CN104744311A - 一种联苯肼酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种联苯肼酯的合成方法，该方法包括硝化反应，醚化反应，还原反应，重氮盐反应，缩合反应和Suzuki交叉偶联反应六个步骤，反应时间短，所用原料易获得，收率高，并且制备得到联苯肼酯的纯度在98.7％以上，能够满足联苯肼酯生产的需要。同时本发明所述制备方法成本低，能够为企业创造可观的经济效益，三废含量少，大力响应了国家的环境保护的号召。
Description
技术领域
本发明涉及联苯肼酯的化学领域，具体涉及一种联苯肼酯的合成方法。
背景技术
联苯肼酯(Bifenazate)化学名称为3-(4-甲氧基联苯-3-基)肼基甲酸异丙酯，是由美国尤尼罗亚尔化学公司开发的联苯肼酯类杀螨剂，主要作用于螨类的中枢神经传导系统的γ氨基丁酸(GABA)受体，对螨的各个生长阶段有效，具有杀卵活性和对成螨击倒的活性。联苯肼酯药效长，具有触杀阶段，对各种螨均有效，与目前市场上的杀螨剂无交互抗性。可用于放置苹果、桃子、葡萄以及观赏植物等作物上的二斑叶螨和苹果全爪螨，对益螨及有益害虫无害。
现有技术中，联苯肼酯有很多种合成方法，主要有四种合成路线：
路线1是以5-溴-2-甲氧基苯胺为原料，经过重氮化、还原、酰化、铃木偶联反应，生成联苯肼酯，反应示意如下：
其中第一步反应产率为80％，第二步反应产率为65％，第三步反应产率为87％，总产率为45.2％，且所得联苯肼酯为淡黄色或土黄色。
路线2是以4-联苯酚为原料，经硝化、醚化、还原、重氮化、还原、酰化得到淡黄色或土黄色联苯肼酯，反应示意如下：
其中第一步反应产率为85％，第二步反应产率为95％，第三步反应产率为93％，最后两步反应产率为70％，总产率为52.5％。
路线3是以4-联苯酚为原料，与偶氮二甲酸二异丙酯进行胺化反应，然后碱性条件下选择性水解，最后甲基化得到淡黄色或土黄色联苯肼酯，反应示意如下：
其中第一步反应产率为88％，第二步反应产率为85％，其中偶氮二甲酸二异丙酯价格昂贵不利于工业化生产。
线路4是以4-联苯酚为原料，经过烷基化，与偶氮二甲酸二异丙酯胺化，再选择性水解得到淡黄色或土黄色联苯肼酯，反应示意如下：
其中第一步反应收率为98％，第二步反应收率为51％，第三步反应收率为24.5％，总收率仅12.4％。
这几种方法中存在不同的缺点，其中线路1中原料不易得，没有固定的市场来源，需要定制，价格较高，并且使用了偶联反应未经优化，增加了生产成本，容易产生偶联反应的不良反应；线路2中步骤长，且其实原料价格较高，三废排量大，产能较小；路线3中虽然产率可观，但是选择水解的时间需要4天，时间太长，造成生产效率低下；路线4中选择性水解需要高成本的试剂，且水解收率低，不足30％，造成总收率低成本高。并且除了线路1外均是以4-联苯酚做起始原料，4-联苯酚价格较高，约是4-氯苯酚的7倍以上，造成总成本较高。现有技术中并没任何人用对氯苯酚合成联苯肼酯的，其原因在于用对氯苯酚合成联苯肼酯势必要经过Suzuki偶联反应，众所周知，在Suzuki偶联反应中苯硼酸和钯催化剂的价格非常高，用量大，造成成本非常高，不适合生产联苯肼酯，现有技术中Suzuki偶联反应钯催化剂的用量参见文献Y.Kitamura et al./Tetrahedron 63(2007)10596–10602，而且工艺控制不好所得的联苯肼酯的产率非常低，总体来说用对氯苯酚生产联苯肼酯毫无优势，因此，本领域技术人员普遍认为用对氯苯酚生产联苯肼酯不适合，且也没有任何人给出解决的意见和方案，综上所述，研究一种高效的、经济的、污染小的方法来合成联苯肼酯是目前的迫切需求。
发明内容
本发明为解决现有技术中合成联苯肼酯的原料不易得，成本高，反应繁琐，时间长，收率低，三废排量大的缺点，提供了一种更适合工业化生产联苯肼酯的合成方法。
本发明为实现其目的采用的技术方案是：
一种联苯肼酯的合成方法，以4-氯苯酚为起始原料，包括以下操作步骤：
A.硝化反应
将4-氯苯酚加入到甲基叔丁基醚中，搅拌，待4-氯苯酚全溶后，控制初始温度为20-45℃，滴加质量分数为63％-96％的硝酸溶液，在滴加硝酸溶液的过程中控制温度的变化量小于10℃，加完后冷却至初始温度，在此温度下搅拌4h，以气相色谱法监控无原料剩余，反应结束；
