 532 291 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás feniltio-propénsav származékok előállítását ismerteti, felhasználásukról azonban nem tesz említést.
Az 52-7919 és az 52-7920 közzétételi számú japán szabadalmi leírások feniltio-, fenilszulfmil- és fenilszulfonil-propénsav származékok és alkálifém sóiknak előállítását ismertetik. Az 52-7919 közzétételi számú leírásban az előállított vegyületeket felületaktív anyagoknak deklarálják.
A 151 121 közzétételi számú japán szabadalmi leírás feniltio-propénsav származékok és alkálifém sóiknak előállítását ismerteti.' Az előállított vegyületeket felületaktív és antibakteriális szereknek deklarálják, így mosó-, baktériumölő illetve méregtelenítő szerként, továbbá krémalapanyagként történő alkalmazást javasolnak.
A 151 123 közzétételi számú japán szabadalmi leírás fenilszulfinil- és fenilszulfonil-propénsav származékok előállítását ismerteti. Igényli továbbá a vegyületek alkáli- illetve alkáliföldfém sóit is, azonban a sókat nem állították elő. Az előállított vegyületeket antibakteriális, méregtelenítő, penészgomba ellenes szerként, valamint antioxidánsként történő felhasználásra javasolják.
A 40 359 lajstromszámú európai szabadalmi bejelentés festékanyagok gyártásánál használatos intermedierként említi a fenilszulfínil-propénsav származékokat.
Kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletú új sók humán gyógyászati célra is alkalmazhatók, különösen fekélybetegségben szenvedők, illetve fekélybetegségre hajlamos egyének elő- illetve utókezelésére alkalmas.
Az emésztő rendszerbeli fekélybetegség a lakosság egyre jelentősebb részét érinti. A fekély aktív szakaszában erős fájdalmat okoz és vérzés is felléphet. A gyógyszeres kezelés hagyományos módja szerint elsődleges cél a fájdalom csökkentése majd a sérült szövetrész gyógyulásának elősegítése. A hagyományosnak nevezhető gyógyszerek (pirenzepin, cimetidin, omeprazol stb.) a gyomorsavtartalom csökkentésével illetve a gyomorsavszekréció gátlásával próbálják elérni a fenti célt. Megfelelő gyógyszeres kezelés és diéta esetén a fekély általában 4-6 hét alatt meggyógyul. Azonban a fekély gyakorta kiújul, és ilyen esetekben újra kell kezdeni a gyógyszeres kezelést.
Az utóbbi időben egyre inkább az érdeklődés középpontjába kerültek az ún. citoprotektív vegyületek. Ezen vegyületek a gyomorfal védekező képességét növelik, így alkalmazásukkal jelentősen csökkenthető a fekély kiújulásának a valószínűsége, illetve fekélybetegségre valószínűsíthető egyéneknél megelőzhető a fekély kialakulása.
Természetesen különösen értékesek azok a vegyületek, melyek a citoprotektív hatás mellett gyomorsavszekréció gátló hatással is rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek közül számosnál jelentkezik a citoprotektív hatás mellett gyomorsavszekréció gátló hatás is, és további igen lényeges megfigyelésünk az, hogy mindkét hatás időben elnyújtottan jelentkezik.
Farmakológiai eredményeket ismertető táblázatokon az alábbiak szerint jelöltük a vizsgált vegyületeket
A: bizmut-trisz-(3-fenilszulfonil-2(E)-propenoát)pentahidrát
B: cink-bisz-(feniltio-2(Z)-propenoát)-hidrát
C: 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsav-monoetanolamin-só
D: bizmut-bisz-(3-fenilszulfonil-2(E)-propenoát)klorid-hexahidrát
E: 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsav-(S)-arginin-só
F: 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsav-(S)-lizin-só
G: bizmut-trisz-(3-feniltio-2(E)-propenoát)-trihidrát
H: cink-bisz-(3-fenilszulfoml-2(E)-propenoát)-tetrahidrát
A vegyületek farmakológiai hatását az alábbi módszerekkel vizsgáltuk.
