CN104707097B - 药物组合物槲芪散及其在制备用于阻断肝癌前病变、治疗肝癌或病毒性肝炎的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了药物组合物槲芪散及其在制备用于阻断肝癌前病变、治疗肝癌或病毒性肝炎的药物中的应用，并证明槲芪散可以减少大鼠肝癌前病变部位的GGT灶的发生数和灶面积，对羟自由基具有良好的清除作用，因此具有明显阻断肝癌前病变发生、发展的作用。

Description

药物组合物槲芪散及其在制备用于阻断肝癌前病变、治疗肝 癌或病毒性肝炎的药物中的应用

技术领域

本发明涉及药物组合物槲芪散及其在制备用于阻断肝癌前病变、治疗肝癌或病毒性肝炎的药物中的应用。

背景技术

我国是病毒性肝炎的高发国，以甲、乙、丙三型为主。而其中已知乙型病毒和丙肝病毒感染与肝癌的发生存在密切的关系。因此需要针对病毒性肝炎治疗的有效治疗方案。

我国每年肝癌发病人数超过40万，占全球的55%。因此，迫切需要寻找针对肝癌的有效治疗方案。

放疗作为肝癌的一种常见治疗手段，具有创伤小、定位精确、并发症少等优点，然而也会为患者带来全身性副作用，例如在放疗过程中及放疗结束后表现的食欲不振、疲乏无力、头晕头痛、失眠及免疫功能低下等情况。而由于在放疗过程中，位于肿瘤组织周围的正常器官不可避免的接受放射线，会出现对局部正常脏器的损伤，例如肝肿大、腹水、转氨酶升高等。

目前治疗肝癌的常见化疗药物有顺氯氨铀(DDP)、阿霉素(ADM)、丝裂霉素(MMC)及它们的衍生物等。然而它们的特异性差，对机体损伤大，区分正常细胞与恶性细胞的能力不强，对正常细胞也有毒害，会引起明显不良反应。同时化疗药物费用高，也易产生耐药性。

另一方面，由于肝癌起病隐匿、侵袭性高和生长迅速，大多数患者就诊时即已达到局部晚期或远处转移，不适合手术切除和局部治疗。如果能防范于未然，在发展成为肝癌之前就抑制住肝癌前病变，能够大大改善治疗效果，同时也减轻了患者的痛苦。因此也存在对寻找针对抑制肝癌前病变的有效治疗方案的需要

中药复方的防癌、抑癌研究已取得一定成果。姚氏等以肝脏病理形态、组织化学改变和癌基因表达水平作为观察指标，研究证明健脾理气合剂（党参、茯苓、白术、八月扎）对二乙基亚硝胺（DEN）诱发的大鼠肝癌前病变可能有一定的抑制作用。1993 年邹氏等用AFB₁致大鼠肝癌模型，以肝切片r-GTase阳性灶的大小和数目变化为指标，证实养阴方（北沙参、柏子仁等）、清解方（半枝莲、半边莲）在与AFB₁同时使用，或在明显癌前病变出现后使用时，均能有效抑制肝癌前病变的发展。但以上研究均停留在不完全的实验研究上。

综上所述，在本领域中存在对能够有效阻断肝癌前病变、治疗肝癌或病毒性肝炎的药物的需求。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种阻断肝癌前病变、治疗肝癌或病毒性肝炎的药物。所述药物为发明人在临床中运用多年的验方，已具有临床效果数据，但其配方组成一直处于保密状态。由于中药制剂本身的特性，公众通常获得的是已配置好的商品，因此无法得知其具体配方组成。这里，本发明以公开该药物成分换取专利保护。

本发明的一个方面提供了一种阻断肝癌前病变、治疗肝癌或病毒性肝炎的药物组合物槲芪散，所述药物组合物由以下各单味中药制成：生黄芪、槲寄生、丹参、郁金、莪术、苦参、水红花子、白花蛇舌草。

优选地，所述药物组合物由25-35重量份生黄芪、25-35重量份槲寄生、15-25重量份丹参、8-12重量份郁金、15-25重量份白花蛇草制成。

更优选地，所述药物组合物由30重量份生黄芪、30重量份槲寄生、20重量份丹参、10重量份郁金、6重量份莪术、6重量份苦参、6重量份水红花子、20重量份白花蛇草制成。

