CN110579545A - 清热宣肺的中药组合物的质量检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种清热宣肺的中药组合物的质量检测方法，采用高效液相色谱法，在同一色谱条件下同时对盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱进行含量测定，本发明提供的质量检测方法，能够同时检测盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱两种活性组分的含量，可同时控制盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱上限和下限的含量，并且重现性好，稳定性强，回收率高，使药物产品的特征定性和含量测定方法更具整体性，用药更加安全有保证，提升了制剂的质量控制水平。

Description

清热宣肺的中药组合物的质量检测方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种清热宣肺的中药组合物的质量检测方法。
背景技术
小儿清热止咳口服液为药典品种，目前其含量指标仅控制盐酸麻黄碱，含量标准为“本品每1mL含麻黄以盐酸麻黄碱(C10Hl5NO·HCl)计，不得少于0.15mg”。然而小儿清热止咳口服液中的活性组分为盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱两种，在《中国药典》2015年版一部含有麻黄药材的制剂中，质量标准多是控制盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总量，没有对单一含量或者总量进行范围限度控制的，标准只有底限，没有高限控制，只控制一个成分，对于儿童用药缺乏安全感，存在一定的用药隐患。
CN 101890095 A一种克咳片的质量控制方法，用HPLC法同时测定盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的含量，每单位制剂含含麻黄以盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总量计，不少于0.5mg，没有对含量的上限进行限定。
CN 107894488 A一种浓缩型小儿咳喘灵口服液的质量控制方法，公开了同时检测用HPLC法同时测定盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的含量，但是对于麻黄得鉴定最终采用的是薄层色谱鉴别方法，并且对于麻黄中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量的范围同样没有限定。
因为对于麻黄中盐酸麻黄碱的上限没有具体的限定，经本公司调研检测发现，目前现有的含麻黄的药物制剂中，盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量参差不齐，最高可达1.19mg/mL，过高的麻黄用量会导致人体的不适或中毒，用药安全没有保障。
麻黄中麻黄碱过量会引起中毒，麻黄碱中毒症状的发生主要由于中枢神经系统兴奋和周围的拟肾上腺素作用所引起，病儿有头痛、眩晕、耳鸣、烦躁不安、谵妄、震颤、痉挛、寒战、发热、颜面潮红、出汗、瞳孔散大、视物模糊、口干、恶心、呕吐、腹胀、排尿困难、血压上升、心悸、过早搏动及其他心律失常、昏迷等症状，严重中毒时可致心力衰竭或呼吸衰竭。所以，控制两种活性组分的含量在一定的限度范围，药物的疗效才能稳定，用药安全才有保障。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，提供一种清热宣肺的中药组合物的质量检测方法，能够同时检测盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱两种活性组分的含量，使药物产品的特征定性和含量测定方法更具整体性，用药更加安全有保证，提升了制剂的质量控制水平。
本发明所述的清热宣肺的中药组合物的质量检测方法，按重量分数计，所述的中药组合物由麻黄800-1000份、炒苦杏仁1100-1300份、石膏2600-2800份、甘草800-1000份、黄岑1700-1900份、板蓝根1700-1900份、北豆根800-1000份、蜂蜜1900-2100份和蔗糖900-1100份制成口服液制剂，采用高效液相色谱法，在同一色谱条件下同时对盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱进行含量测定，包括以下步骤：
(1)色谱条件及系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比为3:97的乙腈-0.1％三乙胺和0.1％磷酸的水溶液为流动相；流速为1.0mL/min；检测波长为205nm；理论板数按盐酸麻黄碱峰计算应不低于4000；