Savas alkohollal kiváltott gyomorkárosodás vizsgálata (A. Róbert, Gastroenterology, 1979, 77, 761-767)
A vizsgálathoz 24 órán át éheztetett, 120-150 g-os nőstény patkányokat használtunk. A vizsgálandó anyagot Tween 80-as szuszpenzióban szondán keresztül a patkányok gyomrába juttattuk. Bizonyos idő eltelte után (előkezelési idő”) 0,5 ml/100 testtömeg g savas alkoholt adtunk az állatok gyomrába szondán
HU 203 869 A keresztül. Egy óra múlva az állatokat leültük, a gyomrot kivettük majd a nagy görbület mentén felvágtuk. A vörös-barna csikókat (hemorrhaegiás léziók) lemértük és kiszámítottuk az egy gyomorra számított átlagos össz-hosszúságot A vizsgált vegyület hatékonyságát a kontroll csoporthoz viszonyítva adjuk meg. A kapott eredmények a kővetkezők:
1. táblázat
| A vegyület jele | EDSOp.o. (előkezelés: 30 perc) |
| A | 4,0 mg/kg |
| C | 3,6mg/kg |
| D | 3,1 mg/kg |
| F | 4,1 mg/kg |
| H | 3,2 mg/kg |
| Ref.: Sucralfat | 150 mg/kg |
| 2. táblázat | |
| A vegyület | Gátlás %-ban |
| jele | (előkezelés: 30 pere) (dózis: 10 mg/kg p.o.) |
| B | 61% |
| E | 73% |
Gyomorsav szekréció gátló hatás vizsgálata pylorus ligatura alkalmazásával (Shay és társai /Gastroenterology, 5,43-61,1945/) A vizsgálatot a kővetkezőképpen végezzük:
A vizsgálati anyagokat Tween-es szuszpenzióban
0,5 ml/100 mg testtömeg térfogatban orálisan, 30 perccel a pylorus ligatúra előtt adtuk be az előzőleg 20 órát éheztetett nőstény Wistar patkányoknak. Négy órával műtés után az állatokat leöltük és gyomortartalmuk savmennyiségét 0,01 N nátrium-hidroxid oldattal, fenolftalein indikátor mellett végzett találással határoztuk meg. A gyomortartalom pH-értékét Radelkis OP-211/1 típusú készülékkel határoztuk meg.
A kapott eredmények a következők:
3. táblázat
| A vegyület | EDSOp.o. |
| jele | (előkezelés: 30 perc) |
| A | 8,6mg/kg |
| C | 11,0 mg/kg |
| D | 12,0 mg/kg |
| H | 8,0mg/kg |
| 4. táblázat | |
| A vegyület | Gátlás %-ban |
| jele | (előkezelés: 30 perc) (dózis: 10 mg/kg p.o.) |
| E | 56% |
| F | 50% |
| G | 15% |
A találmány szerinti vegyületek terápiás jelentőségét tovább növeli az a tény, hogy baktericid hatást fejtenek ki a Campylobacter pylori baktériummal szemben, mely baktériumnak emésztőszervi jelenléte negatívan befolyásolja az emésztőrendszerbeli fekélybetegségek gyógyulását, illetve jelenlétükben lényegesen nagyobb a fekély kialakulásának a valószínűsége (Intemist, 29,745-754, /1988/).
A vegyületek Campylobacter pylori baktériummal szembeni hatékonyságát agardiffúziós és agarhígításos módszerrel vizsgáltuk. A vizsgálatokat öt különböző humán fekélyes betegből izolált Campylobacter pylori tenyészettel végeztük. A D jelű vegyület MICértéke (minimális inhibitor koncentráció érték) 2501000 g/ml.
A találmány szerinti vegyületek toxicitási adatai is kedvezőek —1000 mg/testtömeg kg-os egyszeri orális adagolásnál a vizsgált állatoknál nem volt elhullás.