将所得反应液减压蒸馏出甲基叔丁基醚，剩余物加水溶解至固体完全析出，室温下抽滤，滤饼水洗至中性，于40-60℃条件下烘干，得2-硝基-4-氯苯酚；
B.醚化反应
将步骤A所得的2-硝基-4-氯苯酚以及固体碱于室温下加入到有机溶剂中，通氮气保护，搅拌下升温至50℃，在此温度下滴加甲基化试剂，滴加时长为0.5-2h，加完后回流反应2h，以气相色谱法监控无原料剩余，反应结束；
将所得的反应液减压蒸馏出有机溶剂，剩余物中加入5％氢氧化钠水溶液，搅拌20min，抽滤，滤饼于40-60℃条件下烘干，得2-硝基-4-氯苯甲醚；
C.还原反应
将步骤B所得的2-硝基-4-氯苯甲醚加入到反应溶剂中，再加入催化剂，搅拌加热至回流，滴加还原剂，滴加时长为0.5-2h，还原剂滴加结束后加热回流反应3h；
将回流反应3h后所得反应液滤去催化剂，蒸干反应溶剂，得到5-氯-2-甲氧基苯胺；
D.重氮化反应
将5-氯-2-甲氧基苯胺加入到5mol/L盐酸中，搅拌，升温至5-氯-2-甲氧基苯胺全溶，然后降温至-5℃，滴加30％亚硝酸钠溶液，滴加时长为0.5-3h，于温度低于0℃的条件下搅拌30min，得重氮盐溶液，备用；
向重氮盐还原反应器内加入重氮盐还原剂和水，加热至85℃，搅拌至全溶，于85℃下滴加上述所得的重氮盐溶液，滴加时长为1-2.5h，滴加完毕后继续反应2h，然后再活性炭脱色处理1h，抽滤，所得滤液于85℃下滴加浓盐酸，滴加时长为1-2h，滴加完成后冷却至0℃，搅拌30min后再次抽滤，此次抽滤所得滤饼用10％盐酸溶液洗涤两次，烘干，得5-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐；
E.缩合反应
将步骤D所得的5-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐和碱加入到缩合反应溶剂中，搅拌下滴加氯甲酸异丙酯，滴加时长为1-2h，滴加完毕后再搅拌5h，以气相色谱法监控无原料剩余后，加入1mol/L盐酸控制pH值为7，搅拌，分离得到有机相，有机相蒸馏出溶剂得到粗品，用甲苯溶解重结晶得到2-(5-氯-2-甲氧基苯基)肼基甲酸异丙酯；
F.Suzuki交叉偶联反应
向合成反应器中加入步骤E所得的2-(5-氯-2-甲氧基苯基)肼基甲酸异丙酯、苯硼酸、Suzuki交叉偶联反应用溶剂、碱液，通氮气置换空气，搅拌下加入钯催化剂、三叔丁基膦，然后升温至回流，回流搅拌7h，停止加热，待回流停止后，加入水，搅拌降温至室温，抽滤，滤饼烘干得粗品，粗品用甲苯溶解重结晶得到联苯肼酯。
步骤A中所述的4-氯苯酚与硝酸的投料摩尔比为1：(0.8～3)，所述的甲基叔丁基醚的用量与4-氯苯酚的质量比为(2～5)：1。
步骤B中所述的2-硝基-4-氯苯酚、固体碱与甲基化试剂的摩尔比为1:(1.05～3.0):(1.1～3.0)，有机溶剂用量与2-硝基-4-氯苯酚质量比为(2～5):1，所述的5％氢氧化钠水溶液与有机溶剂的体积比为1:1，其中所述的有机溶剂为丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合，固体碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾中的一种，甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
步骤C中所述的2-硝基-4-氯苯甲醚、催化剂、还原剂的摩尔比为1:(0.005～0.05):(2～5)，反应溶剂用量与2-硝基-4-氯苯甲醚质量比为(3～6):1，其中所述的反应溶剂为水、甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯、异丙醇中的一种或几种的组合，催化剂为羟基氧化铁，还原剂为还原铁粉、锌粉、水合肼、保险粉中的一种或几种混合。
步骤D中所述的重氮盐还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钾中的一种或几种组合。