所述药物组合物的剂型为汤剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、酒剂、颗粒剂、口服液、胶囊剂、片剂或注射剂。

本发明的另一个方面提供了一种阻断肝癌前病变、治疗肝癌或病毒性肝炎的药物组合物，所述药物组合物的剂型为颗粒剂，所述颗粒剂通过以下方法制造：将上述成分调配好后加水，通过蒸汽加热浸出，弃去药渣，将所得浸出液浓缩并注入喷枪进行喷雾制粉，收集所得药粉后进一步制粒，制成所述颗粒剂。

优选地，所述浸出液在真空600mmHg、温度65℃下浓缩至波美14°～18°，比重为1.12。

优选地，所述喷雾制粉的步骤在负压20mmHg，70～80℃温度下进行。

本发明的又一个方面提供了所述药物组合物在制造用于阻断肝癌前病变的药物中的应用。

本发明的再一个方面提供了所述药物组合物在制造用于阻断肝纤维化的药物中的应用。

本发明的另一个方面提供了所述药物组合物在制造用于治疗肝癌的药物中的应用。

本发明的又一个方面提供了所述药物组合物在制造用于治疗病毒性肝炎的药物中的应用。

附图说明

当结合附图考虑时，通过参考下面的详细说明更好地理解时，本发明更完整的理解及它的许多伴随的优点将显而易见，附图中，相似的附图标记表示相同或相似的部件，其中：

图1为根据本发明实施例1进行实验的各组大鼠的癌前病变灶及整体的电子自旋共振波谱图。

图2为根据本发明实施例1进行实验的各组大鼠的肝组织的γ-GT组织化学染色图。

图3为根据本发明实施例1进行实验的各组大鼠的肝组织切片的HE染色。

图4为根据本发明实施例1进行实验的各组大鼠肝脏中AFP的表达的免疫荧光法测量结果。

图5为根据本发明实施例2进行实验的各组大鼠的肝脏大体形态变化图。

图6为根据本发明实施例2进行实验的各组大鼠的肝组织切片的HE染色。

图7为根据本发明实施例2进行实验的各组大鼠的肝组织切片的MASSON染色。

图8显示了根据本发明实施例3进行实验的各组大鼠肝脏中肝细胞的超微形态的变化。

图9为根据本发明实施例3进行实验的各组大鼠的肝组织的γ-GT组织化学染色图。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的实质，本发明通过实施例的方式说明本发明药物对肠粘连抑制作用的药理试验和临床试验结果。本发明的这些实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。

本发明的一个方面提供了一种阻断肝癌前病变的药物组合物槲芪散，所述药物组合物由单味中药生黄芪、槲寄生、丹参、郁金、莪术、苦参、水红花子、白花蛇舌草制成。其中，生黄芪具有补气固表、利尿托毒、排脓生肌的效果；槲寄生能够补肝肾，同时具有抗癌效果；丹参能够活血化瘀，具有阻断肝癌的作用；郁金能够行气化瘀、清心解郁；莪术、水红花子能够活血消积，可用于肝脾肿大；苦参中的苦参碱对肝癌细胞增殖具有抑制作用；白花蛇舌草具有清热解毒利湿的功效。

本发明的药物组合物由25-35重量份生黄芪、25-35重量份槲寄生、15-25重量份丹参、8-12重量份郁金、15-25重量份白花蛇舌草制成，优选由30重量份生黄芪、30重量份槲寄生、20重量份丹参、10重量份郁金、6重量份莪术、6重量份苦参、6重量份水红花子、20重量份白花蛇舌草制成。当上述成分的含量在以上范围内时，所得药物组合物能够有效取得最佳的阻断肝癌前病变、治疗肝癌或病毒性肝炎的作用。本领域技术人员可以理解，所述药物组合物中各单味中药的具体剂量可临床根据患者情况适当调整。