A találmány tárgya tehát eljárás (1) általános képletű akrilsav-származékok új sói — mely képletben
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
M jelentése bizmut-, cink-kation vagy argininből, lizinből vagy hidroxil-etil-aminból származtatott kation,
X jelentése szervetlen anion, n jelentése 0,1 vagy 2, m jelentése 1,2 vagy 3, p jelentése 0 vagy 1, r jelentése O-től 6-ig terjedő egész szám — előállítására, oly módon, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet — mely képletben R jelentése a tárgyi kikben megadott —, vagy annak alkálifém-hidroxiddal képzett sóját valamely ásványi savval képzett bizmutvagy cinksóval, vagy arginin, lizin vagy hidroxil-etilamin bázissal vagy ezek hidrogén-halogeniddel képzett sójával reagáltatjuk.
Az (I) általános képlettel megadott vegyületek (E) vagy (Z) konfígurációjúak lehetnek. Lehetnek kristályvíz-mentesek, vagy kristályosodhatnak monovagy oligohidrátkénL
A találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületeket vagy közvetlenül a (Π) általános képletű akrilsavakból állíthatjuk elő, vagy pedgi előzőleg a (II) általános képletű vegyületből előállítjuk annak valamely vízben oldható sóját előnyösen nátriumsóját, és az így kapott vegyületből kiindulva hajtjuk végre a kívánt só leválasztását.
A bizmut- és cinksókat vizes alkoholos közegben állíthatjuk elő a (II) általános képletű vegyületek alkálifém sójából, melyeket in situ állítunk elő a (II) általános képletű vegyületekből sztöchiometrikus mennyiségben vett alkálifémhidroxid, előnyösen nátriumhidroxid oldat segítségével.
Szerves bázisokkal, pl. monoetanolaminnal, vagy proteinogén aminosavakkal képzett (I) általános képletű sókat közvetlenül a (II) általános képletű kiindulási anyagokból állíthatjuk elő inért oldószerben, előnyösen metanolban vagy etanolban végzett sóleválasztással.
A bizmut- és cinksók képzését a bizmut és cink különféle sóiból, előnyösen kloridjáből, szulfátjából
HU 203 869 A vagy nitrátjából valósíthatjuk meg.
Olyan (I) általános képletű bizmutsők előállítása esetén, melyeknél p jelentése 0, enyhe melegítéssel, előnyösen 40 ’C körüli hőmérsékleten végezzük a sóleválasztást.
A szerves bázisokkal történő sóleválasztást szobahőmérsékleten végezzük sztöchiometrikus arányban vett bázissal. 1-2 órai reakció után az alkalmazott alkohol típusú oldószert lepároljuk, majd a sókat rosszul oldó oldószerben, előnyösen acetonitrillel, dietil-éterrel stb. kristályosítjuk. ·,
A bizmut- és cinksók vízben igen rosszul oldódnak, így kicsapásuknál nincsen szükség oldószerre. Ezek a sók a reakciókörülmények függvényében kristályvizet tartalmazó alakban válnak ki.
A kiindulási vegyűleteket szakirodalmi források alapján, pl. H. Hogeveen,/? ecuez/, 83,813. old. (1964) állíthatjuk elő.
Az (I) képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve alakíthatjuk gyógyászati készítményekké. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula stb. formájába nkészíthetjük ki.
A szilárd vivőanyag mennyisége széles tatományon belül változhat, előnyösen körülbelül 1 mg és 500 mg közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati szereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például — szilárd készítmények esetében — a komponensek szitálásával, keverékével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük.
A tabletta formájú kiszerelési módozat előnyös változata a hatóanyagon kívül töltőanyagot, pl. mikroszemcsés cellulózt és/vagy polivinilpinolidont, dezintegrátort, pl. keményítőt és/vagy karboxilmetil-keményítőt, valamint antiadhéziós, csősztató anyagot, pl. magnézium-sztearátot és/vagy talkumot tartalmaz.
A kapszula formájú kiszerelési módozat előnyös változata a fentiek szerint inért töltőanyagot, dezintegrátort és csúsztató anyagot tartalmaz.