步骤D中所述的5-氯-2-甲氧基苯胺与30％亚硝酸钠溶液的摩尔比为1:(1～1.5)，所述的重氮盐溶液与重氮盐还原剂的摩尔比为1:(2～4)。
步骤E中所述的缩合反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯中的一种或几种组合；所述的碱为三乙胺、吡啶或咪唑的一种。
步骤E中所述的5-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐与氯甲酸异丙酯、碱的用量比为1:(1.0～2.0):(1～3)，反应溶剂与5-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐用量质量比为(3～6):1。
步骤F中所述的Suzuki交叉偶联反应用溶剂为甲苯、乙醇、二氧六环、甲醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或几种；所述的碱液为碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、磷酸钾、醋酸钾中的一种或几种组合的水溶液；所述的钯催化剂为醋酸钯或四三苯基膦钯。
步骤F中所述的2-(5-氯-2-甲氧基苯基)肼基甲酸异丙酯、苯硼酸、碱、醋酸钯、三叔丁基膦的用量比为1:(1～1.5):(2～3):(0.0005～0.01):(0.0005～0.01)，所述Suzuki交叉偶联反应用溶剂用量与2-(5-氯-2-甲氧基苯基)肼基甲酸异丙酯的质量比为(3～6):1，所述Suzuki交叉偶联反应用溶剂与水的体积比为1:(1～3)。
本发明所述合成方法的合成路线如下：
合成路线中，II为起始原料4-氯苯酚，III为4-氯-2-硝基苯酚，IV为4-氯-2-硝基苯甲醚，V为5-氯-2-甲氧基苯胺，VI为5-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐，VII为2-(5-氯-2-甲氧基苯基)肼基甲酸异丙酯，I为3-(4-甲氧基联苯-3-基)肼基甲酸异丙酯，即联苯肼酯。
本发明的有益效果为：发明人克服了现有技术中对氯苯酚不适合生产联苯肼酯的技术偏见，通过严格的控制合成条件、反应参数以及优化了Suzuki偶联反应，使得成本降低，解决了对氯苯酚不适合制备联苯肼酯的技术问题，使得合成的联苯肼酯产率高、纯度高、含量高、品质好。
本发明还具有以下优点：
1.对氯苯酚为基础原料，易得且价格低廉，采购价格约是4-联苯酚1/4；
2.前四步反应产率高，原子利用率高，因相应中间体溶解性比以4-联苯酚起始的方案好，溶剂用量小，三废少，产能大；
3.总产率达到了54.67％以上，且本方案起始原料仅不到2万/吨，本技术方案的Suzuki偶联经过优化设计，反应副产物少，且不再产生脱卤副反应，而产生的硼酸类大极性物质极易去除，因而纯化简单，损失少，可以得到暗白色的联苯肼酯，而其他文献或专利方案最佳只能得到土黄色联苯肼酯；
4.本方案的联苯肼酯在含量检测上也达到98.7％以上，在所有合成方案中最优；
5.Suzuki偶联经过本方案的优化以后，催化剂用量很低，钯催化剂用量降低为正常的1/10，本发明Suzuki偶联反应中，以主料用量100mmol计，钯催化剂摩尔折合用量为0.09mmol(以醋酸钯为例)，用量比例为0.09/100；而现有技术中Suzuki偶联反应，以主料用量500μmol计，钯催化剂用量5μmol，用量比例为1/100，很显然，本发明钯催化剂用量降低为正常的1/10，将催化剂成本降低至比溶剂费用还低的水平，可以充分控制生产成本，而实现的转化率与未经优化的偶联转化率相当，转化率令人满意；
6.结合以上五点，本方案总收率较高，原料价格低廉，三废少，产能大，具有很大的经济效益。
7.根据计算，以本发明方案进行生产，成本较现有最优技术低5％，且产品外观很好，含量高，具有竞争力。
具体实施方式
本发明为解决现有技术中合成联苯肼酯的原料不易得，成本高，反应繁琐，时间长，收率低，三废排量大的缺点，提供了一种适合工业化生产联苯肼酯的合成方法，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
实施例1.
