CN1047520C - 降低血脂水平的药物 - Google Patents

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Abstract

公开了一种降低哺乳动物血脂水平的药物，它含有有效量的式I化合物或其可药用盐，及任选的可药用的载体。式I中R1、X和Y的定义同说明书。

Description

降低血脂水平的药物
本发明涉及某些苯并噻唑甲基取代的2，3-二氮杂萘乙酸及其衍生物在降低哺乳动物尤其是人类血脂水平方面的应用，更具体地讲涉及含有这类化合物的降血脂药物。
已经知道：化合物Zopolrestat，即：3，4-二氢-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基田基)2，3-二氮杂萘-1-基乙酸，及与之有关的许多化合物具有醛糖还原酶抑制剂的作用，例如，见授予Larson等人的美国专利4,939,140。Zo polrestat具有下式结构：
Figure C9410584900041
而且它作为醛糖还原酶抑制剂用于由糖尿病引起的某些慢性并发症的治疗中。
在美国专利4,492,706号中，Kallai-Sanfacon指出某些醛糖还原酶抑制剂，如N-[(6-甲氧基-5-三氟甲基-1-萘基)硫羰基]-N-甲基甘氨酸(也称tolrestat)在哺乳动物中具有脂肪生成抑制剂的功能。
欧洲专利0310931 A2公开了用作家禽的脂肪生成抑制剂的一系列化合物(包括tolrestat)，其结构如下：
其中，R为1至6个碳的烷基；R′为H或饱和的烃基；R″为H、OH或C1-C6的烷基；R为H或((CF2)nCF3；X为硫或氧；n为零或至少是1的整数。该专利申请还公开了含有上式结构的脂生成抑制剂的家禽饲料。
本发明提供了一种降低哺育动物(包括人类)血脂水平的药物，它含有有效量的式I化合物或其可药用的盐及任选的可药用的载体或稀释剂。式I为：
Figure C9410584900052
其中，R1是羟基或一种基团，该基团在体内能被除去产生R1是羟基的式I化合物；和
X和Y可相同或不同，它们选自氢、三氟甲基、氟和氯。
本文中所用术语“降血脂”意指降低血中的甘油三酸酯。式I化合物用作哺乳动物，尤其是人类的降血脂剂，它们尤其对甘油三酸酯的血浓度有明显的降低作用。根据这些降脂性质，本发明化合物可作为药物用于治疗和预防因血中高浓度的甘油三酸酯而致的各种疾病。这些疾病主要是心血管疾病，特别是包括血栓形成、动脉硬化、心肌梗塞及心纹痛等。
用于本发明的化合物非常适合糖尿病的治疗。因为它们均为醛糖还原酶抑制剂。因此本发明尤其有利于糖尿病患者的降血脂治疗。本发明也适用于非糖尿病情况下能从降血脂治疗中受益的非糖尿病病人，如上述的各种疾病。
用于本发明药物中的具体化合物包括(括号中是与式I有关的基团)：
A).3，4-二氢-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基)-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R′＝-OH；X＝CF3；Y＝H]
B).3，4-二氢-3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲基)-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R′＝OH；X＝F；Y＝H]；
C).3-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1＝OH；X＝Y＝F]；
D).3-(5-氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R′＝OH；X＝Cl；Y＝H]；和
E).3-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基甲基)3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R′-OH；X＝Y＝Cl]；
上述化合物(A)，即Zopolrestat是特别优选的。