从中药的药理来讲，当将复方药物混合在一起经过煎煮后，各种药物的成分发生变化，相互作用生成新的化合物，治疗作用最好。因此，本发明的药物组合物的剂型为经过煎煮后制备得到的汤剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、酒剂、颗粒剂、口服液、胶囊剂、片剂或注射剂。在本发明中，槲芪散方剂优选为通过煎煮浓缩制成的颗粒剂，具体通过以下方法制造：将药物组合物调配好后加水，通过蒸汽加热浸出，弃去药渣，将所得浸出液浓缩并注入喷枪进行喷雾制粉，收集所得药粉后进一步制粒，制成所述颗粒剂。

在浓缩所述浸出液时，优选在真空600mmHg、温度65℃下浓缩至波美14°～18°，比重为1.12。同时优选在负压20mmHg，70～80℃温度下进行喷雾制粉的步骤。由此所得的颗粒剂可不破坏其中各成分的药效，具有最佳的阻断肝癌前病变、抗肝纤维化、治疗肝癌或病毒性肝炎的作用。

实施例1：槲芪散方剂对大鼠肝癌前病变的阻断作用

1.1实验材料

槲芪散方剂组成：生黄芪30g，槲寄生30g，丹参20g，郁金10g，莪术6g，苦参6g，水红花子6g，白花蛇舌草20g。

将调配好的中药饮片置夹层浸出罐内，加入10～13倍水，蒸汽加热浸出2～3次，浸出同时用直接加热管代替搅拌和加热，每次浸出1小时左右。浸出液通过真空抽滤管抽入不锈钢真空浓缩罐内，浓缩至适当浓度，取浓缩液，弃去药渣。浸出液一般在 真空600mmHg、温度65℃左右浓缩至波美14°～18°，比重约为1.12即可喷雾制粉。喷粉时首先调节散热器及通风管道，使塔内保持负压20mmHg，塔温70～80℃，即可将浓缩液注入喷枪进行喷粉，收集药粉后进一步制粒，制成颗粒剂，使用前用水稀释成灌胃液。

1.2实验方法

采用Solt-Faber实验模型的选择程序。选用6周龄的雄性大白鼠（动物来源于北京维通利华实验动物中心），建立Wistar大鼠肝癌前病变的动物模型。在槲芪散治疗组和肝癌前病变模型组中，以黄曲霉毒素(AFB1)一次性注射0.75mg/kg体重给雄性Wistar大鼠，作为启动剂，两周后饲以含0.015%2-乙酰氨基芴(2-AAF)饲料四周，实验第三周末实施肝大部切除术(PH)。槲芪散治疗组在造模前一周开始给药，持续到实验第七周末，给药途径为灌胃给药。PH组于实验第三周末单纯施行肝大部切除术，除此之外同正常组一样进行常规饲养，以作为单纯肝大部切除的对照组；正常对照组不做任何处理，正常饲养。其中PH组中新生出的肝细胞形态学上与正常组相同。

1.3实验结果

1.3.1对羟自由基的电子自旋共振测定

利用电子自旋共振（ESR）波谱解析技术，对癌前病变灶及整体的羟基自由基进行检测。其中小剂量组所用颗粒剂的剂量为0.56g/kg体重，大剂量组所用颗粒剂的剂量为1.12g/kg体重。将维生素C（VitC）给药组作为阳性对照。

如图1所示，槲芪散可明显降低癌前病变灶中自由基的含量。

1.3.2对γ-谷氨酸转肽酶同功酶（γ-GT）的测定

γ-GT的活性与化学物质诱发的癌变过程的病理变化密切相关，因此可作为化学性致癌物质诱发肝癌的阳性标志。对肝切片作γ-GT组织化学染色观察。由图2可知，在肝癌前病变模型组中，发现了弥漫性明显染色，而在槲芪散治疗组中染色区域明显减少。

1.3.3对肝癌前病变形态学变化的研究

图3显示了对各组肝组织切片的HE染色结果，由图3中可见，肝癌前病变模型组中显示出明显的肝细胞增生，而经过槲芪散治疗后增生明显减少。

1.3.4对DEN诱导的大鼠肝脏中甲胎蛋白（AFP）的表达的研究

AFP是一种临床上经常进行检测分析的肿瘤标志物,主要用于肝癌诊断和治疗的效果观察。图4显示了DEN诱导的大鼠肝脏中AFP的表达的免疫荧光法测量结果，由图4中可见，槲芪散可明显抑制肝脏中AFP的表达。