(2)对照品溶液的制备：分别取盐酸麻黄碱对照品和盐酸伪麻黄碱对照品，精密称定，以0.1mol/L的盐酸溶液为溶剂制备盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的混合溶液，即得；
(3)供试品溶液的制备：将所述口服液与浓氨试液按照体积比10:1混合均匀，然后用乙醚提取，合并乙醚提取液，加入盐酸乙醇溶液，回收溶剂至干，残渣用乙醇溶液溶解后，用0.1mol/L的盐酸溶液稀释，摇匀，即得；
(4)阴性对照溶液的制备：按供试品口服液的处方和工艺制备不含麻黄的样品，按步骤(3)中供试品溶液的制备方法制备；
(5)麻黄药材溶液的制备：取麻黄细粉，置于具塞锥形瓶中，加入1.44％磷酸溶液溶解后，摇匀，滤过，即得；
(6)测定方法：分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液、阴性对照溶液和麻黄药材溶液各20μL注入液相色谱仪测定，即得；
所述的中药组合物口服液制剂每1mL含麻黄以盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总量计，总量范围为0.2-0.8mg，优选0.25-0.50mg。
优选地，步骤(3)中所述的盐酸乙醇溶液中盐酸和乙醇的体积比为1:20。
优选地，步骤(5)中以g:mL计，所述的麻黄细粉与磷酸溶液的质量体积比为1:100。
进一步优选地，所述的清热宣肺的中药组合物的质量检测方法，包括以下步骤：
(1)色谱条件及系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比为3:97的乙腈-0.1％三乙胺和0.1％磷酸的水溶液为流动相；流速为1.0mL/min；检测波长为205nm；理论板数按盐酸麻黄碱峰计算应不低于4000；
(2)对照品溶液的制备：分别取盐酸麻黄碱对照品和盐酸伪麻黄碱对照品，精密称定，加0.1mol/L的盐酸溶液配制成每1mL含盐酸麻黄碱40μg、盐酸伪麻黄碱20μg的混合溶液，即得；
(3)供试品溶液的制备：取本品5mL，加水10mL及浓氨试液0.5mL，用乙醚振摇提取5次，每次20-30mL，合并乙醚提取液，加入盐酸乙醇溶液2mL后，回收溶剂至干，残渣用5mL乙醇溶液溶解，转移至25mL量瓶中，用0.1mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，即得；
(4)阴性对照溶液的制备：按供试品口服液的处方和工艺制备不含麻黄的样品，按步骤(3)中供试品溶液的制备方法制备；
(5)麻黄药材溶液的制备：取麻黄细粉0.5g，置于具塞锥形瓶中，加入1.44％磷酸溶液50mL，称定重量，超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用1.44％磷酸溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，即得；
(6)测定方法：分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液、阴性对照溶液和麻黄药材溶液各20μL注入液相色谱仪测定，即得。
优选地，所述的中药组合物由麻黄900份、炒苦杏仁1200份、石膏2700份、甘草900份、黄岑1800份、板蓝根1800份、北豆根900份、蜂蜜2000份和蔗糖1000份制成口服液制剂。
所述的中药组合物的制备方法包括以下步骤：
(1)先将石膏和麻黄投入罐中，加水煎煮30分钟，再加入炒苦杏仁、甘草、黄岑、板蓝根和北豆根，继续煎煮二次，第一次加水煎煮2小时，第二次继续加水煎煮1小时，然后将药液分次过滤，将煎煮液转入贮液罐中静置沉淀；
(2)将沉淀后的煎煮液进行过滤，滤液抽入浓缩器中，加热至沸进行浓缩，得到浓缩浸膏；
(3)将浓缩浸膏加入冷沉罐中，进行降温冷藏，使药液温度保持在0-4℃，静置24-48小时，将上清液过滤至加热罐中；
(4)将上清液加热至35-45℃时加入蜂蜜和蔗糖，溶解搅拌均匀后加纯化水煮沸30分钟后降温冷沉，然后在0-4℃冷藏24-48时后离心除去沉淀，煮沸灭菌30分钟，灌装；或除去沉淀后，灌装、灭菌，即得。
优选地，所述的中药组合物的制备方法包括以下步骤：
(1)先将石膏和麻黄投入罐中，加入适量水，煎煮30分钟，再加入炒苦杏仁、甘草、黄岑、板蓝根和北豆根，煎煮二次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮1小时，药液分次过滤，转入贮液罐中；
(2)将沉淀好的煎煮液过滤，滤液抽入多效浓缩器，控制真空在-0.07MPa，蒸汽压力不超过0.09MPa，加热药液至沸腾，控制各效进口进料量，保持各效进料与蒸发达到动态平衡，浓缩至相对密度为1.1-1.15(70℃)，得到浓缩浸膏；
(3)将浓缩浸膏，加入冷沉罐中进行降温冷藏，使药液温度保持在0-4℃，静置24-48小时，上清液过滤至加热罐中；
(4)将上清液药液加热，温度达到40℃时，关闭蒸汽阀门，停止加热，将蜂蜜、蔗糖和苯甲酸钠加入，边加边搅拌，全部溶解后，关闭搅拌浆，停止降板，补加纯化水，关闭罐盖，继续加热，待药液温度显示达到98℃左右时，保沸30分钟，待药液降温至30℃以下，再进行冷沉，药液温度一直保持在0-4℃，冷藏24-48小时，再将上清液进行离心除去沉淀，加水定容后，将药液搅匀进行灌装。灌装于玻璃瓶，进行灭菌。或将药液煮沸后100℃保温30分钟，放冷，灌入塑瓶，即得。