Szuszpenzió formájában történő kiszerelés előnyös változatában a megfelelő finomságéra aprított hatóanyagot egyenletesen diszpergáljuk az aromaanyagot, pl. málna vagy eper aromát színezőanyagot, ételfestéket, viszkozitást növelő anyagot, pl. Carbopolt, nedvesítőszert, pl. Tween-t, valamint tartósítószert, pl. nátrium-benzoátot tartalmazó szirupban.
Az (I) általános képletű vegyűleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példák szemléltetik anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre a kiszerelési formákra szándékoznánk korlátozni:
/. példa
Tabletta formában történő kiszerelés A kimért és megszitált hatóanyagot és a töltőanyagokat homognizáljuk, majd a mikroszemcsés cellulózt hozzákeverjük. A kapott keveréket vizes polividon oldattal granuláljuk, majd száritjuk.A granulátumhoz először a dezintegránst keverjük hozzá, majd az antiadhéziós és csúsztató hatású segédanyagokkal homogenizáljuk. A homogén granulátumot tablettákká préseljük.
Tabletta összetételek:
| A hatóanyag jele | D | H |
| Hatóanyag tömege (mg) | 10,0 | 20,0 |
| hidrofil szilícium-dioxid | ||
| kolloid (mg | 0,7 | 1,5 |
| magnézium-sztearát (mg) | 1,5 | 3,0 |
| polividon (mg) | 3,0 | 6,0 |
| talkum (mg) | 4,5 | 9,0 |
| nátrium-karboximetil- | ||
| -amilopektin (mg) | 6,0 | 12,0 |
| mikrokristályos cellulóz | ||
| (mg) | 6,3 | 18,5 |
| kukorica keményítő (mg) | 40,0 | 80,0 |
| laktóz (mg) | 78,0 | 150,0 |
| Össztömeg(mg) | 150,0 | 300,0 |
II. példa
Szuszpenzió formában történő kiszerelés Steril vízből és cukorból szirupot főzünk. Steril vízben duzzasztjuk a Carbopolt, majd elegyítjük a sziruppal. A finomra őrölt hatóanyagot a felületaktív segédanyagokkal eldörzsöljük, majd az elkészített nyákos szirupban diszpergáljuk. A színezéket, az aromaanyagot és a tartósítószert steril vízben oldjuk, majd a szuszpenzióhoz keverjük. A szuszpenziót homogenizáljuk, majd a homogenitást a töltés közben is biztosítva üvegekbe vagy műanyag flakonokba töltjük.
Szuszpenzió összetételek:
| A hatóanyag jele | D | H |
| hatóanyag tömege (g) | 1,00 | 1,00 |
| málna aroma (g) | 1,00 | 0,40 |
| 6-hidroxi-5-[(2-metoxi-5- | ||
| -metil-4-szulfofenil)-azo] - | ||
| -naftalinszulfonsav-dinátriumsó | ||
| (FD+CRedNo.40)(g) | 0,03 | 0,01 |
| citromsav (g) | 0,97 | 0,33 |
| nátrium-benzoát (g) | 0,90 | 0,30 |
| akrilsav polimer (g) | 1,20 | 0,40 |
| polioxietilén(20)-szorbitán- | ||
| -mono-oleát (Tween 80ICI | ||
| készítmény) (g) | 0,10 | 0,03 |
| szacharóz (g) | 150,00 | 50,00 |
| desztillált víz ad 300,00 g | ad 150,00 g | |
| célszerű adagolás | 50 | 50 |
mg/evőkanál mg/evőkanál
-5HU 203 869 A
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük közelebbről.
1. példa
Bi2mut-tris2[3-fenilszulfonil-2(E)-propenoát]
-pentahidrát
3,18 g (15 mmól) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsavből 100 ml etanolban 20 ml 3%-os nátrium-hidroxid oldattal sót képzünk, majd a kapott oldatot 40 *C-on 1,57 g (5 mmól) bizmut-triklorid 250 ml etanolos oldatához csepegtetjük. Három órás keverés után a kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk.
Kitermelés: 3,35 g (72%) cí szerinti vegyület
Op.: 235-240 'C (bomlás közben).
