CN112326592A - 基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其包括：获取待检测化湿败毒组合物样品，采集其近红外光谱，利用预先建立的麻黄碱测定模型对待检测化湿败毒组合物中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量进行测定，并根据测定结果判定化湿败毒组合物质量是否合格。其中，麻黄碱测定模型的建立方法包括，获取样品，测定样品中实际盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量，采集样品的近红外光谱数据；然后根据两种数据建立麻黄碱测定模型。本发明中的测定方法周期短、速度快，准确性高，能够实现在线监测，有利于化湿败毒组合物的全过程控制，有利于提高产品质量稳定性和可靠性。
Description
技术领域
本发明涉及中药质量控制技术领域，尤其涉及一种基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法。
背景技术
化湿败毒方由麻黄，广藿香，生石膏，炒苦杏仁，法半夏，厚朴，麸炒苍术，炒草果仁，茯苓，黄芪，赤芍，葶苈子，大黄和甘草14味中药组成，其具有解毒化湿，清热平喘的功效，用于内有郁热，外感寒湿所致闭肺症，是新型冠状病毒肺炎(COVID-19)轻型、普通型、重型患者的治疗方，可改善发热、咳嗽、乏力等症状，有效促进肺影像学改变、肺部病灶吸收。目前对于化湿败毒方的研究多集中在药理、疗效的研究，尚无对于其质量标准的研究。且现有的生产也仅限于小范围内进行，无大规模工业化生产，对质量监控的要求也相对较低。
另一方面，对于中药复方制剂的生产而言，生产过程中不同原料基原、各种工艺参数的变化均可导致最终的产品质量不稳定。常规的检测手段如HPLC，因样品制备过程繁杂、测定周期长、分析效率较低等因素，不能做到生产过程的实时监测，无法快速准确地判断整批产品的质量是否合格。此外，现有的检测方法，受限于测定时长的影响，其取样时机往往是固定的；如在混合工序，其是在混合特定时间后或者混合结束后进行抽样取样。这种取样方法基本不考虑原料药质量差异、工况波动等因素导致的工序终点的提前与滞后，容易造成不同批次提取质量的不稳定，药材利用率的降低等问题。
因此，现有的测定方法，不能解决化湿败毒颗粒生产过程中关键工艺环节的质量控制问题；且现有的测定方法所需仪器多，检测周期长，无法快速评价化湿败毒组合物生产过程中的质量情况，无法有效实现对化湿败毒组合物生产过程中的良好质量控制。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，该方法可快速、准确地评价产品质量，保证产品质量的稳定性和可靠性。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其包括：
(一)获取待检测化湿败毒组合物样品；
(二)采集所述待检测化湿败毒组合物样品的近红外光谱；
(三)根据所述近红外光谱和预先建立的麻黄碱测定模型对所述待检测化湿败毒组合物中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量进行测定，并根据测定结果判定化湿败毒组合物质量是否合格；
其中，所述麻黄碱测定模型的建立方法包括：
(1)获取预设数量的化湿败毒组合物样品；
(2)测定所述化湿败毒组合物样品中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量，得到麻黄碱实测值数据；
(3)采集所述化湿败毒组合物样品的近红外光谱数据；
(4)根据所述麻黄碱实测值数据和所述近红外光谱数据建立麻黄碱测定模型。
作为上述技术方案的改进，采集所述化湿败毒组合物样品的近红外光谱数据包括：
采用积分球漫反射红外光谱仪进行扫描采集，扫描范围为4000cm-1～12000cm-1，分辨率为5～20cm-1，扫描次数为20～40次，扫描后取平均光谱作为近红外光谱。
作为上述技术方案的改进，所述待检测化湿败毒组合物样品为不同状态下的化湿败毒组合物，包括：
处于原料药混合阶段的化湿败毒组合物，以及
处于成品药阶段的化湿败毒组合物。
作为上述技术方案的改进，所述待检测化湿败毒组合物样品为处于成品药阶段的化湿败毒组合物时；
若处于成品药阶段的化湿败毒组合物中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量为0.7～2.7mg/g，则判定化湿败毒组合物为质量合格。
作为上述技术方案的改进，所述待检测化湿败毒组合物样品为处于原料药混合阶段的化湿败毒组合物时；
