CN105250440B - 一种缓解疼痛的中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种缓解疼痛的中药组合物及其应用。所述的缓解疼痛的中药组合物由下述重量配比的原料药组成：急性子10‑30、白花蛇舌草10‑30、人参5‑20、黄芪5‑20、珍珠粉1‑5。申请人经实验发现，本发明所述中药组合物毒副作用少，其缓解癌性疼痛总有效率为100％，控制癌性胸腔积液、心包积液、腹水完全缓解率达94％，有效率达98％；还具有显著地控制肿瘤生长的作用；对人白血病细胞有很强的抑制作用。

Description

一种缓解疼痛的中药组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种缓解疼痛的中药组合物及其应用，属于中药制药技术领域。

背景技术

癌症疼痛是指癌症、癌症相关性病变及抗癌治疗所致的疼痛，常为慢性疼痛，是癌症患者常见的症状。国际疼痛研究协会(IASP)对疼痛的定义是：疼痛时一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴随着现存的或潜在的组织损伤。疼痛经常是主观的，每个人在生命的早起就通过损伤的经历学会了表达疼痛的词汇。即疼痛经常是一种主观感受，受环境及情感的影响，而不仅仅是一种简单的生理应答。2002年世界疼痛大会予以疼痛新的理念，认为疼痛是一种疾病，而不仅仅是一种症状；疼痛已被列为人体第五大生命体征；所有的疼痛都是恶性的，从来就没有良性的疼痛；药物治疗是疼痛治疗中最主要的部分；未来的疼痛治疗药物应更加靶向化、量效关系呈线性、作用时间更持久。

癌性疼痛的治疗，是一个重要却常被忽视的问题，有效地止痛，是WHO癌症综合治疗的重点内容之一，也是提高癌症患者生存质量的重要手段，但在当前尚缺乏理想而特效的治疗方法。现西医采用的方法虽能获得一定的效果，但出现的副作用亦较多。中医学在癌痛的治疗方面取得了显著的进展。癌性疼痛在肿瘤患者中十分常见，其发生的原因有多种，如肿瘤直接侵犯或压迫神经；肿瘤迅速生长使器官的包膜张力增高；肿瘤的压迫使组织器官缺血坏死；肿瘤破裂或溃疡形成及某些心理因素的影响等。及时有效地控制疼痛，可增强患者对后续治疗的信心，为原发病的治疗创造必不可少的条件。对于晚期肿瘤患者，控制疼痛可使其生存质量得以提高。为此，控制癌性疼痛的治疗被列为世界卫生组织的重点规划。祖国医学认为，肿瘤虽然是局部病变，然而，“壮人无积，虚人则有之”，脏腑虚弱，气血瘀滞是癌症的重要病理基础。气滞血瘀，脉络受阻，不通则痛，故对癌性疼痛的治疗宜理气活血、通络止痛。

公开号为CN104758446A的发明专利公开了一种治疗肺癌癌性疼痛的中药，具体是由如下重量份的中药原料药制成：天仙子3.5-4.5份，乌梅4-6份，黄柏4-6份，卤块2.5-3.5份，卤砂2.5-3.5份，半枝莲3.5-4.5份，羌活2.5-3.5份，松香3.5-4.5份、乳香4-6份、没药4-6份。该发明虽具有较好的缓解肺癌癌性疼痛的效果，但其组方较为复杂。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种组方简单、缓解癌性疼痛效果好的缓解疼痛的中药组合物及其应用。

本发明所述的缓解疼痛的中药组合物，它由下述重量配比的原料药组成：

急性子10-30、白花蛇舌草10-30、人参5-20、黄芪5-20、珍珠粉1-5。

上述各原料药的重量配比优选为：

急性子15-25、白花蛇舌草15-25、人参5-15、黄芪5-15、珍珠粉1-3。

上述各原料药进一步优选的重量配比为：

急性子20、白花蛇舌草20、人参10、黄芪10、珍珠粉2。

上述中药组合物具体可以按现有常规方法制成现有常规的内服制剂(如颗粒剂、胶囊剂、丸剂、药粉、口服液或直接是煎煮液等)进行使用。

通常情况下，本发明所述缓解疼痛的中药组合物按下述方法制成药粉服用：

称取各原料药，置于提取罐中浸泡，之后加水煎煮，煎煮完成后过滤，所得煎煮液浓缩，得到膏状物，所得膏状物干燥，粉碎，即得到上述中药组合物的药粉。

在上述制备方法中，各味原料药在提取罐中浸泡的时间通常为1-3h；煎煮的次数可以是1-3次，每次煎煮的时间通常为1-3h，每次煎煮时水的加入量为原料药总重量的4-10倍。所述干燥可以是在阳光下晒干，也可以置于烘箱中烘干(烘干的温度通常为40-80℃)，直至含水量达到药物的常规含水量要求，优选是烘干至含水量≤3％。