Elemanalízis alapján C27H21BiO]2S3 5H2O(Ms.: 932,68)
Bi-tartalom komplexometriás titrálás alapján: talált: 22,60%, számított: 22,40%
2. példa
Cink-bisz[3-femltio-2(Z)-propenoát]-hidrát
7,2 g (40 mmól) 3-feniltio-2(Z)-propénsavat 32 ml 5%-os nátriumhidroxid oldatban oldjuk, majd 5,75 g (20 mmól) cinkszulfát-heptahidrát 40 ml vizes oldatához öntjük. Spontán megindul a csapadék kiválása, melyet 10 perces keverés után szűrünk, vízzel mosunk.
Kitermelés: 7,9 g (89%) cím szerinti vegyület
Op.: 180 *C-on bomlik.
Elemanalízis alapján összetétele:
C18H14°4^nH2° (Ms. 441,82)
Zn-tartalom komplexometriás titrálás alapján: 14,77% (számított: 14,79%).
3. példa
3-Femlszulfoml-2(E)-propénsav-monoetanola min-só
2,12 g (10 mmól) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsavat 20 ml metanolban oldunk és 0,61 g (10 mmól) monoetanolamin 5 ml metanollal készített oldatát adagoljuk hozzá. Egy órai kevertetés után az oldószert lepároljuk, a maradék szilárd anyagot dietil-éterben szuszpendáljuk, szűrjük.
Kitermelés: 2,54 g (93%) cím szerinti vegyület
Op.: 184 ’C (bomlás közben).
4. példa
Bizmut-bisz[3-fenilszulfonil-2(E)-propenoát]
-klorid-hexahidrát
12,72 g (60 mmól) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsavat 150 ml etanolban oldunk és 50 ml nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá, majd 6,3 g (20 mmól) bizmuttriklorid 600 ml etanollal készített oldatához adjuk. A kivált csapadékot két órai kevertetés után szűrjük, vízzel és etanollal mossuk, szárítjuk.
Kitermelés: 14,9 g (96%) cím szerinti vegyület
Op.: 244 ‘C (bomlás közben).
Elemanalízis alapján összetétele ClgH14BiC108S2 6H2O (Ms. 774,93)
Bi-tartalma komplexometriás titrálás alapján: 27,1% (számított érték: 27,0%).
5. példa
3-Fenilszulfonil-2(E)-propénsav-(S)-argininsó
1,74 g (10 mmól) (S)-arginint oldunk 15 ml vízben, és 2,12 g (10 mmól) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsav 15 ml metanollal készített oldatát adagoljuk hozzá. Egy «kai kevertetés után az oldószert lepároljuk, a maradékot 200 ml acetonitrilben szuszpendáljuk, szűrjük, acetonitrillel mossuk.
Kitermelés: 3,55 g (92%) cím szerinti vegyület
Op.: 184-185 ’C (bomlás közben).
Elemanalízis alapján összetétele ül5H22N4°64 S (Ms. 386,42).
[a]D 25=+3,99’ (c=l, víz).
6. példa
3-Fenilszulfonil-2(E)-propénsav-(S)-lizin-só
1,46 g (10 mmól) (S)-lizint 50 ml metanolban oldunk és 2,12 g (10 mmól) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsav 25 ml metanolos oldatát adjuk hozzá. Négy órai keverés után a kivált sőt szűrjük, dietil-éterrel mossuk.
Kitermelés: 2,96 g (83%) cím szerinti vegyület.
Op.: 190-191 ’C (bomlás közben).
[a]D 25=+3,97’ (c=l,víz).
7. példa
Bizmut-trisz[3-feniltio-2(E)-propenoát]-trihid rát
3,24 g (18 mmól) 3-feniltio-2(E)-propénsavat 50 ml etanolban oldunk és hozzáadunk 0,72 g (18 mmól) nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatát, majd 2,07 g(6,6 mmól) bizmut-triklorid 200 ml etanolos oldatához adjuk. Két órai keverés után az etanolt lepároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, szűrjük, vízzel mossuk.