1.4结论

上述实验结果说明，槲芪散可以减少大鼠肝癌前病变部位的GGT灶的发生数和灶面积，对羟自由基具有良好的清除作用，因此具有明显阻断肝癌前病变发生、发展的作用。

实施例2：槲芪散方剂的抗纤维化作用研究

2.1实验材料

使用与实施例1相同的方法制备槲芪散方剂。

2.2实验方法

选用6周龄的雄性大白鼠（动物来源于首都医科大学实验动物中心），随机分为对照组、模型组和槲芪散（HQS）治疗组。对照组不做任何处理，自由饮食、饮水；模型组和槲芪散治疗组分别进行腹腔注射40%CCl4-植物油溶液2ml/kg体重，每周2次，共8周，构建肝纤维化模型。造模第8周末通过形态学鉴定确定大鼠肝纤维化模型复制成功。第9周开始，治疗组经灌胃给予肝脏纤维化大鼠槲芪散8g/(kg体重，模型组灌胃给予等剂量的生理盐水，共8周。实验第17周颈椎脱臼法处死所有动物，取出肝脏左前叶。采用HE染色、MASSON染色方法观察槲芪散对肝纤维化大鼠肝组织形态学的影响

2.3实验结果

2.3.1大鼠肝脏大体形态变化（16周）

如图5所示，正常对照组大鼠肝脏表面光滑，边缘锐利，质地较软，色暗红，有光泽。模型组大鼠肝脏表面较正常组欠光滑，颜色均较正常组浅，边缘钝，质地硬，部分标本表面凹凸不平，呈小结节状，黄褐色。槲芪散治疗组大鼠肝脏表面较光滑，颜色较红，无颗粒状结节。

2.3.2对ΗΕ染色图的研究（16周）

如图6所示，正常对照组肝小叶和汇管区结构正常，肝细胞呈索状分布，无明显肝细胞坏死，间质无扩增。模型组正常肝小叶结构破坏，肝索排列紊乱，可见肝细胞点状坏死，炎细胞浸润，肝细胞脂肪变性（空泡）散在分布，间质增生明显，纤维构成的纤维间隔形成，其破坏界板，分割、包绕肝小叶，形成较多完整的假小叶。槲芪散治疗组肝小叶结构明显改善，胶原纤维间隔较少，肝细胞坏死、炎性细胞浸润少见，汇管区结缔组织增生不明显。

2.3.3对MASSON染色图的研究（16周）

如图7所示，Masson染色显示正常对照肝小叶间和汇管区有极少量胶原纤维（蓝色）分布，肝小叶间未见纤维组织增生,无假小叶形成；模型组肝脏见汇管区大量胶 原纤维增生,增生的胶原纤维形成纤维分隔,破坏肝小叶结构,分割、包绕肝小叶，肝纤维化形成。槲芪散治疗组Masson染色胶原纤维含量明显减少。

2.4结论

上述实验结果说明，槲芪散具有逆转肝纤维化、阻断肝癌前病变的作用。

实施例3：槲芪散全方与拆方对大鼠肝癌前病变的阻断作用的比较

3.1实验材料

全方槲芪散方剂（I）：生黄芪30g，槲寄生30g，丹参20g，郁金10g，莪术6g，苦参6g，水红花子6g，白花蛇舌草20g。

拆方槲芪散方剂（II）：生黄芪30g，槲寄生30g，丹参20g，郁金10g，莪术6g，苦参6g。

使用与实施例1相同的方法将全方（I）与拆方（II）槲芪散方剂制成颗粒剂。使用前用水稀释成灌胃液，每ml含生药0.38g。

3.2实验方法

将80只雄性大白鼠（动物来源于首都医科大学实验动物中心）随机分为7组，即模型组、单纯肝大部切除（PH）组、槲芪散方剂I号、II号治疗组、I号、II号预防组和正常组，其中I号治疗组和预防组使用槲芪散全方，II号治疗组和预防组使用槲芪散拆方。