获取多组处于原料药混合阶段的化湿败毒组合物，检测其盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量，若不同组的盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量的相对标准偏差≤5％，则判定化湿败毒组合物为质量合格。
作为上述技术方案的改进，所述待检测化湿败毒组合物样品为处于成品药阶段的化湿败毒组合物和处于原料药混合阶段的化湿败毒组合物时；
若处于成品药阶段的化湿败毒组合物中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量为0.7～2.7mg/g，且
获取多组处于原料药混合阶段的化湿败毒组合物，检测其盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量，若不同组的盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量的相对标准偏差≤5％，则判定化湿败毒组合物为质量合格。
作为上述技术方案的改进，所述多组处于原料药混合阶段的化湿败毒组合物包括：
多组处于原料药同一混合阶段的化湿败毒组合物，
多组处于原料药不同混合阶段的化湿败毒组合物。
作为上述技术方案的改进，所述化湿败毒组合物由下述方法制成，包括：将原料药进行第一次混合，并煎煮，浓缩成膏；将浓缩成膏后的原料药与辅料进行第二次混合，经加工得到成品；
所述原料药混合阶段为原料药的第一次混合和/或原料药与辅料的第二次混合。
作为上述技术方案的改进。所述化湿败毒组合物由下述方法制成：将原料药进行第一次混合，并煎煮，浓缩成膏；将浓缩成膏后的原料药与辅料进行第二次混合，并干燥，得到化湿败毒组合物提取物；将化湿败毒组合物提取物与辅料进行第三次混合，经加工得到成品；
所述原料药混合阶段为原料药的第一次混合和/或原料药与辅料的第二次混合和/或化湿败毒组合物与辅料的第三次混合。
作为上述技术方案的改进，所述麻黄碱测定模型的建立方法包括：
获取预设数量的化湿败毒组合物样品，所述化湿败毒组合物样品包括校正集化湿败毒组合物样品和验证集化湿败毒组合物样品；
分别测定所述校正集化湿败毒组合物样品和验证集化湿败毒组合物样品中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量，得到麻黄碱实测值数据；
分别采集所述校正集化湿败毒组合物样品的第一近红外光谱数据和所述验证集化湿败毒组合物样品的第二近红外光谱数据；
对所述第一近红外光谱数据进行预处理，得到预处理后近红外光谱数据；
选取6000～9400cm-1和4200～6000cm-1特征波段的预处理后近红外光谱数据和校正集化湿败毒组合物样品的麻黄碱实测值数据，利用偏最小二乘法建立麻黄碱含量校正模型；
将所述第二近红外光谱数据利用所述麻黄碱含量校正模型进行预测，将预测值与验证集化湿败毒组合物样品的麻黄碱实测值进行比较，以对所述麻黄碱含量校正模型进行验证；若判断麻黄碱含量校正模型通过验证，则将其作为麻黄碱测定模型。
作为上述技术方案的改进，采用矢量归一化法、最小-最大归一化法、多元散射校正法、一阶导数法、二阶导数法、一阶导数联合多元散射校正法、一阶导数联合矢量归一化法、直线差减法、消除常数偏移量法中的任意一种对所述第一近红外光谱数据进行预处理。
作为上述技术方案的改进，其特征在于，采用矢量归一化法或最小-最大归一化法对所述第一近红外光谱数据进行预处理。
作为上述技术方案的改进，选取6096.6～9402cm-1和4248～4603.1cm-1特征波段的预处理后近红外光谱数据
和校正集化湿败毒组合物样品的麻黄碱实测值数据，利用偏最小二乘法建立麻黄碱含量校正模型。
作为上述技术方案的改进，步骤(2)中，采用液相色谱法、质谱法或气相色谱-质谱联用法测定所述化湿败毒组合物样品中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量。
作为上述技术方案的改进，步骤(2)中，所述盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量的测定方法包括：
取盐酸麻黄碱对照品、盐酸伪麻黄碱对照品适量，称定，加甲醇分别制成每1mL各含10μg的混合溶液，制得麻黄碱对照品溶液；
取化湿败毒组合物，利用盐酸溶液提取，制得麻黄碱供试品溶液；