Kitermelés: 4,0 g (83%) cím szerinti vegyület
Op.: 197-228 ’C (bomlás közben).
Elemanalízis alapján összetétele C27H21BiO6S3 3H2O(Ms. 800,66)
Bi-tartalma komplexometriás titrálás alapján: 26,6% (számított érték: 26,1%).
8. példa
3-(4-Klórfenil-szulfonil-2(E)-propénsav-(S)lizin-só
21,5 g (0,1 mól) 3-(4-klőrfenil-tio)-2(E)-propénsavat 150 ml jégecetben oldunk, és 25,4 g (0,2 mól) 33%os hidrogén-peroxid oldatot adunk hozzá. Az oldatot két órán át 90-100 ’C-on keveijük, majd az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot jégecetből átkristályosítjuk. 21 g (85%) 3-(4-klórfenil-szulfonil)-2(E)propénsavat kapunk.
A fenti módon előállított 3-(4-klórfenil-szulfonil)2(E)-propénsavat 30 ml metanolban oldjuk, és 1,46 g (10 mmól) (S)-lizin 50 ml metanollal készített oldatát adjuk az elegyhez. Az oldatból kivált sót két órai keve5
HU 203 869 A rés után szüljük, metanollal mossuk.
Kitermelés: 2,88 g (74%) cím szerinti vegyület
Op.: 204-205 ’C (bomlás közben.
[a]D 25=+3,91’(c=l,víz).
9. példa
Cink-bisz[3-fentisztllfonil-2(E)-propenoátJtetrahidrát
4,24 g (20 mmól) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsavat és 0,82 g (10 mmól) cinkoxidot 30 ml vízben két órán át 100 ’C-on, majd két órán át 5 ’Ck-on keverünk. A kivált szilárd anyagot szűrjük, jeges vízzel, majd etanollal mossuk, szárítjuk.
Kitermelés: 3,45 g (71%) cím szerinti vegyület
Op.: 85 ’C-on olvadni kezd, majd 102 ‘C-on bomlik.
Elemanalízis alapján CjgH^Ogí^Zn . 4H2O(Ms.:
487,8).
Zn-tartalom: talált: 12,87% számított 11,67%,
Víztartalom: talált: 12,58%, számított 11,76%.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Élj árás (1) általános képletű akr ilsa v-származékok sói—mely képletbenR jelentése hidrogén- vagy halogénatom,M jelentése bizmut-, cink-kation vagy argininból, lizinból vagy hidroxil-etil-aminból származtatott kation,X jelentése szervetlen anion, n jelentése 0,1 vagy 2, m jelentése 1,2 vagy 3, p jelentése 0 vagy 1, r jelentése O-től 6-ig terjedő egész szám — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet — mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadott —, vagy annak alkálifém-hidroxiddal képzett sóját valamely ásványi savval képzett bizmutvagy cinksóval, vagy arginin, lizin vagy hidroxil-etilamin bázissal vagy ezek hidrogén-halogeniddel képzett sójávalreagáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X szervetlen anionként halogenid aniont alkalmazunk.
- 3. Az 1-2, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy ásványi savval képzett bizmutvagy cinksóként bizmut- vagy cinkhalogenidet, előnyösen kloridot alkalmazunk.