本发明还包括上述中药组合物在制备缓解癌性疼痛药物中的应用。并进一步包括以上述中药组合物为活性成分制备的缓解癌性疼痛的药物。

本发明还包括上述中药组合物在制备治疗白血病药物中的应用。并进一步包括以上述中药组合物为活性成分制备的治疗白血病的药物。

本发明还提供上述中药组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。并进一步提供以上述中药组合物为活性成分制备的抗肿瘤药物。更为具体地，是提供上述中药组合物在制备抗肝癌药物中的应用，并进一步提供以上述中药组合物为活性成分制备的抗肝癌药物。

本发明进一步提供上述中药组合物在制备艾氏腹水癌药物中的应用。并进一步包括以上述中药组合物为活性成分制备的治疗艾氏腹水癌的药物。

此外，本发明还包括上述中药组合物在制备治疗白血病药物中的应用。并进一步包括以上述中药组合物为活性成分制备的治疗白血病的药物。

与现有技术相比，本发明以急性子、白花蛇舌草、人参、黄芪和珍珠粉7味药进行组方，各味原料药之间能够协同增效，具有很好的缓解癌性 疼痛的功效。申请人经实验发现，该中药组合物毒副作用少，其缓解癌性疼痛总有效率为100％，控制癌性胸腔积液、心包积液、腹水完全缓解率达94％，有效率达98％；还具有显著地控制肿瘤生长的作用；对人白血病细胞有很强的抑制作用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。

实施例1

(一)中药配方：

急性子20kg、白花蛇舌草20kg、人参10kg、黄芪10kg、珍珠粉2kg。

(二)制备方法：

称取上述用量的急性子、白花蛇舌草、人参和黄芪，切片或切成短截，加入珍珠粉，混合均匀，加入相当于原料药总重量10倍的水浸泡2h后煎煮，煎煮1h(以液体沸腾开始计时)后过滤，所得煎煮液浓缩至膏状物，然后将所得膏状物置于烘箱中，于50℃条件下干燥，粉碎，得到药粉。

实施例2

(一)中药配方：

急性子10kg、白花蛇舌草30kg、人参15kg、黄芪5kg、珍珠粉3kg。

(二)制备方法：

称取上述用量的急性子、白花蛇舌草、人参和黄芪，切片或切成短截，加入珍珠粉，混合均匀，加入相当于原料药总重量8倍的水浸泡1h后煎煮，煎煮2h(以液体沸腾开始计时)后过滤，所得煎煮液浓缩至膏状物，然后将所得膏状物置于烘箱中，于60℃条件下干燥，粉碎，得到药粉。

实施例3

(一)中药配方：

急性子30kg、白花蛇舌草25kg、人参20kg、黄芪15kg、珍珠粉1kg。

(二)制备方法：

称取上述用量的急性子、白花蛇舌草、人参和黄芪，切片或切成短截，加入珍珠粉，混合均匀，加入相当于原料药总重量6倍的水浸泡2h后煎煮，煎煮1h(以液体沸腾开始计时)后过滤，收集药液，药渣继续加入相当于原料药总重量5倍的水煎煮，煎煮1h(以液体沸腾开始计时)后过滤，收集药液，合并药液，即为煎煮液，将其浓缩至膏状物，然后将所得膏状物置于烘箱中，于60℃条件下干燥，粉碎，得到药粉。

实施例4

(一)中药配方：

急性子15kg、白花蛇舌草10kg、人参8kg、黄芪12kg、珍珠粉5kg。

(二)制备方法：

称取上述用量的急性子、白花蛇舌草、人参和黄芪，切片或切成短截，加入珍珠粉，混合均匀，加入相当于原料药总重量5倍的水浸泡2h后煎煮，煎煮2h(以液体沸腾开始计时)后过滤，所得煎煮液浓缩至膏状物，然后将所得膏状物于太阳下晒干，粉碎，得到药粉。

实施例5

(一)中药配方：

急性子25kg、白花蛇舌草15kg、人参20kg、黄芪20kg、珍珠粉2kg。

(二)制备方法：

称取上述用量的急性子、白花蛇舌草、人参和黄芪，切片或切成短截，加入珍珠粉，混合均匀，加入相当于原料药总重量10倍的水浸泡3h后煎煮，煎煮3h(以液体沸腾开始计时)后过滤，所得煎煮液浓缩至膏状物，然后将所得膏状物置于烘箱中，于60℃条件下干燥，粉碎，得到药粉。