在体内能被除去给出R′为OH的式I化合物的基团包括：成酯基团，如苄氧基、二(C1-C4)烷基氨基乙氧基、乙酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、2-苯并呋喃酮氧基、乙氧羰氧基乙氧基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代环戊烯-4-基甲氧基、由吗啉代任意取代的(C1-C4)烷氧基；和形成酰胺的基团，如二(C1-C4)烷基氨基。
式I化合物可以按前述的美国专利4,939,140和4,868,301中所述方法制备，它们作为参考文献并入本文。在此，对该方法仅作简要的描述。用于本发明中的化合物可由以下方法制备：
A.将下式化合物
Figure C9410584900071
(其中R2为OH或低级烷氧基如甲氧基或乙氧基)，与下式的化合物反应，
Figure C9410584900072
(其中L为离去基团)；然后，如果当R2为烷氧基时，可任意地，例如在碱金属的氢氧化物水溶液中，将该烷氧基水解生成羟基。离去基团L可以是，例如Cl、Br或OSO2R6；其中R6为(C1-C4)烷基、三氟甲基、苯基，或由甲基、Cl、Br或硝基取代的苯基；
B.将下式化合物(其中R3为OH或C1-C4的烷氧基)，与适宜的X-和Y-取代的2-氨基苯硫酚的酸加成盐反应。
上述的反应的详情，包括溶剂、温度、催化剂、反应步骤和/或前体的来源，均可参见上述的美国专利4,939,140和4,868,301。
R1为羟基的式I化合物可用常规方法将其酯化、例如用相应的酰氯、酰溴或酸酐与其反应得到相应的R1为酯基(如烷氧基)的式I化合物。另外，R1是酯基的式I化合物也可以通过将R1为OH的化合物的钠盐溶液烷基化而制得。烷基化试剂可以为氯化物。当希望R1为苄氧基、乙酰氧基甲氧基或新戊酰氧甲氧基时，则烷化剂分别是苄基氯、乙酸氟甲酯或新戊酸氯甲酯。所述的钠盐通过使R1为OH的式I化合物与形成钠盐的化合物(如碳酸氢钠、氢化钠、或叔丁铵硫酸钠)在非水溶剂(例如二甲基甲酰胺或甲基吡咯烷酮)中反应可直接制得。
当式I化合物的R1为酰胺基[如二(C1-C4)烷基氨基]时，可使R1为(C1-C4)烷氧基的式I化合物与相应的胺[如二(C1-C4)烷基胺]反应，将其转化为酰胺。
专业人员知道：当R1为OH时，可以形成碱加成盐，而且药学上可接受的盐包括在本发明的范围之内。式I化合物也可以形成酸加成盐，它们也包括在本发明的范围之内。
R1为OH的式I化合物通过常规方法将其与药学上可接受的阳离子反应，可形成其可药用的碱加成盐。于是，用期望的可药用的阳离子的氢氧化物水溶液处理式I化合物，然后最好在减压下，将得到的溶液蒸发至干，可容易地得到上述的盐。或者，将式I化合物的低级烷基醇溶液与期望的阳离子的醇盐混合，然后将其蒸干。为此目的，合适的可药用的阳离子包括(但并不局限于)：金属阳离子，如K+、Na+、NH4 +；或可溶于水的胺加成盐如葡糖胺盐、低级烷醇铵和其它可药用的有机胺的盐；及碱土金属阳离子如Ca2+、Mg2+。一般情况下，优选N-葡糖胺盐。
式I化合物的可药用的酸加成盐可以通过常规方法将式(1)化合物的游离碱的溶液或悬浮液与等当量的可药用的酸反应而制得。盐的分离采用常规的浓缩和重结晶方法。合适的酸的实例是：乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸(如甲磺酸、苯磺酸)和其它酸。优选磷酸。
式(I)化合物可以多种途径给予需要治疗的受试者，包括口服和非肠道给药。优选口服。一般情况下，式(I)化合物以有效的日剂量给予病人，每日的有效剂量为125毫克至1250毫克，优选每日1000毫克。当然，剂量的变化将取决于受治疗病人的情况。在任何情况下，合适的剂量应取决于病人对给药的反应。
式(I)化合物可单独或与可药用的载体结合在一起分一次(例如一天一次)或多次剂量给药。适宜的可药用的载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。式(I)化合物和各种载体组成的组合物能以各种剂型方便地给药，如片剂、粉剂、锭剂、糖浆和注射液等。必要时这些药用组合物还包含有其它成分，如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。就优选的口服给药途径而言，含有各种赋形剂(如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙)的片剂可以与各种崩解剂(如淀粉、藻酸和某些复合的硅酸盐)和各种粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉件胶)一起应用。