- 4. Eljárás hatóanyagként az (I) általános képletű— mely képletben az alkalmazott jelölések jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottakkal—vegyületek közül legalább egyet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyago(ka)t a gyógyászatban szokásos segéd- és/vagy vivőanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU893570A HU203869B (en) | 1989-07-14 | 1989-07-14 | Process for producing salts ofnew acrylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| DE69008058T DE69008058T2 (de) | 1989-07-14 | 1990-06-29 | Salze von Acrylsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten und deren Verwendung in der Medizin. |
| AT90201743T ATE104276T1 (de) | 1989-07-14 | 1990-06-29 | Salze von acrylsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten und deren verwendung in der medizin. |
| IL9493590A IL94935A (en) | 1989-07-14 | 1990-06-29 | Acrylic acid salts, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| EP90201743A EP0408107B1 (en) | 1989-07-14 | 1990-06-29 | Novel acrylic acid salts, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the medicine |
| US07/551,519 US5021597A (en) | 1989-07-14 | 1990-07-11 | Novel acrylic acid salts, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the medicine |
| SU904830598A RU2021260C1 (ru) | 1989-07-14 | 1990-07-13 | Соли акриловой кислоты, проявляющие цитопротекторную и противоязвенную активность, и состав, обладающий цитопротекторной и противоязвенной активностью |
| JP2184363A JPH0352855A (ja) | 1989-07-14 | 1990-07-13 | アクリル酸塩、それらの製造方法、それらを含む薬剤組成物および医学におけるそれらの用途 |
| CA002021136A CA2021136A1 (en) | 1989-07-14 | 1990-07-13 | Acrylic acid salts, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the medicine |
| CN90107252A CN1025330C (zh) | 1989-07-14 | 1990-07-14 | 可用于治疗溃疡的新型丙烯酸盐的制备方法 |
| KR1019900010691A KR910002789A (ko) | 1989-07-14 | 1990-07-14 | 아크릴산염, 이것의 제조방법, 이것을 함유한 제약조성물 및 의약에서 이것을 사용하는 방법 |
| CN93109263A CN1085427A (zh) | 1989-07-14 | 1993-08-03 | 含新型丙烯酸盐的防溃疡药用组合物的制备方法 |
| LTIP1788A LTIP1788A (en) | 1989-07-14 | 1994-01-21 | Novel acrylic acid salts, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU893570A HU203869B (en) | 1989-07-14 | 1989-07-14 | Process for producing salts ofnew acrylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU203869B true HU203869B (en) | 1991-10-28 |
Family
ID=10964589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU893570A HU203869B (en) | 1989-07-14 | 1989-07-14 | Process for producing salts ofnew acrylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5021597A (hu) |
| EP (1) | EP0408107B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0352855A (hu) |
| KR (1) | KR910002789A (hu) |
| CN (2) | CN1025330C (hu) |
| AT (1) | ATE104276T1 (hu) |
| CA (1) | CA2021136A1 (hu) |
| DE (1) | DE69008058T2 (hu) |
| HU (1) | HU203869B (hu) |
| IL (1) | IL94935A (hu) |
| LT (1) | LTIP1788A (hu) |
| RU (1) | RU2021260C1 (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5409903A (en) * | 1992-02-18 | 1995-04-25 | Urecap Corporation | Method and compositions for the treatment of H. pylori and dermatitis |
| HU210930B (en) * | 1992-12-29 | 1995-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing novel cyclohexyl-sulfonyl-acrylic acid and derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US636216A (en) * | 1899-08-15 | 1899-10-31 | Mckesson & Robbins | Medical compound. |
| US3504005A (en) * | 1966-01-03 | 1970-03-31 | Monsanto Co | Organoantimony and -bismuth compounds |
| JPS527919A (en) * | 1975-07-04 | 1977-01-21 | Kao Corp | Process for preparation of beta-sulfenylacrylic acid and its salt |
| CH623353A5 (hu) * | 1976-09-08 | 1981-05-29 | Ciba Geigy Ag | |
| US4801608A (en) * | 1981-09-22 | 1989-01-31 | Gist-Brocades N. V. | Bismuth containing composition and method for the preparation thereof |
| GB8525852D0 (en) * | 1985-10-19 | 1985-11-20 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4940695A (en) * | 1987-12-10 | 1990-07-10 | The Procter & Gamble Company | Bismuth-containing pharmaceutical compositions |
| JP2754039B2 (ja) * | 1988-06-24 | 1998-05-20 | 塩野義製薬株式会社 | ジ―ｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体 |
