CN104666534B - 一种提高感冒灵颗粒中间体质量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种提高感冒灵颗粒中间体质量的方法,采用反应动力学模型来表征蒙花苷的降解规律,获得温度、时间与蒙花苷含量变化的定量关系,提出了以蒙花苷保留率为质控指标,根据浓缩温度设定物料停留时间,从而保证感冒灵颗粒中间体指标成分蒙花苷的转移率。本发明方法设计合理,揭示了浓缩过程蒙花苷降解反应符合一级反应特征,控制指标明确,具有现实可操作性。为工业化生产提供了一种有效的控制感冒灵颗粒中间体质量指标的技术方法,有利于中药大品种的技术升级。提出基于过程有效期控制的技术思路,实现提高感冒灵颗粒中间体质量的目标。
Description
技术领域
本发明属于中药提取物生产领域,涉及一种提高感冒灵颗粒中间体质量的方法。
背景技术
感冒灵颗粒是国内知名的感冒药大品种,年销售额超过十亿元。它由三叉苦、野菊花、岗梅、金盏银盘等四味中药与三味化药组成的中成药,是中西医结合治疗疾病的典范。感冒灵具有解热镇痛的作用,临床用于治疗感冒引起的头痛,发热,鼻塞,流涕,咽痛等。处方中四味中药均有清热解毒功效,广泛应用于感冒等热病的治疗与预防,临床疗效显著。其中,野菊花清热解毒、疏风平肝、消肿,主治风热、咽喉肿痛等,具有明显的抗菌抗病毒作用。金盏银盘疏表清热、解毒、散瘀,主治流感、乙脑、咽喉肿痛等,有明显的抗菌作用。岗梅清热解毒、生津止渴,主治感冒、高热烦渴、扁桃体炎、咽喉炎等,具有明显的抗链球菌等抗菌作用,其抗链球菌感染在预防链球菌及其代谢产物引起机体免疫反应上有特殊意义。三叉苦清热解毒、祛风除湿,主治咽喉肿痛等。处方中对乙酰氨基酚解热镇痛,扑尔敏治疗卡它症状,咖啡因增强退热效果,同时缓解发热时注意力下降以及扑尔敏所致嗜睡副作用。
虽然,感冒灵颗粒的中药材原料有四种,其唯一的代表中药有效成分的质控指标却是来源于野菊花的蒙花苷(linarin)。蒙花苷是一种广泛存在于菊科野菊花、密蒙花等植物中的天然黄酮苷类成分,其分子结构如下所示。专利CN201010182942.8指出,蒙花苷具有抗金黄色葡萄球菌及溶血性链球菌的作用。有学者研究表明,蒙花苷具有抗炎和免疫功效,能够通过活化巨噬细胞发挥免疫作用[Han S, et al. Arch. Pharm. Res., 2002, 25(2): 170-177]。也有研究证实,蒙花苷具有明显的镇静催眠作用[Sebastián P. et al.Eur. J. Pharmacol., 2006, 539: 168-176]。因此,感冒灵颗粒的质量标准将蒙花苷定为药品的质量控制指标。
许多文献证实,[魏娜等,药学与临床研究, 2007, 15(3): 221-223;刘承萍等,今日药学, 2011, 21(2): 88-93]蒙花苷具热不稳定性,其含量易受中药制剂复杂工艺流程所影响,这正是感冒灵颗粒质量难以控制的关键问题。据生产企业反映,在感冒灵颗粒制剂生产中,蒙花苷的总回收率不到20%,其主要损失在提取液的浓缩环节。因为浓缩过程一般时间较长、温度较高,易使热敏性有效成份发生化学变化。
针对感冒灵颗粒生产过程的薄弱环节,本发明研究了蒸发过程中蒙花苷的热稳定性及其降解规律。通过实验数据和理论分析,揭示了浓缩过程蒙花苷降解反应符合一级化学反应的特征,提出了一种基于过程有效期控制的提高中间体质量的方法,从而减少蒙花苷损失,保证感冒灵颗粒药品质量的有效方法。
中药提取液的浓缩是中药制药的重要工序之一,目前普遍存在着浓缩温度高,浓缩时间长,有效成分易损失的问题。针对浓缩过程中存在的这些技术难题,国内外不少学者研究了浓缩过程中温度及时间对有效成分影响,并提出各种优化浓缩工艺的措施。一般地,大多数的研究的关键在于降低浓缩温度或者缩短受热时间。由于通常的科研是在小试实验或中试研究的规模上完成,因此,其研究结果对于工业化生产的指导作用往往存在放大问题及其技术风险,所以,真正有助于工业生产过程的技术手段依然是业内迫切期待的。
发明内容
本发明的目的是提供一种提高感冒灵颗粒中间体质量的方法。与现有技术不同,本发明研究了有效成分蒙花苷在溶液蒸发状态下热稳定性,采用反应动力学模型来表征蒙花苷的降解规律,提出基于过程有效期控制的技术思路,实现提高感冒灵颗粒中间体质量的目标。
本发明方法具体通过以下步骤实现:
(1)制取感冒灵中药提取液:采用水溶液提取和蒸发浓缩工艺获得稠浸膏状的中间体。分别称取三叉苦、野菊花、金盏银和岗梅四种药材,各药材的比例符合感冒灵质量标准,加入药材总重量7-8倍的水作为溶剂,加热至微沸,煎煮3次,每次2小时,合并三次提取液,过滤;
(2)微调浓缩过程研究:取适量的提取液,置于蒸发浓缩设备内,加热沸腾,微调浓缩,浓缩温度分别是70℃,85℃和100℃,浓缩液返回体系,以保持物料平衡。浓缩时间范围为1-10小时,更优选的时间范围为1-5小时,浓缩温度通过调节系统真空度和加热水浴的温度而实现,70℃对应的真空度为-90±5KPa,85℃对应的真空度为-55±5KPa,对浓缩过程不同取样点的样品进行测定,用专门的HLPC方法分别对提取液和浓缩液进行蒙花苷的含量测定,该方法可使样品中蒙花苷与其他干扰组分峰完全分离,提高了分析结果准确度。
HLPC方法所用色谱条件:色谱柱:Grace Smart RPC18(4.6×250mm,5μm);流动相:甲醇-0.5%乙酸水溶液(体积比48:52);检测波长:334nm;柱温:40℃;流速:1mL/min,进样量10μL。
根据测定结果,通过下列公式计算保留率:
(3)实现中间体质量控制:过程有效期tm为有效成分保留率下降至m的时间(h),中间体的质量控制可以通过过程有效期来实现,过程有效期根据物料受热的最高温度而定,过程有效期的选择范围可以是有效成分蒙花苷降解5-12%的时间,优选值是蒙花苷降解10%,保留率为90%的时间,本发明提供的中间体质量控制的要求是:100℃对应的过程有效期是5.5h;85℃对应的过程有效期是9.3h;70℃对应的过程有效期是10.2h,其它温度的过程有效期可以通过插值方法计算。
t0. 95表示有效成分降解至保留率为95%的时间; t0. 9表示有效成分降解至保留率为90%的时间。对于感冒灵中药提取液浓缩工段,过程有效期的选择范围可以是有效成分蒙花苷降解5-12%的时间,优选值是蒙花苷降解10%,保留率为90%的时间,即t0. 9。
众所周知,不同的中药生产企业浓缩工艺和设备结构会有一些差异,因此,主要的工艺操作参数可以有所不同,形成各自企业的工艺特色和技术秘诀。但是,应用本发明的基于过程有效期的控制方法,在保持各自工艺特点的前提下,只有严格控制过程加热时间在有效期内,就可以保证提取液浓缩过程蒙花苷的保留率,从而保证中药制剂的质量指标。
本发明提供一种提高感冒灵颗粒中间体质量的方法,采用反应动力学模型来表征蒙花苷的降解规律,获得温度、时间与蒙花苷含量变化的定量关系,提出了以蒙花苷保留率为质控指标,采用过程有效期控制方法保证感冒灵颗粒中间体质量。本发明根据浓缩温度设定物料停留时间,从而保证感冒灵颗粒中间体指标成分蒙花苷的转移率。本发明方法设计合理,建立了蒙花苷降解动力学方程,揭示了浓缩过程蒙花苷降解反应符合一级反应特征,控制指标明确,具有现实可操作性。为工业化生产提供了一种有效的控制感冒灵颗粒中间体质量指标的技术方法,有利于中药大品种的技术升级。提出基于过程有效期控制的技术思路,实现提高感冒灵颗粒中间体质量的目标。本发明是通过实验研究和理论分析,通过大量的实验研究和创作性思维得到的一项科研成果,对于中药工业生产过程的精准控制具有重大现实意义。
附图说明
图1是蒙花苷降解动力学结果。
具体实施方式
下面结合附图和实施例将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例一
制取感冒灵中药提取液:按感冒灵处方分别称取三叉苦982g,野菊花492g,金盏银盘654g,岗梅1472g,共计3600g,加入25000g的水作为溶剂,加热至微沸,煎煮3次,每次2小时,合并三次提取液,过滤,取样并测定其中蒙花苷含量,提取液供浓缩实验用。
实施例二
量取实施例一所制备提取液3000mL,置旋转蒸发仪浓缩器内,于恒温水浴锅中蒸发浓缩,加热沸腾,浓缩脱水。根据实验设计确定不同的浓缩温度和时间,设定的浓缩温度分别是70℃,85℃和100℃,浓缩时间范围为1-10小时,更优选的时间范围为1-5小时。待提取液浓缩至规定时间时,停止旋转蒸发仪,待旋转蒸发仪上浓缩液冷却后转移至1000mL容量瓶以蒸馏水定容,备用。
浓缩温度通过调节系统真空度和加热水浴的温度而定,70℃对应的真空度为-90±5KPa,85℃对应的真空度为-55±5KPa,实验过程取样分析,测定其中蒙花苷含量和浓缩液重量。蒙花苷含量测定方法如下:
