KR0140146B1 - 혈중 지방 함량을 강하시키기 위한 약학 조성물 - Google Patents

혈중 지방 함량을 강하시키기 위한 약학 조성물

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KR0140146B1
KR0140146B1 KR1019940010049A KR19940010049A KR0140146B1 KR 0140146 B1 KR0140146 B1 KR 0140146B1 KR 1019940010049 A KR1019940010049 A KR 1019940010049A KR 19940010049 A KR19940010049 A KR 19940010049A KR 0140146 B1 KR0140146 B1 KR 0140146B1
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제이. 피터슨 마이클
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알렌 제이. 스피겔
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Abstract

본 발명은 혈중 지방함량을 강하시키는 치료를 필요로 하는 환자에게 효과량의 하기 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 혈중 지방 함량을 강하시키는 방법 및 이에 사용되는 약학 조성물에 관한 것이다:
상기 식에서, R1은 하이드록시, 또는 R1이 OH인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성하기 위해 생체내에서 제거될 수 있는 그룹이고, X 및 Y는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.

Description

혈중 지방 함량을 강하시키기 위한 약학 조성물
본 발명은 인간 환자의 지방 함량을 강화시키는 특정 벤조티아졸릴메틸-치환된 프탈라진아세트산 및 그들의 특정 유도체의 용도 및 약학 조성물에 관한 것이다.
예를 들어, 라슨(Larson) 등에게 양도된 미합중국 특허 4,939,140호에는 화합물 조폴레스태트(zopolrestat), 3,4-디하이드로-4-옥소-3-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일메틸) 프탈라진-1-일-아세트산 및 그와 관련된 다수의 화합물이 알도오즈 환원효소 저해제로서의 유용성을 가짐이 공지되어 있다. 조폴레스태트는 하기의 구조를 갖고, 알도오즈 환원효소 저해제로서 진성 당뇨병에서 나타나는 특정 만성 합병증의 치료에 유용하다.
캘라이-샌퍼콘(Kallai-Sanfacon)의 미합중국 특허 제4,492,706호는 N[(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-1-나프탈레닐)티오노-N-메틸글리신(일반적으로 톨레스태트(tolrestat)로 알려져 있다)과 같은 특정한 알도오즈 환원효소 저해제가 포유동물중에서 지방생성 억제제로 작용함을 교시한다.
EP 0 310 931 A2는 톨레스태트를 비롯하여, 하기 일반식을 갖는 화합물 그룹의 가금류에서의 지방생성 억제제로서의 용도를 개시한다:
상기 식에서, R은 C1-C6알킬 그룹이고, R'는 수소 또는 포화 하이드로카빌 그룹이고, R는 수소, 하이두록시 또는 C1-C6알콕시 그룹이고, R'는 수소 또는 (CF2)nCF3이고, X는 황 또는 산소이며, n은 0 또는 1 이상의 정수이다.
상기 EP 특허원은 상기 구조를 갖는 지방생성 억제제를 함유하는 가금류 사료를 또한 개시한다.
본 발명은 지방 함량을 강하시키는 치료를 필요로 하는 환자에게 효과량의 하기 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 지방 함량을 강화시키는 방법 및 이에 사용되는 약학 조성물을 제공한다:
상기 식에서, R1은 하이드록시, 또는 R1이 OH인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성하기 위해 생체내에서 제거될 수 있는 그룹이고, X 및 Y는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 “지방-강하(lipid-lowering)”는 혈중 트리글리세라이드를 강하시킴을 지칭한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 인체내에서 지방-강화제로서 유용하고, 특히, 혈중 트리글리세라이드 값을 현저히 감소시킨다. 상기 지방-강하 성질을 기초로 하여, 상기 화합물을 혈중 트리글리세라이드 함량의 증가로 인한 질환의 치료 및 예방을 위한 인체용 약제에 사용될 수 있다. 그러한 질환은 우선적으로 그중에서도 혈전증, 동맥경화증, 심근경색증 및 협심증을 포함하는 심장혈관질병이다.
본 발명에 유용한 화합물은 상기 화합물이 알도오즈 환원효소 저해제이므로 당뇨병의 치료에 적합하다. 따라서, 본 발명은 당뇨병 환자의 지방 함량을 강하시키는 치료에 특히 유리하다. 본 밤령은 또한 상기에 열거된 바와 같은 비-당뇨성 질환에 대한 지방-강하 치료로 이득을 얻을 수 있는 비-당뇨성 환자에 사용하는 것도 적합하다.