以下是对本发明所述中药组合物的药理及各种作用的试验：

一、实施例1制得的药粉的小鼠口服急毒实验

小鼠口服急性毒性由解放军第二军医大学新药评价中心完成，具体实验方法如下：

1、药物：实施例1制得的药粉。

2、实验方法：选取20只20～22g健康昆明种小鼠，雌雄各半，禁食14h(供水)。药物用蒸馏水配制，以最大可灌喂浓度50％，以最大允许容量0.3ml/10g，灌喂2次/日，相当于30g/kg。观察给药后7天内小鼠死亡和中毒反应。

3、结果：

以最大可灌喂浓度(50％)，以最大允许容量(0.3ml/10g)，一天内分二次灌喂，给药后小鼠活动快速有力，被毛贴身、眼睛鲜红，仅有一只(雄性)不明原因于给药后第7天死亡，其余小鼠一般行为活动均无异常发现。7天后体重增加如下述表1所示。

表1：

经计算，小鼠ig本发明中药的LD₅₀>30g/kg，相当于临床试用量的120倍或90倍。

二、实施例1制得的药粉的大鼠长期毒性实验

大鼠长期毒性实验由中国医学科学院药物研究所完成，方法如下：

1、药物：实施例1制得的药粉。用蒸馏水将药物加热溶解酿成混悬液，用前现配。

2、动物：Wister大鼠80只，体重55±6.7g，雌雄各半，由北京医科大学动物中心提供。

3、方法：将动物随机分为4组，每组各为20只，雌雄各半，分笼饲养。各组动物活动、进食、粪便等情况均无异常，然后开始给药。高、中、低各组给药剂量分别为6g/kg/d、3g/kg/d、1.5g生药量/kg/d。其中高剂量是小鼠最大耐受量的1-5，低剂量是临床剂量的2.5倍。给药组每100g体重灌喂1.0ml药液，每天上午灌喂1次，每周给药6天，连续13周。对照组给等体积的蒸馏水。每周称体重1次，按每周体积调整给药量，动物自由进食饮水，每天观察大鼠活动、毛发、粪便等情况。13周结束时剖杀2/3动物，两周后剖杀恢复期动物，分期处死的动物均按新药(西药)毒理技术要求进行各项指标的检测。

4、观察和检查项目：

(1)一般观察：每天观察大鼠外观及活动情况，饮水、摄食和大小便等是否异常。每周测定体重1次。

(2)检查：对每次冲杀的大鼠进行血液学指标，血液系列化指标，脏器系数和病理学检查。

a.血液学检查：从大鼠尾静脉，取20μL血转入10mL稀释液的中，充分摇匀，立即在全自动血球计数仪中测定白细胞(WBC)，红细胞(RBC)和血红蛋白(Hb)。人工计数血小板和白细胞分类中的淋巴细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞。

b.血液生化指标：取血清用北京光学仪器厂生产的722型分光光度计和北京化工厂生产的系列化试剂盒进行下列指标的测定：尿素氮(二乙酰-肟法)，总胆红素(化学比色法)，总蛋白，白蛋白，总胆固醇(酯比色法)，血糖(葡萄糖氧化酶法)，碱性磷酸酶(对硝基苯磷酸二钠法)，谷草转氨酶(赖氏法)，谷丙转氨酶(赖氏法)，肌酐(苦味酸不除蛋白法)。

c.病理学检查：将大鼠股动脉话务处死，全面检查各脏器是否有癍，并将下列脏器进行称重：心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、胸腺、前列腺、子宫、脑，并计算出脏器第数。此外还取垂体、视神经、甲状腺、胸腺、脊髓、胸骨、气管、食管、附睾、前列腺、胃、十二指肠、回肠、结肠、肠系膜淋巴结等脏器和组织标本，经10％甲醇液固定，石蜡包埋切片，HE染色，镜检查。

对体重，血液学指标，血液生化指标及脏器系数，分别计算出每组各性别的平均值和标准差，对照组和给药组的高，中，低剂量组分别进行t检验，并将结果列表示。

5、实验结果：

(1)一般观察：高剂量组于第5周、第9周死亡两只此鼠，都死于肺炎。高剂量组给药后大部分动物活动无明显异常。中、低剂量组、对照组无死亡现象，动物活动正常为，毛色有汹涌，摄食，饮水无异常表现，体重均逐渐增加。