本发明口服液制剂处方中含有麻黄药材，国家标准含量控制指标为：本品按干燥品计算,含盐酸麻黄碱(C10Hl5NO·HCl)和盐酸伪麻黄碱(C10H15 NO·HCl)的总量不得少于0.80％。
药材提取过程含量转移率研究：
经多个批次研究统计，本发明中药组合物口服液制剂与对应药材的盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱含量和的转移率在11-15％的范围内。药材含量范围在2.0-4.0％。通过对药材配方的控制，能够确保生产产品每1mL含麻黄以盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总量计，总量范围在0.20-0.80mg，使得用药的有效活性组分更加的均一，药效更加平稳，更加安全。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明提供的质量检测方法，能够同时检测盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱两种活性组分的含量，该方法重现性好，稳定性强，回收率高，使药物产品的特征定性和含量测定方法更具整体性，并通过控制该类成分的使用配比，控制盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的含量限度在一个安全有效的稳定范围，使得用药更加安全有保证，提升了制剂的质量控制水平。
附图说明
图1为阴性试验中对照品HPLC图谱；
图2为阴性试验中阴性对照品HPLC图谱；
图3为阴性试验中供试品HPLC图谱；
图4为阴性试验中麻黄药材HPLC图谱；
图5为盐酸麻黄碱标准曲线图；
图6为盐酸伪麻黄碱标准曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步的说明。
实施例1
处方：麻黄90g、炒苦杏仁120g、石膏270g、甘草90g、黄岑180g、板蓝根180g、北豆根90g。
制法：
(1)以上七味，先将石膏和麻黄投入罐中，加入适量水，煎煮30分钟，再加入炒苦杏仁、甘草、黄岑、板蓝根和北豆根，煎煮二次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮1小时，药液分次过滤，转入贮液罐中；
(2)将沉淀好的煎煮液过滤，滤液抽入多效浓缩器，控制真空在-0.07MPa，蒸汽压力不超过0.09MPa，加热药液至沸腾，控制各效进口进料量，保持各效进料与蒸发达到动态平衡，浓缩至相对密度为1.13(70℃)，得到浓缩浸膏；
(3)将浓缩浸膏，加入冷沉罐中进行降温冷藏，使药液温度保持在0-4℃，静置48小时，上清液过滤至加热罐中；
(4)将上清液药液加热，温度达到40℃时，关闭蒸汽阀门，停止加热，将200g蜂蜜和100g蔗糖以及苯甲酸钠3g加入，边加边搅拌，全部溶解后，关闭搅拌浆，停止降板，补加纯化水，关闭罐盖，继续加热，待药液温度显示达到98℃左右时，保沸30分钟，待药液降温至30℃以下，再进行冷沉，药液温度一直保持在0-4℃，冷藏48小时，再将上清液进行离心除去沉淀，加水定容至1000mL后，将药液搅匀进行灌装。灌装于玻璃瓶，进行灭菌即得。
质量检测方法如下：
1、仪器与试药
1.1、仪器：美国戴安U3000高效液相色谱仪，UVD170U紫外检测器，CHROMELEON数据处理软件，Hyperisil BDS-C18色谱柱(250×4.6mm)，startorius BP211D电子分析天平(d＝0.01mg)。
1.2、试剂：乙醚、乙醇、盐酸、磷酸和三乙胺，均为分析纯，乙腈为色谱纯，水为重蒸水。
1.3、对照品：盐酸麻黄碱对照品(批号：171241-201007，中国药品生物制品检定所，供含量测定用)；盐酸伪麻黄碱对照品(批号：171237-201208，中国食品药品检定研究院，供含量测定用)。
1.4、样品：由荣昌制药(淄博)有限公司制备，批号：170603。
2、色谱条件的选择
参照《中国药典》2015年版小儿清热止咳口服液含量测定项下的色谱条件，确定本方法色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比为3:97的乙腈-0.1％三乙胺和0.1％磷酸的水溶液为流动相；流速为1.0mL/min；检测波长为205nm；理论板数按盐酸麻黄碱峰计算应不低于4000。
3、阴性对照试验
3.1、对照品溶液的制备：分别取盐酸麻黄碱对照品和盐酸伪麻黄碱对照品，精密称定，加0.1mol/L的盐酸溶液配制成每1mL含盐酸麻黄碱40μg、盐酸伪麻黄碱20μg的混合溶液，即得。
3.2、供试品溶液的制备：取本品5mL，加水10mL及浓氨试液0.5mL，用乙醚振摇提取5次，每次20-30mL，合并乙醚提取液，加入盐酸乙醇溶液2mL后，回收溶剂至干，残渣用5mL乙醇溶液溶解，转移至25mL量瓶中，用0.1mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