-
1989
- 1989-07-14 HU HU893570A patent/HU203869B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-29 DE DE69008058T patent/DE69008058T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-29 AT AT90201743T patent/ATE104276T1/de active
- 1990-06-29 EP EP90201743A patent/EP0408107B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-29 IL IL9493590A patent/IL94935A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-11 US US07/551,519 patent/US5021597A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-13 JP JP2184363A patent/JPH0352855A/ja active Pending
- 1990-07-13 CA CA002021136A patent/CA2021136A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-13 RU SU904830598A patent/RU2021260C1/ru active
- 1990-07-14 KR KR1019900010691A patent/KR910002789A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-07-14 CN CN90107252A patent/CN1025330C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-08-03 CN CN93109263A patent/CN1085427A/zh active Pending
-
1994
- 1994-01-21 LT LTIP1788A patent/LTIP1788A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0352855A (ja) | 1991-03-07 |
| IL94935A0 (en) | 1991-04-15 |
| CN1025330C (zh) | 1994-07-06 |
| EP0408107B1 (en) | 1994-04-13 |
| IL94935A (en) | 1994-11-11 |
| LTIP1788A (en) | 1995-08-25 |
| ATE104276T1 (de) | 1994-04-15 |
| CA2021136A1 (en) | 1991-01-15 |
| KR910002789A (ko) | 1991-02-26 |
| DE69008058T2 (de) | 1994-07-21 |
| CN1085427A (zh) | 1994-04-20 |
| EP0408107A3 (en) | 1991-05-02 |
| US5021597A (en) | 1991-06-04 |
| CN1049504A (zh) | 1991-02-27 |
| EP0408107A2 (en) | 1991-01-16 |
| DE69008058D1 (de) | 1994-05-19 |
| RU2021260C1 (ru) | 1994-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3437553B2 (ja) | （３ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１ｓ，２ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウム | |
| US5538954A (en) | Salts of tetracyclines | |
| US7078053B2 (en) | Ibuprofen composition | |
| US6869948B1 (en) | Meloxicam for oral administration | |
| WO2003095412A1 (fr) | 2-($g(a)-hydroxypentyl) benzoate,sa preparation et son utilisation | |
| SE452322B (sv) | Kristallina 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-alfa-amino-alfa-fenylacetamido) penicillanat-p-toluensulfonat-hydrat och farmaceutiska kompositioner derav | |
| CS235320B2 (en) | Method of sultamiciline's addition salt preparation | |
| JPH08208480A (ja) | 改良された溶解速度を持つネファゾドンの塩 | |
| JPS60158197A (ja) | 抗生物質およびその製法 | |
| HU188181B (en) | Process for producing salts of naphtiridine and quinoline compounds of antimicrobial activity | |
| US4455305A (en) | Composition for the treatment of colitis ulcerosa, enteritis regionalis crohn (morbus crohn), chronic nonspecific colitis and diverticulitis and the use of salicylazobenzoic acid for the preparation of such compositions | |
| RU2341529C2 (ru) | Гликозидное пролекарство 5-аминосалициловой кислоты | |
| JPH07507288A (ja) | デスフェリオキサミン−ｂ塩及び経口的に有効な鉄キレート剤としてのそれらの使用 | |
| HU203869B (en) | Process for producing salts ofnew acrylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4137326A (en) | Use of magnesium monospartate hydrochloride complex | |
| KR100476606B1 (ko) | 결정질 아자비시클로(2,2,2)옥탄-3-아민 시트레이트의다형체 및 그의 제약 조성물 | |
| HU203839B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing acrylic acid derivatives | |
| EP0906275B1 (en) | New forms of organic salts of n'n-diacetylcystine | |
| US4153691A (en) | Analgesic and anti-inflammatory compositions | |
| US4959394A (en) | Novel Guanidinium aspartates | |
| US3966960A (en) | 3-(4-Biphenylcarbonyl)propionic acid as an inhibitor of platelet aggregation | |
| WO2003035070A1 (en) | Antihistaminic/antitussive compositions | |
| US7001886B2 (en) | Hot melt method for preparing diphenhydramine tannate | |
| RU2305092C2 (ru) | НОВЫЕ 2-(α-ГИДРОКСИПЕНТИЛ)БЕНЗОАТЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ | |
| US3269909A (en) | Analgesic methods and compositions of benzoic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: MOL MAGYAR OLAJ ES GAZIPARI RT., HU |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |