CN107137416B - 一种防治非小细胞肺癌的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种防治非小细胞肺癌的药物组合物，该药物组合物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分由以下重量百分比的山奈酚和酸枣仁皂苷A组成：酸枣仁皂苷A 25％‑45％，山奈酚55％‑75％。本发明所述的药物组合物不仅药味少，有利于质量控制，而且防治非小细胞肺癌的效果显著。

Description

一种防治非小细胞肺癌的药物组合物
发明领域：
本发明涉及医药配制品，具体涉及含有杂环化合物的药物，该药物可治疗非小细胞肺癌。
技术背景：
肺癌在世界上许多国家和地区的发病率不断增高，成为致死率最高的肿瘤。2016年世界卫生组织发布的统计数据表明，2016年全球肺癌新发病例约220万，占到全部肿瘤类型的13％。国家癌症中心估计，2015年中国肺癌发病例数共733300例，其中男性509300例、女性224000例；同年，中国死亡的肺癌病例数共610200例，其中男性432400例、女性177800例。非小细胞肺癌(Non-Small-Cell Lung Cancer,NSCLC)是肺癌最常见的组织学类型，约占肺癌总数的80-85％，可进一步分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌。与小细胞癌相比NSCLC的癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚，约75％的患者发现时已处于中晚期，5年生存率低于15％。
化疗是治疗肺癌的主要方法，然而由于缺乏经济有效的筛查和早期诊断的方案，临床确诊时约60％以上患者已属晚期，失去了手术根治机会。中药因具有多靶点、多作用机制和整体治疗的特点，在治疗中晚期NSCLC具有稳定病灶、防止肿瘤细胞转移、改善临床症状、提高患者生存质量、延长生存期等显著的优势。
山奈酚(kaempferol)又名黄芪甙元、山奈黄素，是植物界中广泛存在的黄酮醇类化合物，具有抗炎、抗癌、抗氧化等多种生物活性及药理作用，具有开发成为抗癌新药的潜能。酸枣仁皂苷A(jujubosides A)是水溶性皂苷类化合物，具有镇静、催眠、降压、降脂、抗缺氧、增强免疫功能等广泛的药理效应。山奈酚与酸枣仁皂苷A联合应用，在非小细胞肺癌的治疗过程中起到协同作用，诱导肿瘤细胞凋亡，增强抗肿瘤效果，对于晚期失去手术机会的患者可提高生存质量，延长生存期。
公开号为CN104922392A的专利申请公开了一种治疗非小细胞肺癌的中药组合物及其检测方法，该药由黄芪、牛蒡子、灵芝、五味子、党参、板蓝根等14味中药制成。但是该药物不仅处方较大，而且含有多味贵重和毒性较大的中药，成本和安全隐患较高，不利于有效的质量控制和生产。
公开号为CN104013610A的专利申请公开了山奈酚在防治放射性肺损伤药物中的应用，发现山奈酚能够明显改善小鼠放射性肺损伤肺组织的炎性渗出，对放射性肺损伤有很好的积极作用。但是，山奈酚作为唯一有效成分治疗非小细胞肺癌效果尚不理想。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种防治非小细胞肺癌的药物组合物，该药物组合物药味少，有利于质量控制，而且效果显著。
本发明解决上述问题的技术方案如下所述：
一种防治非小细胞肺癌的药物组合物，该药物组合物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分由以下重量百分比的酸枣仁皂苷A和山奈酚组成：酸枣仁皂苷A25％-45％；山奈酚55％-75％。
上述方案中，所述的酸枣仁皂苷A与山奈酚最佳重量配比是酸枣仁皂苷A35％，山奈酚65％。
本发明所述的药物组合物常见的制剂，如片剂或注射剂。
本发明具备以下优点：
本发明由酸枣仁皂苷A和山奈酚组成，不仅药味较少，有利于质量控制，而且防治非小细胞肺癌的效果也十分显著。
为了便于公众更好地理解本发明，下面通过药效实验和具体实施方式来进一步说明本发明的有益效果。
附图说明：
图1为本发明所述药物组合物与山奈酚及酸枣仁皂苷A单一成分体外抑制肺癌细胞的生长效果比较的条形图。
图2为本发明所述药物组合物与山奈酚及酸枣仁皂苷A单一成分对肺癌细胞周期阻滞效果比较的曲线图，其中，a图为空白对照，b图为山奈酚单用，c图为酸枣仁皂苷A单用，d图为本发明所述组合；
图3为本发明所述药物组合物、山奈酚、酸枣仁皂苷A抑制肺癌的发生和发展的效果图，其中，a图为不同药物对小鼠体重变化影响的曲线图，b图为不同药物抑制肺癌的发生和发展的效果图(小鼠肿瘤细胞数量)。
具体实施方式
实施例1：(体外肺癌细胞的抑制作用)
1、实验药液的制备：
(1)山奈酚组药液：取山奈酚(kae)2.86mg，加入1ml DMSO制备成10mM的母液存储备用，用前用完全培养基制备出山奈酚浓度为25μM的药液；
(2)酸枣仁皂苷A组药液：取酸枣仁皂苷A(JA)12.07mg，加入加入1ml DMSO制备成10mM的母液存储备用，使用前用完全培养基制备出酸枣仁皂苷A浓度为25μM的药液；
(3)本发明所述药物组合物组药液：按质量比取35％的酸枣仁皂苷A和65％的山奈酚，加入完全培养基制备出本发明所述药物组合物浓度为25μM的药液。
2、实验方法：
取对数生长的肿瘤细胞，以3000/孔接种于96孔培养板中，培养过夜，细胞生长状态良好后，弃去原有的培养基，然后分别加入上述山奈酚组药液、酸枣仁皂苷A组药液和本发明所述药物组合组物药液作用于A549细胞5天后停止培养；然后加入0.5mg/ml的MTT溶液，处理4小时后，弃上清，最后加入150μL DMSO震荡混匀，置于酶标仪中年测定其吸光度值(测定波长为570nm)。
3、统计学分析处理及其结果：
平行10组实验，结果如表1和图1所示。由表1和图1可见，本发明所述药物组合物中的酸枣仁皂苷A与山奈酚具有协同增效作用，抑制肺癌细胞A549的生长的效果明显优于单一的山奈酚和酸枣仁皂苷A。
表1不同药物对肺癌细胞活性的影响(n＝3)
*与空白对照组组比较，P＜0.05；#分别与山奈酚和酸枣仁皂苷A比较，P＜0.05；
实施例2：(不同药物对肺癌细胞周期的影响)
1、实验药液的制备：与实施例1相同。
2、实验方法：
取对数生长期A549细胞，以2×105/孔接种于六孔培养板中，培养过夜，弃去培养基，分别加入上述山奈酚组药液、酸枣仁皂苷A组药液和本发明所述药物组合物组药液，处理细胞5天后，用胰酶消化、收集、离心，用PBS清洗2次，再用预冷的体积分数为75％乙醇溶液混悬细胞，密封置于4度冰箱过夜。次日，离心，PBS洗两次，每管加入500μl PI，混匀，室温避光孵育15min，用流式细胞仪检测周期，样品1h内检测完。
3、统计学分析处理及其结果：
平行10组实验，结果如表2和图2所示。由表2和图2可见，本发明所述药物组合物中的酸枣仁皂苷A与山奈酚具有协同增效作用，可将周期阻滞在G2/M期，且效果显著优于单一的山奈酚和酸枣仁皂苷A。
表2不同药物对肺癌细胞周期的影响(n＝3)
*分别与山奈酚和酸枣仁皂苷A比较，P＜0.05；
实施例3：(抑制移植瘤的生长)
1、实验药物：
(1)山奈酚组药物：取山奈酚15g，去掉酸枣仁皂苷A，按照下述实施例1的方法制成片剂；
(2)酸枣仁皂苷A组药物：取酸枣仁皂苷A15g，去掉山奈酚，按照下述实施例1的方法制成片剂；
(3)本发明所述药物组合组药物：改组实验药物为下述实施例4中例1的片剂；
将上述三种片剂，分别捣碎后加入含0.1％乙醇(体积百分比)的生理盐水溶解，配置成药物浓度均为0.25mg/ml的药液。
2、实验方法：
乌拉坦诱导肺癌模型：选取6周龄大小的FVB雌性小鼠，分为4组，每组10只。按体重腹腔注射600mg/kg乌拉坦(水溶液)，每周一次，共计15周。在乌拉坦腹腔注射第三周时开始灌胃给药，给药剂量为小鼠体重5mg/kg，对照(control)组灌胃等量的生理盐水。每周称量一次小鼠体重。到第22周，处死小鼠，取肺脏组织，在显微镜下数每组小鼠的肺结节数，按公式“肿瘤数＝肿瘤的结节总数/该组存活的小鼠总数”计算每组平均肺瘤数。肿瘤抑制率按照公式“(对照组肿瘤数-给药组肿瘤数)/对照组肿瘤数”计算。
3、统计学分析处理及其结果：
全部数据采用SPSS 18.0统计学软件进行统计分析，计量数据用均数±标准差(x±S)表示，结果如图3和下表3所示。由表3和图3可见，本发明所述药物组合物抑制肿瘤的发生和发展的效果显著优于单一的山奈酚和酸枣仁皂苷A。
表3不同药物对小鼠肺癌抑制率的影响(n＝10)
*与空白对照组组比较，P＜0.05；#分别与山奈酚和酸枣仁皂苷A比较，P＜0.05；
实施例4：(药物制剂的制备例)
例1(片剂)
取山奈酚9.75g和β-环糊精10g加入研钵，研磨搅拌20min，加入5.25g酸枣仁皂苷A，混合均匀，等量递加法加入处方量的羧甲基淀粉钠与淀粉，加入质量分数为10％的淀粉浆适量制软材，2200μm筛制粒，60℃干燥，控制干颗粒水的质量分数在1％～2％，停止干燥，2200μm筛整粒，加入质量分数为1％的滑石粉，混合均匀，调节压片机，压制片重为200mg环糊精山奈酚酸枣仁皂苷A片剂。
例2(亚微乳注射剂)
称取山奈酚30mg加入5g注射用大豆油中，加热搅拌使溶解制得油相；将2g磷脂经高速剪切分散于20ml注射用水中，加16mg酸枣仁皂苷A制得水相。将油相和水相预热至60℃，将油相加入水相中，高速剪切得初乳。高压均质，一定压力下均质数次，调节pH至6.5，补加注射用水至100ml，以0.22μm微孔滤膜挤出过滤，灌装熔封，100℃流通蒸汽灭菌30min，即得。

Claims (3)

1.一种防治非小细胞肺癌的药物组合物，该药物组合物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分由以下重量百分比的山奈酚和酸枣仁皂苷A组成：酸枣仁皂苷A 25％-45％，山奈酚55％-75％。
2.根据权利要求1所述的一种防治非小细胞肺癌的药物组合物，其特征在于，所述的酸枣仁皂苷A与山奈酚重量配比是酸枣仁皂苷A 35％，山奈酚65％。
3.根据权利要求1或2所述的一种防治非小细胞肺癌的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂或注射剂。
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