采用Solt-Faber实验模型的选择程序。各组实验大鼠腹腔一次性注射对二乙基亚硝胺（DEN）200mg/kg体重，作为启动剂。两周后饲以含0.015%2-乙酰氨基芴(2-AAF)饲料五周，实验第三周末实施肝大部切除术(PH)。I号、II号治疗组于PH后一周开始分别经胃饲给槲芪散方剂I号、II号，持续至实验结束，连续给药四周；I号、II号预防给药组于造模前一周开始给药，持续至实验结束，连续给药八周；PH组于实验第三周末单纯施行肝大部切除术，除此之外同正常组一样进行常规饲养，以作为单纯肝损伤的对照组。第九周末，禁食24小时后断颈锥处死，在规定部位取肝组织、心脏采血，进行检测。

3.3实验结果

3.3.1病理研究

取肝组织进行病理组织形态及超微结构的观察。

经肉眼观察发现，模型组肝脏颜色浅淡，表面粗糙，散在有灰白色小结节，直径在1毫米左右，质地略硬；II号治疗、预防组也可见散在灰白小结节；I号治疗、预防组、正常组无明显的异常变化，PH组中新生出的肝细胞形态学上与正常组相同。

经光学显微镜观察发现，模型组肝细胞变性坏死明显，有较为明显的细胞增生灶，细胞密集成团，对附近肝细胞并不产生压迫现象，但细胞丧失正常肝索结构，血窦不明显；II号治疗、预防组肝脏中异常增生的肝细胞基本与模型组相同；I号治疗、预防组异常增生的肝细胞明显减少。

肝组织细胞的超微结构变化如图8所示。由图8可以看出，模型组与II号预防、治疗组的肝细胞有程度不一的核变异，核膜不整齐，呈锯齿形或波浪形，核仁增多，线粒体肿胀，有巨大线粒体出现，部分线粒体较小，嵴欠清楚，不规则。而I号治疗、预防组中肝细胞核形基本规则，Mit正常或轻度肿胀变性。

3.3.2组化表型的观察

对肝切片作γ-GT组织化学染色观察。从图9中可以看出，模型组中可见数量较多的γ-GT染色阳性灶。II号治疗、预防组γ-GT灶的数目及面积指标低于模型组，但无显著差异。I号治疗、预防组γ-GT灶明显少于模型组，差别非常显著（表1）。这表明I号药对DEN致肝癌前病变的发生有明显的抑制作用。

表1：单位肝组织面积γ-GT酶改变灶数及面积

*与模型组比较，P<0.005 **与模型组比较，P<0.05

Δ治疗组与预防给药组比较，P>0.05

3.3.3对羟自由基的电子自旋共振测定

利用电子自旋共振（ESR）波谱解析技术测定羟自由基清除率。结果如表2所示：

表2：对羟自由基清除作用的电子自旋共振测定

由表2可见，I号对DMPO与羟自由基形成的自旋加合物信号有明显减弱作用，这种作用随I号加入量的增加而加强，表明其对羟自由基有较强的清除作用，而II号只有加入药量到达100mg/ml时方显示50%的羟自由基清除作用。

3.4结论

上述实验结果说明，槲芪散方剂的全方具有明显地阻断肝癌前病变的作用，对羟自由基具有良好的清除作用，而其拆方II号药物的作用明显减弱。

由于方药中各种药物成分经过煎煮，其药效不是各种单味药的作用叠加，而是在高温之下，方药中的很多化学成分发生了变化，产生很多新的化合物，正是这些化合物起到了阻断肝癌前病变的作用，因此槲芪散方剂的全方中所含的水红花子与白花蛇舌草与其它各成分一起产生了协同作用，带来了意想不到的更良好的阻断肝癌前病变的作用。

实施例4：槲芪散在原发性肝癌病例中的临床观察

4.1病例资料

共收集2006年9月至2007年9月经首都医科大学附属北京佑安医院中西医结合科治疗的原发性肝癌介入术后患者65例，随即分为治疗组（33例）和对照组（32例）。分期标准参照2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订的肝癌临床分期标准。治疗组男25例，女8例；中位年龄51岁；肝癌临床分期：IIa期11例，IIb期13例，IIIa期9例。对照组男23例，女9例；中位年龄52岁；肝癌临床分期：IIa期15例，IIb期12例，IIIa期5例。2组患者的性别、年龄和临床分期具有可比性。