(2)动物体重增长：试验结果表明，各组、各时间体重增长与对照组相比，无明显。含蕴后各组与对照组相比无差异。未见药物毒性引起的体重减轻。见表2。

(3)血液学检查：本试验中WBC，RBC，Hb，血小板，凝血时间和故土产各项血液指标均未见明显差异，见表3和表9。

(4)血液生化检查：实施例1所述中药粉三个剂量组的10项血液生化指标与对照组比较均无明显。见表5。

(5)动物脏器系数的变化：对照组与给药组各脏器系数无统计学差异。见表6。

(6)在含蕴2击后剖杀的动物的血液学、血液生化及脏器系数等各项指标均正常，各组间无明显差别。说明该药没有引起延迟性毒性反应。分别见表4、表6、表8和表10。

(7)病理学检查：大体解剖时，各脏器外观均无明显异常改变。

组织学检查：未发现由该药物引起的组织病理学改变；高剂量组和对照组少部分动物肺和肝组织发现灶性细胞浸润，属于动物自发病变，与该药物无关。

表2：大鼠灌胃给药13周各组动物体重变化比较(X±Sg)(n＝10)

对照组与给药组比P>0.05

表3：大鼠灌胃给药13周各组动物血相的比较(X±S)(n＝7)

对照组与给药组比P>0.05

表4：大鼠灌胃给药13周后恢复期各组血相比较(X±S)(n＝3)

对照组与给药组比P>0.05

表5：大鼠灌胃给药13周后血液生化指标比较(X±S)(n＝7)

对照组与给药组比P>0.05

表6：大鼠灌胃给药13周后恢复期血液生化指标比较(X±S)(n＝3)

对照组与给药组比P>0.05

表7：大鼠灌胃给药13周各组脏器系数g/100g比较(X±S)(n＝7)

对照组与给药组比P>0.05

表8：大鼠灌胃给药13周恢复期各组脏器系数g/100g比较(X±S)(n＝3)

对照组与给药组比P>0.05

表9：大鼠灌胃给药13周各组白细胞分类的比较(X±S)(n＝7)

对照组与给药组比P>0.05

表10：大鼠灌胃给药13周恢复期各组白细胞分类的比较(X±S)(n＝3)

对照组与给药组比P>0.05

6、结果评价：

实施例1所述中药粉大鼠长期毒性试验中，在所用剂量下，在给药期间高剂量组死亡两只雌鼠。在一般观察、体重增长、脏器系数血液学及血液生化检查中各组均无异常。空白组及给药组少数动物发现有肺、肝浸润性炎症，但与药物无关，属自发病变，其它病理学检查正常。认为实施例1所述中药粉大鼠连续给药13周未见明显毒性靶器官和毒性反应及延迟毒性反应，3g/kg/d的剂量是安全剂量。

三、实施例1制得的药粉的对人白血病细胞的体外实验

该试验由中国医学科学院药物研究所肿瘤医院生物治疗实验室完成。

1、实验材料：(1)实施例1制得的药粉、(2)癌细胞为原代培养人白血病细胞(由中国医学科学院药物研究所肿瘤医院免疫室提供)。

2、以人白血病细胞为靶细胞，用MTT实验方法，测光密度值，以OD值的百分率反映不同药液浓度对肿瘤细胞的杀伤情况。

3、实验结果：如下述表11所示(药液原溶液为400mg/ml)：

表11：

药液稀释梯度	1/20	1/40	1/80	1/100	1/200	1/400	1/800
								药物浓度(mg/ml)	20	10	5	4	2	1	0.5
癌细胞抑制率(％)	/	39.7	74.8	70.5	/	/	/

4、结论：实施例1制得的药粉对人白血病细胞有很强的抑制、杀伤作用，人白血病细胞对本发明所述的中药组合物也有较强的敏感性。

四、实施例1制得的药粉的对艾氏腹水癌小鼠的生存期及体重实验

该试验由中国医学科学院药物研究所肿瘤医院生物免疫室完成。

1、实验材料：(1)实施例1制得的药粉；(1)健康昆明种小鼠，体重18～22g(由中国医学科学院药物研究所肿瘤医院动物室提供)，雌雄各半。

2、实验方法：动物随机分成两组，对照组和实验组，每组10只，接种艾氏腹水细胞，60h后给药组口服实施例1制得的药粉3g/kg，隔日一次，共五次；对照组口服生理盐水，观察小鼠生存期及体重。