吸取麻黄碱对照品溶液和麻黄碱供试品溶液，注入液相色谱仪，所述液相色谱仪以极性乙醚连接苯基键合硅胶为填充剂，以甲醇和磷酸水溶液的混合溶液为流动相，流速为0.6～1mL/min，柱温为25～35℃，检测波长为205～215nm；测定得到化湿败毒组合物中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量。
作为上述技术方案的改进，所述盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量的测定方法中，以甲醇和磷酸水溶液的混合溶液为流动相；
所述磷酸水溶液为磷酸、二乙胺、三乙胺和水的混合溶液；其中，磷酸的体积分数为0.090～0.094％，二乙胺的体积分数为0.01～0.04％，三乙胺的体积分数为0.02～0.06％。
作为上述技术方案的改进，所述麻黄碱供试品溶液按照下述方法制得：
取0.2～0.5g化湿败毒组合物样品，研细，称定，置具塞锥形瓶中，加入0.1mol/L盐酸溶液50mL，密塞，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失的重量，摇匀，离心5分钟，取上清液，滤过，量取续滤液25mL，加在以混合型阳离子交换反相吸附剂为填充剂的固相萃取柱上，依次用0.lmol/L盐酸溶液、甲醇各6mL洗脱，弃去洗脱液，继用新制的体积比为95:5的乙腈和浓氨试液混合溶液10mL洗脱，收集洗脱液置10mL量瓶中，加上述混合溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
作为上述技术方案的改进，所述化湿败毒组合物主要包括下述组分：麻黄3-60份，炒苦杏仁4.5-90份，生石膏7.5-150份，甘草1.5-30份，广藿香5-100份，厚朴5-100份，麸炒苍术7.5-150份，炒草果仁5-100份，法半夏4.5-90份，茯苓7.5-150份，大黄2.5-50份，黄芪5-100份，葶苈子5-100份，赤芍5-100份，辅料适量；
所述化湿败毒组合物被制成中药制剂，所述中药制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂或丸剂。
实施本发明，具有如下有益效果：
1.本发明基于对化湿败毒组合物分子作用机制的研究，大生产具体情况的分析以及大量的试验研究，选择了对盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量进行测定，为化湿败毒组合物质量控制提供数据基础。
2.本发明采用近红外光谱法对处于原料药混合阶段的化湿败毒组合物和/或处于成品药阶段的化湿败毒组合物进行近红外光谱扫描，获取其近红外光谱数据，然后根据预先建立的麻黄碱测定模型对各个样品中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量进行测定，该测定方法周期短、速度快，准确性高，能够实现在线监测，对原料药的混合均匀度、成品药的质量指标含量进行快速检测，有利于化湿败毒组合物的全过程控制，提高产品质量稳定性和可靠性。
附图说明
图1是本发明基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法流程图；
图2是本发明麻黄碱测定模型的建立方法流程图；
图3是本发明一实施例中校正集化湿败毒组合物样品的近红外光谱叠加图；
图4是本发明一实施例中麻黄碱校正模型的交叉检验相关图；
图5是本发明一实施例中麻黄碱校正模型的验证集检验相关图；
图6是本发明实施例1中混合过程中取样位置示意图，其中a为混合机取料位置主视图，b为混合机取料位置俯视图，c为混合机取料位置左视图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图及具体实施方式对本发明作进一步地详细描述。
本发明中，化湿败毒组合物主要包括以下组分：麻黄，炒苦杏仁，生石膏，甘草，广藿香，厚朴，麸炒苍术，炒草果仁，法半夏，茯苓，大黄，黄芪，葶苈子，赤芍。
本发明化湿败毒组合物，方中以麻黄、广藿香、石膏为君药，麻黄、广藿香，辛、苦、温兼气味芳香，解表平喘，化湿和中；石膏，辛、甘、寒，清泻肺胃郁热兼以生津，三药相辅，以达解表散寒、芳香化湿、清热平喘之效。炒苦杏仁、法半夏、厚朴、麸炒苍术、炒草果仁、茯苓共为臣药，炒苦杏仁、法半夏、厚朴，辛、苦、温，行气降逆，开结平喘；麸炒苍术、炒草果仁，辛烈、苦温，入脾胃经，燥湿健脾、破戾气所结；茯苓，淡渗除湿健脾；六味药共用以达助君药燥湿健脾，行气通窍，疏泄腠理，助邪外出之效。以黄芪、赤芍、葶苈子、大黄为佐药，黄芪，甘温益肺脾气，赤芍，苦、微寒，凉血散瘀，用以治疗疫病后期伤其正气，气机郁闭导致的血瘀等；葶苈子辛寒，辅助君药石膏清泄肺热，兼以利水，预防或治疗“湿肺(肺水肿)病变”；大黄，苦寒入大肠经而通腑，肺与大肠相表里，辅助君药石膏清泄肺热，并配合赤芍凉血活血，四药共为佐药，以达顾护正气、泻热凉血、活血化瘀之效。以甘草为使药，甘草甘平，调和诸药，配赤芍取芍药甘草汤意缓急。全方共奏解表化湿，清热平喘、益气散瘀之功。