4.2治疗方法

全部病例观察期间均接受肝动脉化疗栓塞治疗，根据患者情况间隔1至2个月施行一次。治疗组在治疗后用槲芪散治疗，其中所述槲芪散成分与实施例1相同，同时根据患者情况对每种单味中药的具体用量进行调整。具体地，所用槲芪散制剂中每种单味中药的含量在以下范围内：25-35g生黄芪、25-35g槲寄生、15-25g丹参、8-12g郁金、15-25g白花蛇舌草；每日1剂，水煎口服。对照组在治疗后予以口服槐耳颗粒（启东盖天力药业公司生产），20g/次，3次/d口服。治疗周期为3个月。从治疗之日起计生存期。患者出院后每月随访一次，直至死亡。全部病例随访至2008年10月，随访时间均大于1年。

4.3观察指标及方法

4.3.1中医临床总证候疗效：治疗后中医临床总证候疗效如下：显效：症状明显好转，即治疗后临床证侯总积分值比治疗前下降≥70%；有效：症状好转，即治疗后临床证侯总积分值比治疗前下降≥30%且<70%；无效：症状无明显改善，即治疗后临床证侯总积分值比治疗前下降<30%。

4.3.2临床症状：包括肝区不适、乏力、食欲不振、腹胀的症侯，治疗前后各评估记录1次。

4.3.3生活质量评分(KPS)：治疗前后各评估记录1次。

4.3.4生存时间：记录治疗开始至6个月、1年的存活人数，计算生存率。

4.3.5外周血CD3、CD4、CD8、CD4/CD8检测：治疗前后各检查记录1次。

4.4统计方法

采用SPSS12.0软件进行统计学处理，等级资料用Ridit分析，KPS和T细胞亚群采用双因素量复测量数据方差分析，生存率按Kaplan-Meier法计算，采用Log-rank时序检测。以P<0.05为差异有统计学意义。

4.5实验结果

4.5.1中医临床证候疗效

表3中显示了两组患者的疗效比较。由表3可见，治疗组的治疗有效率为75.76%，而对照组仅为53.13%。治疗组中医临床总证候治疗有效率优于对照组，2者间差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后治疗组患者肝区不适、乏力、食欲不振、腹胀的症状明显改善，治疗组单个症状积分均优于对照组。

表3：2组患者疗效比较

4.5.2槲芪散对患者生活质量（KPS）的影响

由表4可见，治疗后治疗组患者KPS评分有明显上升（P<0.05）。治疗组患者KPS明显优于对照组。两者之间差异有统计学意义（P<0.05）。

表4：2组患者治疗前后生活质量KPS评分比较

Δ:P<0.05vs.对照组；*：P<0.05vs.治疗前

4.5.3患者生存率的比较

治疗组患者治疗后6个月和1年的生存率分别为83.2%和75.6%，对照组患者分别为71.1%和61.8%。治疗组6个月、1年的生存率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

4.5.4外周血CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺变化

由表5可见，经过槲芪散联合动脉化疗栓塞术治疗，治疗组CD8⁺减少，与治疗前相比差异有统计学意义（P<0.05）；CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺明显增加，与治疗前相比差异有统计学意义（P<0.01）。治疗组与对照组比较，治疗后各项指标差异均有统计学意义（P<0.05）。

表5：2组患者治疗前后外周血T淋巴细胞亚群的变化

Δ:P<0.05vs.对照组；*：P<0.05vs.治疗前

4.6结论

由上述实验结果可见，槲芪散能够改善肝癌患者的生活质量，延长生存时间，且无显著不良反应，具有良好的肝癌辅助治疗效果。

实施例5：槲芪散在慢性乙型病毒性肝炎病例中的临床观察

5.1临床资料

30例患者均来自北京联大中医药学院肝病中心门诊病人，其中男性19例，女性11例；年龄最小者20岁，最大者49岁，平均年龄32.3岁。患者中有11例有家族病史，全部患者乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，乙肝病毒（HBV）-DNA阳性者29例。全部患者中HBsAg、HBsAg、抗-HBc阳性者18例；HBsAg、乙肝e抗体（抗-HBe）、 核心抗体（抗-HBc）阳性者12例，其中一例患者HBsAg、抗-HBe、抗HBc阳性，而HBV-DNA阴性。全部病人病史最短者1年，最长者11年，平均4.5年。全部病人的转氨酶（ALT）>40U/I。