3、实验结果：如下述表12所示：

表12：

组别	n	存活天数(天)	体重(g)	生命延长率(％)
					对照组	10	10	26.8
给药组	10	19.6	32.8	96

4、结论：实施例1制得的药粉可使艾氏腹水癌小鼠生存期延长近1倍，体重增加也较对照组显著。可见，本发明所述中药组合物可以提高艾氏腹水癌小鼠生存期及体重。

五、实施例1制得的药粉的对肝癌肿瘤细胞的作用

该实验由广西壮族自治区肿瘤防治研究所、广西医学院附属肿瘤医院免疫研究室完成。

1、实验材料：(1)实施例1制得的药粉；(1)外科手术切下的原发性肝癌瘤块(经病理证实为癌)。

2、具体的实验方法为：以原代肿瘤细胞悬液培养，用MTT反应法，测定不同浓度梯度药液对肿瘤细胞的剂量反应光密度值，作出剂量反应曲线结果：

3、实验结果：药物剂量与肝癌细胸抑制率的对应关系如下述表13所示：

表13：

药物剂量(μg)	2	20	200	2000
					肿瘤抑制率(％)	43	73	69	87

4、小结：本发明所述中药对肝癌细胞有细胞毒作用、杀伤作用，肝癌肿瘤细胞对本发明所述中药有较强的敏感性。

本发明所述中药组合物配合放化疗综合治疗各类中晚期肿瘤患者，具有很好的治疗效果。在钦州市第一人民医院收治的各类中晚期肿瘤患者2000余例中，治愈好转率达94.9％。

取本实施例1制得药粉治疗858例癌症痛疼患者(患者中男584例，女274例，年龄17-81岁，平均46.7岁。其中肺癌172例，肝癌212例， 乳腺癌37例，鼻咽癌172例，淋巴瘤15例，其它250例，)。治疗方案：口服，一次15g，一日二次。服药后观察，疼痛完全缓解占80％，部分缓解占12.9％，轻度缓解占7.1％，，无效占0％，总有效率达100％。

以下是肿瘤患者在放化疗综合治疗过程中配合使用本发明中药组合物有效缓解疼痛的典型病例：

1、钟某，家住钦州钦北区，住院号016122，患晚期肝癌，肝脏肿块127×115mm，65×62mm，门静脉栓塞15×12mm，腹水肝区疼痛难忍。采用全肝肿瘤放射加本发明实施例1制得的药粉治疗，10周后肝脏肿块缩小到87×83mm，48×44mm，门静脉栓塞消失，腹水消失，疼痛消失。从2002年9月至2004年5月观察病人始终未出现疼痛，生活能处理。

2、张某，广西博白县人，住院号029113，肝脏肿瘤118×103mm，右侧胸腔积液，刚住院时，疼痛难耐。经肝导管伸入治疗加本发明实施例1制得的药粉治疗(药粉治疗用量为每天2次，每次15g)，6周期后肝脏肿瘤缩小至50×40mm，右侧胸腔积液完全缓解，病情稳定。出院后继续做生意。

3、陈某，广西浦北县人，住院号024798，2003年2月因肝癌破裂出血手术切除后半年复发，肝肿瘤66×59mm，胸片显示两肺布满转移性肿瘤，咯血，胸闷气紧，胸痛，昼夜难眠。经化疗加本发明实施例2制得的药粉治疗(药粉治疗用量为每天2次，每次15g)，1周后症状缓解，疼痛消失。继续治疗两个月后肺部、肝脏肿瘤全部消失。现健康状况良好，能参加体力劳动。

4、蓝某，钦州市人，住院号977401，患恶性胸腺瘤，左肺及胸膜转移，胸腔心包积液，重症肌无力，呼吸困难，上呼吸机抢救，采用化疗加本发明实施例2制得的药粉治疗(药粉治疗用量为每天2次，每次15g)，6周后，肿瘤病灶全部消失，心包胸腔积液完全缓解。从1997年病例出院至2005年，身体健康，正常上班，且已结婚成家。

Claims (9)

1.一种缓解癌性疼痛的中药组合物，其特征在于它由下述重量配比的原料药组成：

急性子15-25、白花蛇舌草15-25、人参5-15、黄芪5-15、珍珠粉1-3。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于：各原料药的重量配比为：

急性子20、白花蛇舌草20、人参10、黄芪10、珍珠粉2。

3.权利要求1所述的中药组合物在制备缓解癌性疼痛药物中的应用。

4.以权利要求1所述中药组合物为活性成分制备的缓解癌性疼痛的药物。

5.权利要求1所述的中药组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

6.以权利要求1所述中药组合物为活性成分制备的抗肿瘤药物。

7.权利要求1所述的中药组合物在制备艾氏腹水癌药物中的应用。

8.以权利要求1所述中药组合物为活性成分制备的治疗艾氏腹水癌的药物。

9.权利要求1所述的中药组合物在制备治疗白血病药物中的应用。