A.硝化反应
向500mL三口瓶中，依次加入4-氯苯酚25.7g(0.2mol)，甲基叔丁基醚100mL，搅拌，待4-氯苯酚全溶后，控制温度20℃，滴加65％硝酸(20.4g，0.21mol)，保持温度不超过25℃，加完20℃保温搅拌4h，以气相色谱法监控无原料剩余，反应结束；
将所得反应液减压蒸馏出甲基叔丁基醚，剩余物加水100mL溶解，室温下抽滤，滤饼水洗至中性，于50℃条件下烘干，得4-氯-2-硝基苯酚黄色固体34.3g，产率为99％，气相色谱(GC)纯度为98.1％；
B.醚化反应
向500mL三口瓶中，加入步骤A所得的4-氯-2-硝基苯酚34.3g，碳酸钾27.6g(0.22mol)，丙酮100mL，通氮气保护，搅拌下升温至50℃，滴加硫酸二甲酯27.8g(0.22mol)，用时1h，加完后回流反应2h，以气相色谱法监控无原料剩余，反应结束；
将所得的反应液减压蒸馏出丙酮，剩余物中加入5％氢氧化钠水溶液100mL，搅拌20min，抽滤，滤饼于50℃条件下烘干，得4-氯-2-硝基苯甲醚36g，产率为97％，气相色谱(GC)纯度为97.9％；
C.还原反应
向500mL三口瓶中，加入步骤B所得的4-氯-2-硝基苯甲醚36g，95％乙醇125mL，羟基氧化铁催化剂1g，搅拌加热至回流，滴加85％水合肼28.4g(0.48mol)，用时1h，滴加结束后回流反应3h；
将回流反应3h后所得反应液滤去羟基氧化铁催化剂，蒸干95％乙醇，得到5-氯-2-甲氧基苯胺28.8g，产率为95％；
D.重氮化反应
向500mL三口瓶中，加入5-氯-2-甲氧基苯胺28.8g(0.183mol)，5mol/L盐酸92mL，搅拌，升温至5-氯-2-甲氧基苯胺全溶，然后降温至-5℃，滴加30％亚硝酸钠溶液44g(0.192mol)，保持温度低于0℃，搅拌30min，得重氮盐溶液，备用；
另取一个1L三口瓶，按1g重氮盐还原剂加1-3mL水的比例加入亚硫酸钠69g(0.55mol)和140mL水，加热至85℃，搅拌至全溶，于85℃下滴加上述所得的重氮盐溶液，用时2h，滴加完毕后继续反应2h，然后再加入活性炭2g脱色1h，抽滤，所得滤液于85℃下滴加浓盐酸60mL，用时1.5，滴加完成后冷却至0℃，搅拌30min后再次抽滤，此次抽滤所得滤饼用10％盐酸溶液洗涤两次，烘干，得类白色固体5-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐32g，产率为84％；
E.缩合反应
向500mL三口瓶中，加入步骤D所得的5-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐32g(0.153mol)，甲苯150mL，三乙胺18.5g(0.183mol)，搅拌下滴加氯甲酸异丙酯22.5g(0.184mol)，用时1.5h，滴加完毕后在搅拌5h，以气相色谱法监控无原料剩余后，加入1mol/L盐酸150mL，搅拌，分离得到有机相，有机相蒸馏出溶剂得到粗品，用甲苯溶解重结晶得到2-(5-氯-2-甲氧基苯基)肼基甲酸异丙酯32.4g，产率为82％；
F.Suzuki交叉偶联反应
向500mL三口瓶中加入步骤E所得的2-(5-氯-2-甲氧基苯基)肼基甲酸异丙酯25.8g(0.1mol)、苯硼酸12.2g(0.1mol)、DMF100mL、碳酸钾水溶液(27.6g碳酸钾溶于60mL水)，通氮气置换空气，搅拌下加入醋酸钯20mg、三叔丁基膦20mg，然后升温至回流，回流搅拌7h，停止加热，待回流停止后，加入水200mL，搅拌降温至室温，抽滤，滤饼烘干得淡黄色粗品，粗品用甲苯溶解重结晶得到暗白色联苯肼酯26.1g，液相色谱(LC)纯度98.7％，含量为98.7％，产率为87％。
六步反应总的产率为54.67％。
实施例2.
A.硝化反应
向500mL三口瓶中，依次加入4-氯苯酚27g(0.21mol)，甲基叔丁基醚100mL，搅拌，待4-氯苯酚全溶后，控制温度20℃，滴加65％硝酸(20.4g，0.21mol)，保持温度不超过25℃，加完20℃保温搅拌4h，以GC监控无原料剩余，反应结束；
将所得反应液减压蒸馏出甲基叔丁醚，剩余物加水100mL溶解，室温下抽滤，滤饼水洗至中性，于50℃条件下烘干，得4-氯-2-硝基苯酚黄色固体36.3g，产率为99％，气相色谱(GC)纯度为98.1％；
B.醚化反应
向500mL三口瓶中，加入步骤A所得的4-氯-2-硝基苯酚36.3g，碳酸钾27.6g(0.22mol)，丙酮100mL，通氮气保护，搅拌下升温至50℃，滴加硫酸二甲酯27.8g(0.22mol)，用时2h，加完后回流反应2h，以GC监控无原料剩余，反应结束；
将所得的反应液减压蒸馏出丙酮，剩余物中加入5％氢氧化钠水溶液100mL，搅拌20min，抽滤，滤饼于50℃条件下烘干，得4-氯-2-硝基苯甲醚38g，产率为97％，气相色谱(GC)纯度为97.9％；
C.还原反应
向500mL三口瓶中，加入4-氯-2-硝基苯甲醚37.5g(0.2mol)，95％乙醇130mL，羟基氧化铁催化剂2g，搅拌加热至回流，滴加85％水合肼35.4g(0.6mol)，用时2h，滴加结束后回流反应3h；
将回流反应3h后所得反应液滤去羟基氧化铁催化剂，蒸干95％乙醇，得到5-氯-2-甲氧基苯胺31g，产率为98.4％；
D.重氮化反应
向500mL三口瓶中，加入5-氯-2-甲氧基苯胺31g(0.197mol)，5mol/L盐酸100mL，搅拌，升温至5-氯-2-甲氧基苯胺全溶，然后降温至-5℃，滴加30％亚硝酸钠溶液48.3g(0.21mol)，保持温度低于0℃，搅拌30min，得重氮盐溶液，备用；
另取一个1L三口瓶，加入亚硫酸氢钠62.4g(0.6mol)和100mL水，以60g浓氨水调pH值至8。加热至85℃，搅拌至全溶，于85℃下滴加上述所得的重氮盐溶液，用时2h，滴加完毕后继续反应2h，然后再加入活性炭2g脱色1h，抽滤，所得滤液于85℃下滴加浓盐酸60mL，用时2h，滴加完成后冷却至0℃，搅拌30min后再次抽滤，此次抽滤所得滤饼用10％盐酸溶液洗涤两次，烘干，得类白色固体5-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐34g，产率为82％；
E.缩合反应
向500mL三口瓶中，加入步骤D所得的5-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐20.9g(0.1mol)，甲苯100mL，三乙胺12g(0.12mol)，搅拌下滴加氯甲酸异丙酯14.7g(0.12mol)，用时1.5h，滴加完毕后在搅拌5h，以气相色谱法监控无原料剩余后，加入1mol/L盐酸100mL，搅拌，分离得到有机相，有机相蒸馏出溶剂得到粗品，用甲苯溶解重结晶得到2-(5-氯-2-甲氧基苯基)肼基甲酸异丙酯21.2g，产率为82％；
F.Suzuki交叉偶联反应
向500mL三口瓶中加入步骤E所得的2-(5-氯-2-甲氧基苯基)肼基甲酸异丙酯21.2g(0.082mol)、苯硼酸12.2g(0.1mol)、DMF90mL、碳酸钾水溶液(27.6g碳酸钾溶于60mL水)，通氮气置换空气，搅拌下加入醋酸钯20mg、三叔丁基膦20mg，然后升温至回流，回流搅拌7h，停止加热，待回流停止后，加入水200ml，搅拌降温至室温，抽滤，滤饼烘干得淡黄色粗品，粗品用甲苯溶解重结晶得到白色联苯肼酯固体22.1g，液相色谱(LC)纯度99.1％，含量为99.1％，产率为90％。
六步反应的总产率57％。
实施例3
A.硝化反应
向500mL三口瓶中，依次加入4-氯苯酚25.7g(0.2mol)，甲基叔丁基醚100mL，搅拌，待4-氯苯酚全溶后，控制温度20℃，滴加65％硝酸(20.4g，0.21mol)，保持温度不超过25℃，加完20℃保温搅拌4h，以气相色谱法监控无原料剩余，反应结束；
将所得反应液减压蒸馏出甲基叔丁基醚，剩余物加水100mL溶解，室温下抽滤，滤饼水洗至中性，于50℃条件下烘干，得4-氯-2-硝基苯酚黄色固体34.3g，产率为99％，气相色谱(GC)纯度为98.1％；
B.醚化反应
向500mL三口瓶中，加入步骤A所得的4-氯-2-硝基苯酚34.3g，碳酸钾27.6g(0.22mol)，丙酮100mL，通氮气保护，搅拌下升温至50℃，滴加硫酸二甲酯27.8g(0.22mol)，用时1h，加完后回流反应2h，以气相色谱法监控无原料剩余，反应结束；
将所得的反应液减压蒸馏出丙酮，剩余物中加入5％氢氧化钠水溶液100mL，搅拌20min，抽滤，滤饼于50℃条件下烘干，得4-氯-2-硝基苯甲醚36g，产率为97％，气相色谱(GC)纯度为97.9％；
C.还原反应
向500mL三口瓶中，加入步骤B所得的4-氯-2-硝基苯甲醚36g，95％乙醇125mL，羟基氧化铁催化剂1g，搅拌加热至回流，滴加85％水合肼28.4g(0.48mol)，用时1h，滴加结束后回流反应3h；
将回流反应3h后所得反应液滤去羟基氧化铁催化剂，蒸干95％乙醇，得到5-氯-2-甲氧基苯胺28.8g，产率为95％；
D.重氮化反应
向500mL三口瓶中，加入5-氯-2-甲氧基苯胺28.8g(0.183mol)，5mol/L盐酸92mL，搅拌，升温至5-氯-2-甲氧基苯胺全溶，然后降温至-5℃，滴加30％亚硝酸钠溶液44g(0.192mol)，保持温度低于0℃，搅拌30min，得重氮盐溶液，备用；
另取一个1L三口瓶，按1g重氮盐还原剂加1-3mL水的比例加入亚硫酸钠69g(0.55mol)和140mL水，加热至85℃，搅拌至全溶，于85℃下滴加上述所得的重氮盐溶液，用时2h，滴加完毕后继续反应2h，然后再加入活性炭2g脱色1h，抽滤，所得滤液于85℃下滴加浓盐酸60mL，用时1.5，滴加完成后冷却至0℃，搅拌30min后再次抽滤，此次抽滤所得滤饼用10％盐酸溶液洗涤两次，烘干，得类白色固体5-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐32g，产率为84％；
E.缩合反应
向500mL三口瓶中，加入步骤D所得的5-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐32g(0.153mol)，甲苯150mL，三乙胺18.5g(0.183mol)，搅拌下滴加氯甲酸异丙酯22.5g(0.184mol)，用时1.5h，滴加完毕后在搅拌5h，以气相色谱法监控无原料剩余后，加入1mol/L盐酸150mL，搅拌，分离得到有机相，有机相蒸馏出溶剂得到粗品，用甲苯溶解重结晶得到2-(5-氯-2-甲氧基苯基)肼基甲酸异丙酯32.4g，产率为82％；
F、Suzuki交叉偶联反应
向500mL三口瓶中加入2-(5-氯-2-甲氧基苯基)肼基甲酸异丙酯25.8g(0.1mol)、苯硼酸12.2g(0.1mol)、DMF100mL、碳酸钾水溶液(27.6g碳酸钾溶于60mL水)，通氮气置换空气，搅拌下加入四三苯基膦钯30mg、三叔丁基膦20mg，然后升温至回流，回流搅拌7h，停止加热，待回流停止后，加入水200ml，搅拌降温至室温，抽滤，滤饼烘干得粗品，粗品用甲苯溶解重结晶得到暗白色联苯肼酯固体26.4g，LC纯度98.9％，含量为98.9％，产率为88％。
六步反应的总产率为55.3％
我们分别按照线路1、线路2、线路3、线路4和本发明的方案进行了试验，并记录了相关实验结果，本发明与现有技术的各项对比参见表1：表1
以4-联苯酚和4-氯苯酚合成相同含量联苯肼酯所用溶剂用量相比，以4-联苯酚为原料的合成方案均需要比4-氯苯酚为原料的方案溶剂倍数多2-4倍，其中在重氮化阶段用水量需要3倍以上，明显的本发明的方案溶剂用量比其他方案溶剂用量小，具体可参见下表2：