5.2治疗方法

使用具有与实施例1相同的成分的槲芪散方剂，同时根据患者情况对每种单味中药的具体用量进行调整。具体地，所用槲芪散制剂中每种单味中药的含量在以下范围内：25-35g生黄芪、25-35g槲寄生、15-25g丹参、8-12g郁金、15-25g白花蛇舌草；将上方每剂煎2次，混匀分二次服，每次200ml温服。1个疗程后，制成水蜜丸，2次/d，每次6g。以3个月为1个疗程，最短者服用1个疗程，最长者服用4个疗程，平均治疗2个疗程。在观察期间停服其他药物，每2周复查肝功能、TBil、A/G一次，每三个月复查HBV-M一次。

5.3临床疗效

5.3.1肝功能状况

在30例患者中，治疗6个月后25例患者的ALT恢复正常，超过6个月后ALT仍波动者为5例，复常率为83.3%。在治疗前，30例患者中总胆红素（TBIL）升高者共有18例，经治疗后10例恢复正常，有效率为55.6%。治疗前30例患者中白蛋白明显降低且白球比（A/G）>1.5者共25例，经治疗6个月后，17例白蛋白明显上升，且A/G<1.5，有效率为68.0%。由此可见，槲芪散能够有效改善病毒性肝炎患者的肝功能状况。

5.3.2抑制病毒能力评估

对30例患者每3个月查一次HBV-M及HBV-DNA。疗程结束后1例患者乙肝病毒指标全部阴转，HBsAg、抗-HBe、HBV-DNA阴转率分别为55.6%、25%和55.2%。该结果说明槲芪散具有抗病毒作用。

5.3.4临床症状及体征

表6显示了患者治疗前后的症状及体征变化情况，由此可见，经治疗2个疗程后，病例常见的症状均有明显改善或消失。

表6：治疗前后症状及体征变化情况

5.4结论

病毒性肝炎的主要病机是湿热羁留、肝脾肾气血俱虚、瘀血阻滞。本发明的槲芪散方剂具有解毒利湿、化瘀通络、益气滋肾的效果。以上实验结果证明，本发明的槲芪散方剂降酶疗效明显，同时能够有效抑制病毒复制，同时可以明显地改善病人临床症状与体征，临床未见不良反应。此外，本发明的槲芪散方剂中的黄芪对细胞免疫和体液免疫均有促进作用，因此推测本方对免疫功能也具有调节作用。

虽然以举例的方式说明了本发明，但本领域技术人员可理解的是：在不脱离本发明构思的前提下，进行任何可能的变化或替换均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种药物组合物，所述药物组合物由以下各单味中药制成：25-35重量份生黄芪、25-35重量份槲寄生、15-25重量份丹参、8-12重量份郁金、15-25重量份白花蛇草、6重量份莪术、6重量份苦参和6重量份水红花子，所述药物组合物用于阻断肝癌前病变、治疗肝癌或病毒性肝炎。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物由30重量份生黄芪、30重量份槲寄生、20重量份丹参、10重量份郁金、6重量份莪术、6重量份苦参、6重量份水红花子、20重量份白花蛇舌草制成。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的剂型为汤剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、酒剂、颗粒剂、口服液、胶囊剂、片剂或注射剂。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的剂型为颗粒剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述颗粒剂通过以下方法制造：向所述药物组合物加水，通过蒸汽加热浸出，弃去药渣，将所得浸出液浓缩并注入喷枪进行喷雾制粉，收集所得药粉后进一步制粒，制成所述颗粒剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述浸出液在真空600mmHg、温度65℃下浓缩至波美14°～18°，比重为1.12。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述喷雾制粉的步骤在负压20mmHg，70～80℃温度下进行。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物在制造用于阻断肝癌前病变、治疗肝癌或病毒性肝炎的药物中的应用。

9.根据权利要求8中所述的应用，其中所述肝癌前病变为肝纤维化。