본 발명에 의해 제공되는 방법에 유용한 특정 화합물은 하기와 같다(괄호내의 일반식(Ⅰ)의 적적한 값 참조):A) 3,4-디하이드로-4-옥소-3-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일메틸)프탈라진-1-일아세트산[R1=하이드록시; X=CF3; Y=H]; B) 3,4-디하이드로-3-(5-플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-4-옥소프탈라진-1-일아세트산[R1=하이드록시; X=F; Y=H]; C) 3-(5,7-디플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산[R1=하이드록시; X=Y=F]; D) 3-(5-클로로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산[R1=하이드록시; X=Cl; Y=H]; 및 E) 3-(5,7-디클로로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산[R1=하이드록시; X=Y=Cl].
상기 화합물 (A), 조폴레스태트가 특히 바람직하다.
생체내에서 제거되어 R1이 하이드록시인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성할 수 있는 그룹은 벤질옥시, 디(C1-C4)알킬아미노에틸옥시, 아세톡시메톡시, 피발로일옥시메톡시, 프탈리도일, 에톡시카보닐옥시에톡시, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메톡시, 모르폴리노로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시와 같은 에스테르 형성 그룹 및 디(C1-C4)알킬아미노와 같은 아미드-형성 그룹을 포함한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 상기 언급된 미합중국 특허 제4,939,140호 및 미합중국 특허 제4,868,301호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있고, 둘 다 본원에 참고로서 인용되어 있다. 따라서, 상기 문헌의 방법을 요약하여 설명하면, 본 발명에 유용한 화합물은 A. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하기 일반식(2)의 화합물과 반응시키고; B. 하기 일반식(3)의 화합물을 적당히 X-치환된 2-아미노티오페놀 또는 Y-치환된 2-아미노티오페놀의 산 부가염과 반응시켜 제조할 수 있다:
상기 식에서, R2는 하이드록시, 또는 메톡시 또는 에톡시와 같은 저급 알콕시이고, R3는 하이드록시 또는 (C1-C4) 알콕시이고, L은 이탈 그룹이고, 임의로 추후에, 만일 R2가 알콕시인 경우, 예를 들어 수산화 알칼리 금속 수용액중에서 가수분해시켜 하이드록시를 형성한다. 이탈 그룹 L은, 예를 들어, 클로로, 브로모, 또는 OSR2R6(여기서, R6은 (C1-C4) 알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, 또는 메틸, 클로로, 브로모 또는 니트로로 치환된 페닐이다)일 수 있다.
용매, 온도, 촉매 및 제조 공정 및/또는 전구물질의 출처를 비롯한 상기 반응의 자세한 내용은 상기 언급한 미합중국 특허 제4,939,140호 및 제4,868,301호로부터 얻을 수 있다.
R1이 하이드록실인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상응하는 산 염화물, 산 브롬화물 또는 산 무수물과 R1H와의 반응과 같은 통상적 방법에 의해 에스테르화되어 R1이 알콕시와 같은 에스테르 그룹인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다. 택일적으로, R1이 에스테르 그룹인 일반식(Ⅰ)의 나트륨 염의 용액을 알킬화시켜 제조할 수 있다. 상기 알킬화제는 염화물일 수 있다. 예를 들면, R1으로 벤질옥시, 아세톡시메톡시, 또는 피발로일옥시메톡시가 바람직한 경우, 알킬화제는 각각 벤질클로라이드, 클로로메틸 아세테이트 또는 클로로메틸피발레이트이다. 나트륨 염은 R1이 하이드록시인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 디메틸포름아미드 또는 메틸피롤리돈과 같은 비-수성 용매내에서, 중탄산 나트륨, 수소화 나트륨, 또는 나트륨 t-부틸암모늄 설페이트와 같은 나트륨 염-형성 화합물과 반응시켜 동일 반응계내에서 생성할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 R1이 디(C1-C4) 알킬아미노와 같은 아미드 그룹일 경우는, R1이 (C1-C4)알콕시인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 디(C1-C4)알킬아민과 같은 상응하는 아민과 반응시켜 상응하는 아미드로 전환시킨다.