表2：本发明与现有技术各反应过程溶剂用量表(以制备20g联苯肼酯为例)
通过表2可以明显的看出，制备相同量的联苯肼酯本发明所用溶剂的总用量以及各个反应过程中的溶剂容量均明显小于现有技术的溶剂容量，大大节省了溶剂的使用，不仅降低了成本，更充分响应了国家节约能源、环保的号召。
联苯肼酯从外观上纯品是白色的，因而生产的联苯肼酯越接近白色，外观越好，产品越纯，联苯肼酯的活性越高，从表1可以看出本发明生产的联苯肼酯的外观为暗白色，其他方法生产的联苯肼酯为淡黄色或土黄色，从外观上讲，本发明的联苯肼酯明显优于其他方案；而从联苯肼酯的纯度和含量上来说，表1中可显而易见的得出本发明的方案生产的联苯肼酯的纯度和含量均优于其他方案，联苯肼酯的纯度和含量均可达到98.7％以上，远高于其他方案；从联苯肼酯的总收率上来讲，本发明依然具有较高的收率，而且本发明的花费远远低于其他方案的花费，更适合工业化生产。
Claims (10)
1.一种联苯肼酯的合成方法，其特征在于：以4-氯苯酚为起始原料，包括以下操作步骤：
A.硝化反应
将4-氯苯酚加入到甲基叔丁基醚中，搅拌，待4-氯苯酚全溶后，控制初始温度为20-45℃，滴加质量分数为63％-96％的硝酸溶液，在滴加硝酸溶液的过程中控制温度的变化量小于10℃，加完后冷却至初始温度，在此温度下搅拌4h，以气相色谱法监控无原料剩余，反应结束；
将所得反应液减压蒸馏出甲基叔丁基醚，剩余物加水溶解至固体完全析出，室温下抽滤，滤饼水洗至中性，于40-60℃条件下烘干，得2-硝基-4-氯苯酚；
B.醚化反应
将步骤A所得的2-硝基-4-氯苯酚以及固体碱于室温下加入到有机溶剂中，通氮气保护，搅拌下升温至50℃，在此温度下滴加甲基化试剂，滴加时长为0.5-2h，加完后回流反应2h，以气相色谱法监控无原料剩余，反应结束；
将所得的反应液减压蒸馏出有机溶剂，剩余物中加入5％氢氧化钠水溶液，搅拌20min，抽滤，滤饼于40-60℃条件下烘干，得2-硝基-4-氯苯甲醚；
C.还原反应
将步骤B所得的2-硝基-4-氯苯甲醚加入到反应溶剂中，再加入催化剂，搅拌加热至回流，滴加还原剂，滴加时长为0.5-2h，还原剂滴加结束后加热回流反应3h；
将回流反应3h后所得反应液滤去催化剂，蒸干反应溶剂，得到5-氯-2-甲氧基苯胺；
D.重氮化反应
将5-氯-2-甲氧基苯胺加入到5mol/L盐酸中，搅拌，升温至5-氯-2-甲氧基苯胺全溶，然后降温至-5℃，滴加30％亚硝酸钠溶液，滴加时长为0.5-3h，于温度低于0℃的条件下搅拌30min，得重氮盐溶液，备用；
向重氮盐还原反应器内加入重氮盐还原剂和水，加热至85℃，搅拌至全溶，于85℃下滴加上述所得的重氮盐溶液，滴加时长为1-2.5h，滴加完毕后继续反应2h，然后再活性炭脱色处理1h，抽滤，所得滤液于85℃下滴加浓盐酸，滴加时长为1-2h，滴加完成后冷却至0℃，搅拌30min后再次抽滤，此次抽滤所得滤饼用10％盐酸溶液洗涤两次，烘干，得5-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐；
E.缩合反应
将步骤D所得的5-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐和碱加入到缩合反应溶剂中，搅拌下滴加氯甲酸异丙酯，滴加时长为1-2h，滴加完毕后再搅拌5h，以气相色谱法监控无原料剩余后，加入1mol/L盐酸控制pH值为7，搅拌，分离得到有机相，有机相蒸馏出溶剂得到粗品，用甲苯溶解重结晶得到2-(5-氯-2-甲氧基苯基)肼基甲酸异丙酯；
F.Suzuki交叉偶联反应
向合成反应器中加入步骤E所得的2-(5-氯-2-甲氧基苯基)肼基甲酸异丙酯、苯硼酸、Suzuki交叉偶联反应用溶剂、碱液，通氮气置换空气，搅拌下加入钯催化剂、三叔丁基膦，然后升温至回流，回流搅拌7h，停止加热，待回流停止后，加入水，搅拌降温至室温，抽滤，滤饼烘干得粗品，粗品用甲苯溶解重结晶得到联苯肼酯。