3.3、阴性对照溶液的制备：按供试品口服液的处方和工艺制备不含麻黄的样品，按步骤(3)中供试品溶液的制备方法制备。
3.4、麻黄药材溶液的制备：取麻黄细粉0.5g，置于具塞锥形瓶中，加入1.44％磷酸溶液50mL，称定重量，超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用1.44％磷酸溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，即得。
3.5、测定方法：分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液、阴性对照溶液和麻黄药材溶液各20μL注入液相色谱仪测定，记录色谱图，结果见图1-4。
结果表明：阴性对照图谱中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱对对照品、供试品以及麻黄药材峰均无干扰。
4、线性范围考察
取盐酸麻黄碱对照品、盐酸伪麻黄碱对照品适量，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1mL分别含盐酸麻黄碱0.1922mg、盐酸伪麻黄碱0.03264mg的混合对照溶液，得对照一，精密吸取5mL对照一移至10mL量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液定容至10mL，得对照二，依次做梯度稀释，得对照三、对照四、对照五，分别精密吸取上述对照品溶液各20μL进样，测定其峰面积。结果见表1。
以峰面积(Y)对进样量(X)进行回归，得标准曲线方程。得盐酸麻黄碱标准曲线方程为：Y＝38.266X+1.4561(r＝0.9999)，盐酸伪麻黄碱标准曲线方程为：Y＝39.603X+0.0562(r＝0.9999)，以上结果表明盐酸麻黄碱在0.24025-3.844μg范围内，盐酸伪麻黄碱在0.0408-0.6528μg范围内，峰面积值与进样量有良好的线性关系。结果见图5-6。
表1对照品测定结果(n＝2)
5、重复性试验
精密量取170603批样品6份，分别按供试品制备项下方法制备，测定峰面积，结果见表2。
表2重复性试验结果(n＝2)
结果表明：样品的平均总含量为0.266mg/mL，RSD％为1.21％，本方法的重复性良好。
6、中间精密度试验
取170603批小儿清热止咳口服液样品，在不同日期、不同人员、不同仪器上，分别按供试品制备项下方法制备、进样测定(样品1、2为不同操作人员，样品3为不同仪器，样品4为不同日期)。计算盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱总含量，结果见表3。
表3中间精密度试验(n＝2)
结果表明：样品的平均总含量为0.264mg/mL，RSD为1.09％，中间精密度良好。
7、回收率试验(采用加样回收法)
精密量取170603批(已知盐酸麻黄碱含量为0.219mg/mL，盐酸伪麻黄碱含量为0.047mg/mL)样品2.5mL，共量取6份，分别精密加入盐酸麻黄碱(0.545mg/mL)、盐酸伪麻黄碱(0.177mg/mL)混合对照品1mL，照供试品制备项下制备，测定总含量，计算回收率。回收率＝(总量-样品中量)/加入纯品量×100％。结果见表4。
表4回收率试验结果(n＝2)
结果表明：盐酸麻黄碱平均回收率为99.42％，RSD为0.59％，盐酸伪麻黄碱平均回收率为98.87％，RSD为1.48％。加样回收率良好。
8、多批次样品含量测定
取19批本公司生产的小儿清热止咳口服液样品，按本发明的方法进行测定盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量，测定结果见表5。
表5小儿清热止咳口服液含量测定结果
通过检测表5中的数据来看，含量最低者为161001批，含量为0.271mg/mL，含量最高者为170301批，含量为0.625mg/mL，样品平均总含量为0.458mg/mL，含量范围在0.271-0.625mg/mL之间，质量稳定，疗效稳定，安全有保障。
当然，上述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定对本发明的实施例范围。本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内所做出的均等变化与改进等，均应归属于本发明的专利涵盖范围内。

Claims (6)

1.一种清热宣肺的中药组合物的质量检测方法，按重量分数计，所述的中药组合物由麻黄800-1000份、炒苦杏仁1100-1300份、石膏2600-2800份、甘草800-1000份、黄岑1700-1900份、板蓝根1700-1900份、北豆根800-1000份、蜂蜜1900-2100份和蔗糖900-1100份制成口服液制剂，其特征在于：采用高效液相色谱法，在同一色谱条件下同时对盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱进行含量测定，包括以下步骤：