본 분야의 숙련가에게는 R1이 하이드록실인 경우에는 염기 부가염을 형성할 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 염기 염은 본 발명의 범주내에 포함될 수 있음을 인지할 수 있을 것이다. 산 부가염을 형성하는 것도 또한 가능하며 이들도 또한 본 발명의 범주내에 포함된다.
R1이 하이드록실시인 일반식(Ⅰ) 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 통상적 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 양이온으로 형성될 수 있다. 따라서, 상기 염들은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 목적하는 약학적으로 허용가능한 양이온의 수산화물 수용액과 반응시키고, 수득된 용액을, 바람직하게는 감압하에 건조 증발시켜 용이하게 제조할 수 있다. 택일적으로, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 저급 알킬 알콜 용액을 목적하는 금속 양이온의 알콕사이드와 혼합하고, 이어서 수득된 용액을 건조 증발시킬 수 있다. 본 목적에 적합한 약학적으로 허용가능한 양이온은 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속 양이온, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염(예:N-메틸글루카민(메글루민)), 저급 알칸올암모늄 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민과의 기타 염기 염, 및 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 양이온을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, 나트륨 및 N-메틸글루카민 염이 바람직하다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 (Ⅰ)의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 약학적으로 허용가능한 산의 약 1화학몰량과 반응시켜 통상적 방법으로 제조할 수 있다. 통상적인 농축 및 재결정 기술을 염을 단리하는데 사용한다. 적합한 산의 예들은 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 설팜산, 설폰산(예:메탄설폰산, 벤젠설폰산), 및 관련된 산이다. 바람직하게는 상기 산은 인산이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 치료가 필요한 환자에게, 경구 및 비경구 투여를 포함하는 각종 종래의 투여 경로를 통하여 투여할 수 있고, 경구 투여가 바람직하다. 일반적으로, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 효과적인 1일 투여량이 수용되도록, 일반적으로 125㎎ 내지 1250㎎/일, 바람직하게는 약 1000㎎/일의 1회-1일 투여량을 환자에게 투여한다. 그러나, 물론 치료를 받는 환자의 상태에 따라 투여량이 변화될 수 있다. 어떤 경우에도 투여를 책임지는 사람이 개개 환자에 적합한 투여량을 결정할 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 단일 투여형(즉, 1일 1회) 또는 다중 투여형으로 투여할 수 있다. 적합한 약학적 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충진제, 멸균 수용액 및 각종 유기 용매를 포함한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 형성된 약학 조성물은 정제, 분말, 로젠지, 시럽, 주사 용액 등과 같은 각종 투여 형태로 용이하게 투여할 수 있다. 상기 약학 조성물은 경우에 따라, 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 부가적 성분을 함유할 수 있다. 바람직한 경구 투여 경로를 위해, 나트륨 시트레이트, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘과 같은 각종 부형제를 함유하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께, 전분, 알긴산 및 특정 실리카 착물과 같은 각종 붕해제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우실 설페이트 및 활석과 같은 윤활제도 또한 정제 제조 목적으로 종종 유용하다. 유사한 형태의 고체 조성물은 연질 및 경질의 충진 젤라틴 캡슐내에서 충진제로 사용될 수 있다. 이를 위한 바람직한 물질은 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여 목적에 바람직할 때, 필수적 활성 성분은 물, 에탄올, 프로필렌, 글리콜, 글리세린 및 그들의 혼합과 같은 희석제와 함께, 각종 감미료 또는 향미제, 착색제 또는 염료 및 경우에 따라, 유화제 또는 현탁제와 혼합될 수 있다.