色谱条件:色谱柱:Grace Smart RPC18(4.6×250mm,5μm);流动相:甲醇-0.5%乙酸水溶液(48:52);检测波长:334nm;柱温:40℃;流速:1mL/min,进样量10μL。
对照品及供试品的制备:精密称取蒙花苷对照品2.15mg,置于25ml容量瓶中加入甲醇溶解并定容,摇匀即得对照品溶液。
取感冒灵颗粒水提液或浓缩液,以蒸馏水稀释适宜倍数,过滤,离心即得供试品溶液。
实施例三
如实施例二的蒸发浓缩方法,设定三种温度进行微调浓缩实验,分别是70℃、85℃和100℃,浓缩液返回体系,以保持物料平衡。物料加热时间延长至5小时以上,期间每隔一小时对浓缩液进行取样和分析,考察蒙花苷的保留率。每组平行进行三次实验。
实验结果如表1所列。
为了确定蒙花苷热降解的反应级数,将lnc对时间t作图,参见附图1。
附图1表明,蒙花苷热降解过程符合典型的一级化学反应特征,即蒙花苷浓度随时间变化是指数函数。其中k为反应速率常数,可通过以下公式来计算,结果如表2所列。
lgc =-kt+b
表2数据表明,在大量的实验研究和理论分析的基础上,本发明揭示了蒙花苷受热降解的自然规律。蒙花苷热降解动力学方程的重大作用在于,它有助于定量精准地控制工业生产过程。现有的感冒灵的生产状态下,工艺参数的设定和控制,限于基础研究的不足,只能做到温度或者时间的单一指标的粗糙的控制。本发明所提出的新技术则建立在温度和加热时间的关联关系的基础上,可以达到根据精准的水平。
实施例四
根据感冒灵生产质量标准要求,本专利设定t0. 9为感冒灵提取液浓缩过程有效期。
t0. 9=0.0458/k
根据实施例三的蒙花苷降解动力学方程可计算t0. 9,结果如表3所列。
。
实施例五
根据实施例三所得的蒙花苷降解动力学方程,可知,随着温度的提高,蒙花苷的降解速率常数k增大,而降解速率常数越大,蒙花苷降解越快。过程有效期数据提出了具体的过程控制要求。再根据实施例三的t0. 9数据,可以预知,如果浓缩过程是100℃下完成,那么,溶液的加热时间要缩短至5.5小时内,以保证蒙花苷的保留率符合质量标准的要求;如果浓缩过程是85℃下完成,那么,溶液的加热时间可以延长到9小时;同样地,如果浓缩过程是70℃下完成,那么,溶液的加热时间可以延长到10小时。
实施例六
其它温度的过程有效期t0. 9可以通过中间插值的计算方法而得。例如,对于92.5℃,插值计算所得t0. 9是7.4h;对于77.5℃,其t0. 9是9.7h。其它温度的数据可以据此类推。
实施例七
量取工业设备生产的感冒灵中药提取液30L,置于ss-25型实验型双效浓缩器内,按照现行标准规定的工艺,在真空下进行蒸发浓缩实验。溶液密度达到1.15为终点,收集浓缩液,用HLPC法测定其中蒙花苷的含量并计算其保留率。浓缩液体积为12.2L,蒙花苷保留率为54%。再次重复同样的实验,得到浓缩液体积为12.5L,蒙花苷保留率为64%。结果表明,现有工艺不稳定,批次差异大,蒙花苷保留率较低。
实施例八
量取同一批次的感冒灵中药提取液30L,置于同一实验型双效浓缩器内,根据浓缩温度和时间关系控制浓缩温度为85℃,并控制系统的真空度,以保证温度不超过85℃。对应的有效期为9.3h,浓缩实验是在8小时内完成,溶液密度达到1.15。收集浓缩液,用HLPC法测定其中蒙花苷的含量并计算其保留率。浓缩液体积为12.5L,蒙花苷保留率为91%。
实施例九
取同一批次的感冒灵中药提取液30L,置于同一实验型双效浓缩器内,根据浓缩温度和时间关系控制浓缩温度为92.5℃,并控制系统的真空度,以保证温度不超过92℃。对应的有效期为7.4h,浓缩实验是在6.8小时内完成,溶液密度达到1.15。收集浓缩液,体积为12.6L。取样,测定其中蒙花苷的含量并计算其保留率,蒙花苷保留率为90.2%。
实验结果表明,与现行工艺比较,本发明的方法可显著地提高蒙花苷的保留率。
Claims (2)
1.一种提高感冒灵颗粒中间体质量的方法,其特征在于,通过以下步骤实现:
(1)制取感冒灵中药提取液:分别称取三叉苦、野菊花、金盏银和岗梅四种药材,各药材的比例符合感冒灵质量标准,加入药材总重量7-8倍的水作为溶剂,加热至微沸,煎煮3次,每次2小时,合并三次提取液,过滤;