2.根据权利要求1所述的一种联苯肼酯的合成方法，其特征在于：步骤A中所述的4-氯苯酚与硝酸的投料摩尔比为1：(0.8～3)，所述的甲基叔丁基醚的用量与4-氯苯酚的质量比为(2～5)：1。
3.根据权利要求1所述的一种联苯肼酯的合成方法，其特征在于：步骤B中所述的2-硝基-4-氯苯酚、固体碱与甲基化试剂的摩尔比为1:(1.05～3.0):(1.1～3.0)，有机溶剂用量与2-硝基-4-氯苯酚质量比为(2～5):1，所述的5％氢氧化钠水溶液与有机溶剂的体积比为1:1，其中所述的有机溶剂为丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合，固体碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾中的一种，甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
4.根据权利要求1所述的一种联苯肼酯的合成方法，其特征在于：步骤C中所述的2-硝基-4-氯苯甲醚、催化剂、还原剂的摩尔比为1:(0.005～0.05):(2～5)，反应溶剂用量与2-硝基-4-氯苯甲醚质量比为(3～6):1，其中所述的反应溶剂为水、甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯、异丙醇中的一种或几种的组合，催化剂为羟基氧化铁，还原剂为还原铁粉、锌粉、水合肼、保险粉中的一种或几种混合。
5.根据权利要求1所述的一种联苯肼酯的合成方法，其特征在于：步骤D中所述的重氮盐还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钾中的一种或几种组合。
6.根据权利要求1所述的一种联苯肼酯的合成方法，其特征在于：步骤D中所述的5-氯-2-甲氧基苯胺与30％亚硝酸钠溶液的摩尔比为1:(1～1.5)，所述的重氮盐溶液与重氮盐还原剂的摩尔比为1:(2～4)。
7.根据权利要求1所述的一种联苯肼酯的合成方法，其特征在于：步骤E中所述的缩合反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯中的一种或几种组合；所述的碱为三乙胺、吡啶或咪唑的一种。
8.根据权利要求1所述的一种联苯肼酯的合成方法，其特征在于：步骤E中所述的5-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐与氯甲酸异丙酯、碱的用量比为1:(1.0～2.0):(1～3)，反应溶剂与5-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐用量质量比为(3～6):1。
9.根据权利要求1所述的一种联苯肼酯的合成方法，其特征在于：步骤F中所述的Suzuki交叉偶联反应用溶剂为甲苯、乙醇、二氧六环、甲醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或几种；所述的碱液为碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、磷酸钾、醋酸钾中的一种或几种组合的水溶液；所述的钯催化剂为醋酸钯或四三苯基膦钯。
10.根据权利要求1所述的一种联苯肼酯的合成方法，其特征在于：步骤F中所述的2-(5-氯-2-甲氧基苯基)肼基甲酸异丙酯、苯硼酸、碱、醋酸钯、三叔丁基膦的用量比为1:(1～1.5):(2～3):(0.0005～0.01):(0.0005～0.01)，所述Suzuki交叉偶联反应用溶剂用量与2-(5-氯-2-甲氧基苯基)肼基甲酸异丙酯的质量比为(3～6):1，所述Suzuki交叉偶联反应用溶剂与水的体积比为1:(1～3)。
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