另外，滑润剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸盐和滑石也经常用于压片目的。相同类型的固体组合物也可作为填料填于软的和硬的明胶囊中。为此目的的优选物质是乳糖和高分子量的聚乙烯乙二醇类。当制备口服的水悬浮液或酏剂时，其中的主要活性成份可以与各种甜味剂或矫味剂、色素或颜料结合，若需要的话，还可加入乳化剂和悬浮剂，同时使用稀释剂如水、乙醇、丙烯乙二醇、丙三醇和它们的混合物。
就非肠道给药而言，将式(I)的新化合物溶于芝麻油、花生油、丙二醇水溶液及无菌水溶液中形成溶液而应用。所述的水溶液需要时可用缓冲液处理，所述的液体稀释剂应先用足够的盐或葡萄糖调至等渗。以上列举的那些具体水溶液尤其适合于静脉、肌肉、皮下和腹腔注射给药。在这方面，所用的无菌介质技术人员通过标准技术均可获得。
现通过以下的实例来解释本发明，但决不是限制其范围。
进行了一项临床研究，其中将Zopolrestat作为降血脂剂进行了评价。研究的病人为患糖尿病性外周对称性多神经病的男人和无小孩生育能力的女人组成。研究设计包括先是两周的单盲安慰剂试验期，然后是12周的双盲试验期，在此期间，随机分配病人服用安慰剂或Zopolrestat，两种均是1000mg模压片。其中有146名病人被随机地分到了Zopolrestat组，143名病人随机地分到了安慰剂组。
在奥林帕斯分析仪上用常规方法分析了受试病人的血浆甘油三酸酯。通过所用的试剂系统，样品中的甘油三酸酯用脂肪酶水解为脂肪酸和甘油。在甘油激酶存在下甘油被5’-三膦酸腺苷(ATP)磷酸化，产生3-磷酸甘油酯。3-磷酸甘油酯被磷酸甘油酯氧化酶氧化成磷酸二羟丙酮酯。并且被过氧化氢氧化由4-氨基安替比林和3-羟基-2，4，6-三溴苯甲酸组成的色原形成一个在540nm波长有吸收的红色色原，颜色的深浅与存在的甘油三酸酯和游离甘油的浓度成正比。然后将吸收值与已知的标准试剂产生的吸收值比较，直接打印出结果。
在以上的研究中，Zopolrestat组和安慰剂组的基线甘油三酸酯平均浓度各自为304.56mg/dl和269.51mg/dl。在双盲试验期间，Zopolrestat组和安慰剂组的浓度的平均变化分别为-50.39mg/dl和-1.45mg/dl。根据调整甘油三酸酯浓度的基线差异的方差分析，证明这些差异具有明显的统计学意义(P＝0.0052)

Claims (7)

1.式(I)化合物在制备降低哺乳动物血脂水平的药物中的用途：
Figure C9410584900021
其中，R1是羟基或一种基团，该基团在体内能被除去而产生R1为羟基的式I化合物；
X和Y可相同或不同，并选自下列基团：氢、三氟甲基、氟和氯。
2.权利要求1的用途，其中所述的化合物选自：
A).[3，4-二氢-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基)-2，3-二氮杂奈-1-基]乙酸；
B).[3，4-二氢-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基)4-氧代-2，3-二氮杂奈-1-基]乙酸；
C).[3-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂奈-1-基]乙酸；
D).[3-(5-氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基]乙酸；和
E).[3-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂奈-1-基]乙酸。
3.权利要求2的用途，其中所说的化合物是[3，4-二氢-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基)-2，3-二氮杂萘-1-基]乙酸。
4.权利要求1的用途，其中所述药物以口服形式给药。
5.权利要求2的用途，其中所述药物以口服形式给药。
6.权利要求3的用途，其中所述药物以口服形式给药。
7.权利要求1至6中任一权项的用途，其中所述的哺育动物是人类。
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