(1)色谱条件及系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比为3:97的乙腈-0.1％三乙胺和0.1％磷酸的水溶液为流动相；流速为1.0mL/min；检测波长为205nm；理论板数按盐酸麻黄碱峰计算应不低于4000；
(2)对照品溶液的制备：分别取盐酸麻黄碱对照品和盐酸伪麻黄碱对照品，精密称定，以0.1mol/L的盐酸溶液为溶剂制备盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的混合溶液，即得；
(3)供试品溶液的制备：将所述口服液与浓氨试液按照体积比10:1混合均匀，然后用乙醚提取，合并乙醚提取液，加入盐酸乙醇溶液，回收溶剂至干，残渣用乙醇溶液溶解后，用0.1mol/L的盐酸溶液稀释，摇匀，即得；
(4)阴性对照溶液的制备：按供试品口服液的处方和工艺制备不含麻黄的样品，按步骤(3)中供试品溶液的制备方法制备；
(5)麻黄药材溶液的制备：取麻黄细粉，置于具塞锥形瓶中，加入1.44％磷酸溶液溶解后，摇匀，滤过，即得；
(6)测定方法：分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液、阴性对照溶液和麻黄药材溶液各20μL注入液相色谱仪测定，即得；
所述的中药组合物口服液制剂每1mL含麻黄以盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总量计，总量范围为0.2-0.8mg。
2.根据权利要求1所述的清热宣肺的中药组合物的质量检测方法，其特征在于：步骤(3)中所述的盐酸乙醇溶液中盐酸和乙醇的体积比为1:20。
3.根据权利要求1所述的清热宣肺的中药组合物的质量检测方法，其特征在于：步骤(5)中以g:mL计，所述的麻黄细粉与磷酸溶液的质量体积比为1:100。
4.根据权利要求1所述的清热宣肺的中药组合物的质量检测方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)色谱条件及系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比为3:97的乙腈-0.1％三乙胺和0.1％磷酸的水溶液为流动相；流速为1.0mL/min；检测波长为205nm；理论板数按盐酸麻黄碱峰计算应不低于4000；
(2)对照品溶液的制备：分别取盐酸麻黄碱对照品和盐酸伪麻黄碱对照品，精密称定，加0.1mol/L的盐酸溶液配制成每1mL含盐酸麻黄碱40μg、盐酸伪麻黄碱20μg的混合溶液，即得；
(3)供试品溶液的制备：取本品5mL，加水10mL及浓氨试液0.5mL，用乙醚振摇提取5次，每次20-30mL，合并乙醚提取液，加入盐酸乙醇溶液2mL后，回收溶剂至干，残渣用5mL乙醇溶液溶解，转移至25mL量瓶中，用0.1mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，即得；
(4)阴性对照溶液的制备：按供试品口服液的处方和工艺制备不含麻黄的样品，按步骤(3)中供试品溶液的制备方法制备；
(5)麻黄药材溶液的制备：取麻黄细粉0.5g，置于具塞锥形瓶中，加入1.44％磷酸溶液50mL，称定重量，超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用1.44％磷酸溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，即得；
(6)测定方法：分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液、阴性对照溶液和麻黄药材溶液各20μL注入液相色谱仪测定，即得。
5.根据权利要求1所述的清热宣肺的中药组合物的质量检测方法，其特征在于：所述的中药组合物由麻黄900份、炒苦杏仁1200份、石膏2700份、甘草900份、黄岑1800份、板蓝根1800份、北豆根900份、蜂蜜2000份和蔗糖1000份制成口服液制剂。
6.根据权利要求1或5所述的清热宣肺的中药组合物的质量检测方法，其特征在于：所述的中药组合物的制备方法包括以下步骤：
(1)先将石膏和麻黄加水煎煮30分钟，再加入炒苦杏仁、甘草、黄岑、板蓝根和北豆根，继续煎煮二次，第一次加水煎煮2小时，第二次继续加水煎煮1小时，合并煎煮液，进行分次过滤，将滤过的煎煮液转入贮液罐中静置沉淀；
(2)将沉淀后的煎煮液进行过滤，滤液抽入浓缩器中，加热至沸进行浓缩，得到浓缩浸膏；
(3)将浓缩浸膏加入冷沉罐中，进行降温冷藏，使药液温度保持在0-4℃，静置24-48小时，将上清液过滤至加热罐中；
(4)将上清液加热至35-45℃时加入蜂蜜和蔗糖，溶解搅拌均匀后加纯化水煮沸30分钟后降温冷沉，然后在0-4℃冷藏24-48时后离心除去沉淀，煮沸灭菌30分钟，灌装；或除去沉淀后，灌装、灭菌，即得。
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