(2)微调浓缩过程研究:取提取液,置于蒸发浓缩设备内,加热、浓缩,浓缩温度分别是70℃,85℃和100℃,浓缩液返回体系,以保持物料平衡,浓缩时间为1-5小时,浓缩温度通过调节系统真空度和加热水浴的温度而实现,70℃对应的真空度为-90±5KPa,85℃对应的真空度为-55±5KPa,对浓缩过程不同取样点的样品进行测定,用HLPC方法分别对提取液和浓缩液进行蒙花苷的含量测定,HLPC所用色谱条件:色谱柱:Grace Smart RPC18,4.6×250mm,5μm;流动相:甲醇-0.5%乙酸水溶液的体积比是48:52;检测波长:334nm;柱温:40℃;流速:1mL/min,进样量10μL,
根据测定结果,通过下列公式计算保留率:
(3)实现中间体质量控制:过程有效期tm为有效成分保留率下降至m的时间(h),通过过程有效期实现中间体的质量控制,过程有效期根据物料受热的最高温度而定,过程有效期的选择范围是有效成分蒙花苷降解5-12%的时间,选用100℃对应的过程有效期是5.5h,85℃对应的过程有效期是9.3h,70℃对应的过程有效期是10.2h,其它温度的过程有效期通过插值方法计算。
2.根据权利要求1所述的一种提高感冒灵颗粒中间体质量的方法,其特征在于,步骤(3)过程有效期的选择范围是有效成分蒙花苷降解10%,保留率为90%的时间,即t0. 9。
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Families Citing this family (4)
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CN110346463B (zh) * | 2018-04-08 | 2022-03-15 | 暨南大学 | 一种岗梅根药材hplc-elsd指纹图谱的建立方法 |
CN109331076B (zh) * | 2018-11-26 | 2021-03-19 | 广东新峰药业股份有限公司 | 一种感冒灵颗粒及其生产工艺 |
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CN112755098A (zh) * | 2020-11-24 | 2021-05-07 | 广东罗浮山国药股份有限公司 | 感冒安在制备提高机体免疫力的药物中的应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101036713A (zh) * | 2006-03-16 | 2007-09-19 | 张文艳 | 舒泌通浓缩丸及其制备方法 |
CN101955506A (zh) * | 2010-05-26 | 2011-01-26 | 南京泽朗医药科技有限公司 | 一种蒙花苷的提取工艺 |
CN102342970A (zh) * | 2011-10-09 | 2012-02-08 | 陈宇峰 | 一种野菊花提取物、制备方法及用途 |
CN104181248A (zh) * | 2014-08-28 | 2014-12-03 | 华润三九医药股份有限公司 | 一种感冒灵颗粒的指纹图谱检测方法 |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101036713A (zh) * | 2006-03-16 | 2007-09-19 | 张文艳 | 舒泌通浓缩丸及其制备方法 |
CN101955506A (zh) * | 2010-05-26 | 2011-01-26 | 南京泽朗医药科技有限公司 | 一种蒙花苷的提取工艺 |
CN102342970A (zh) * | 2011-10-09 | 2012-02-08 | 陈宇峰 | 一种野菊花提取物、制备方法及用途 |
CN104181248A (zh) * | 2014-08-28 | 2014-12-03 | 华润三九医药股份有限公司 | 一种感冒灵颗粒的指纹图谱检测方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
感冒灵冲剂;高华主编;《最新国家药品标准实施手册 第2卷》;20040331;第848-849页 * |
野菊花成分稳定性与药材质量研究;刘承萍;《中国优秀硕士论文全文数据库 电子期刊 医药卫生科技辑》;20111130;第15、32-33页 * |
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Publication number | Publication date |
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