비 경구 투여를 위하여, 호마유 또는 낙화생유, 수성 프로필렌 글리콜, 또는 멸균 수용액중의 신규한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 상기 수용액은 경우에 따라 적절하게 완충될 수 있고, 액체 희석제는 우선 충분한 염수 또는 글루코즈로 등장액이 되어야 한다. 이러한 특정 수용액은 정맥내, 근육내, 피하, 및 복강내의 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 수성 멸균 매질은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 이용가능하다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 예시되지만 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
지방 강하제로서의 조폴레스태트의 효과를 평가하는 임상 연구가 수행되었다. 연구를 위한 환자는 당뇨성 말초 대칭성 다발신경병증을 앓고있는 남성 및 임신하지 않은 여성으로 구성되었다. 연구 계획은 환자들을 무작위로 배치하여, 1000㎎(옴니 다이(omnidie))의 위약 또는 조폴레스태트를 투여하는 2-주간의 단일-블라인드 위약 기저 기간 및 이어서, 12 주간의 이중-블라인드 치료를 포함하였다. 상기 그룹중 146명의 환자들을 무작위로 선택하여 조폴레스태트를 투여하였고, 상기 그룹중 143명의 환자들을 무작위로 선택하여 위약을 투여하였다.
상기 연구에서의 혈중 트리글리세라이드는 올림푸스 분석기(Olympus analyzer)상에서 통상적 방법에 의해 분석되었다. 사용되는 시약 시스템에 의하여, 시료중의 트리글리세라이드가 지방분해효소에 의해 유리 지방산 및 글리세롤로 가수분해되었다. 상기 글리세롤은 글리세로키나제의 존재하에 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP)에 의해 인산화되었다. 수득한 글리세롤-3-포스페이트는 글리세롤-포스페이트 산화효소에 의해 디하이드록시아세톤 포스페이트로 산화되고, 과산화수소가 4-아미노안티피리딘 및 3-하이드록시-2,4,6-트리브로모 벤조산으로 이루어진 크로모겐(chromogen)을 산화시켜 540nm의 주파장에서 판독되는 적색 크로모겐을 형성하였다. 상기 색 형성은 존재하는 트리글리세라이드 및 유리 글리세롤의 농도에 비례한다.
상기 흡광값은 이어서 공지된 측정기에 의해 생성된 흡광도와 비교하고, 결과는 직접 인쇄되어 나왔다.
상기 기술한 연구에서, 조폴레스태트 및 위약 그룹에 대한 평균 기저 트리글리세라이드 함량은 각각 304.56 및 269.51(㎎/㎗)이었다. 이중-블라인드 치료 기간 동안의 평균 변화는 조폴레스태트 및 위약 그룹에 대해서 각각, -50.39㎎/㎗ 및 -1.45㎎/㎗이었다. 이러한 차이는 트리글리세라이드 함량에서의 기저 오차를 조정하기 위한 공분산 분석을 기초로 할때, 통계적으로 현저하였다(P=0.0052).

Claims (6)

  1. 효과량의 하기 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는,
    혈중 지방 함량을 강하시키기 위한 약학 조성물:
    상기 식에서,
    R1은 하이드록시, 또는 R1이 OH인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성하기 위해 생체내에서 제거될 수 있는 그룹이고,
    X 및 Y는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이
    A) 3,4-디하이드로-4-옥소-3-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일메틸)프탈라진-1-일아세트산;
    B) 3,4-디하이드로-3-(5-플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-4-옥소프탈라진-1-일아세트산;
    C) 3-(5,7-디플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산;
    D) 3(-(5-클로로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산; 및
    E) 3-(5,7-디클로로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산으로부터 선택되는
    약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화합물이 조폴레스태트(zopolrestat)로 알려져 있는 화합물 (A)인
    약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    경구적으로 투여되는
    약학 조성물.
  5. 제2항에 있어서,
    경구적으로 투여되는
    약학 조성물.
  6. 제3항에 있어서,
    경구적으로 투여되는
    약학 조성물.
KR1019940010049A 1993-05-10 1994-05-09 혈중 지방 함량을 강하시키기 위한 약학 조성물 KR0140146B1 (ko)

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