临床发现新冠肺炎重型患者具有如下特点：①发热为主要表现多为身热不扬，缠绵难愈，但亦可为中低热，甚至不发热；②喘憋、乏力显著，亦为主要表现；③多合并纳差、便溏、腹泻等消化系统症状；④大多舌苔厚腻。从上述特点来看，符合湿邪致病特点：重浊、碍气伤阳、黏滞、趋下。湿邪既可单独致病，又可兼寒、兼热，表现为寒湿、湿热，其中热可为伏燥所致，亦可为湿邪久郁所化。湿邪、寒湿、湿热均可与疫毒合而致病，可见于轻型的寒湿郁肺、湿热蕴肺，普通型的湿毒郁肺、寒湿阻肺，若失治误治，或疾病发展，伤及营血，逆传心包，演变为新冠肺炎重型。因此，认为新冠肺炎突出表现为“湿毒疫”，病位在肺，与脾密切相关，病理性质为寒热错杂、虚实并见，病理因素为毒、湿、热、寒、瘀、虚，其中疫毒为根本，核心病机为疫毒与湿邪博结，可兼寒、热侵袭机体，闭阻胸肺，气机升降失常，血脉瘀阻，气阴耗伤。新冠肺炎病理性质复杂，涉及多个病理因素。
主要病位在肺，其次在脾胃，湿毒郁闭是其核心病机，可分为初期、中期、危重期及恢复期四期进行辨证论治，治法有化湿行气，辟秽解毒，清肺化痰，活血化瘀、通腑攻下和补益正气等方法。因此，本发明化湿败毒组合物配伍依据核心病机，当以解表化湿，清热平喘，祛毒为核心治法，兼以化瘀通络，益气养阴。疫毒与寒湿相合，恶寒发热，治宜解表化湿祛毒；疫毒与湿热相合，便溏不爽，倦怠乏力，治宜清热化湿祛毒，兼以益气养阴；闭阻胸肺，喘憋、胸闷、气短，治宜平喘，兼以化瘀通络。
本发明化湿败毒组合物融合了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》中医治疗的核心病机，属温热夹湿，致肺失宣降，肺气壅闭”，以湿浊化热郁肺为主，突显化湿行气，宣肺平喘，清热化痰，益气活血之功效。前期临床观察显示，本发明能够改善重型新型冠状病毒感染肺炎的临床症状，对于重症患者，可明显缓解咳嗽、乏力、口干或呕吐等主要症状，中西医结合治疗后，治愈时间缩短。明显改善患者的呼吸功能，脱离吸氧时间缩短。对于普通型患者，对发热症状明显缓解，还可改善食欲减退、胸闷症状。对于重型及普通型新型冠状病毒感染肺炎的咳嗽、乏力、口干或呕吐等临床症状改善显著，补充了目前疫情形势急需的重型及普通型新型冠状病毒感染肺炎治疗用药。
优选的，化湿败毒组合物包括以下组分：
麻黄3-60份，炒苦杏仁4.5-90份，生石膏7.5-150份，甘草1.5-30份，广藿香5-100份，厚朴5-100份，麸炒苍术7.5-150份，炒草果仁5-100份，法半夏4.5-90份，茯苓7.5-150份，大黄2.5-50份，黄芪5-100份，葶苈子5-100份，赤芍5-100份，辅料适量。
其中，辅料为药学上可接收的辅料，优选的包括糊精、甜菊素中的一种或两种，但不限于此。辅料的用量为1～200份，但不限于此。
化湿败毒组合物被制成中药制剂，所述中药制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂或丸剂。
化湿败毒组合物的制备方法包括：将各种原料进行一次混合、提取、二次混合、成型后得到化湿败毒组合物成品。
具体的，当化湿败毒组合物剂型为颗粒剂时，将各种原料药进行第一次混合，并煎煮提取，浓缩得到清膏，将清膏与辅料进行第二次混合，干燥得到化湿败毒组合物提取物，将化湿败毒组合物提取物与辅料进行第三次混合，然后制粒成型后得到成品。
当化湿败毒组合物剂型为片剂/胶囊剂时，将各种原料药进行第一次混合，并煎煮提取，浓缩得到清膏，将清膏与辅料进行第二次混合，然后经干燥、制粒、压制成型后得到成品。
当化湿败毒组合物剂型为丸剂时，将各种原料药进行第一次混合，并煎煮提取，浓缩得到清膏，将清膏与辅料进行第二次混合，然后经干燥、成型后得到成品。
在研究过程中，发明人采用分子对接技术对化湿败毒组合物配方各味中药与COVID-19侵入、复制、组装、脱落转移的关键靶标以及对宿主产生肺部损伤和炎症反应的关键作用靶标进行分析。结果表明：麻黄对抑制病毒侵入和脱落的靶标TMPRSS2、TACE、AAK1(病毒侵入、内吞调节)，病毒侵入宿主后产生的组织损伤关键靶标VEGFR2(血管通透)和ALK5(血管通透、肺部纤维化)有响应。通过上述组分与上述靶标的作用，发挥了化湿败毒组合物的抗COVID-19的作用。由此可见，麻黄响应靶标较多，可有效抑制病毒侵入、组装和脱落转移，属于核心药。进一步的研究表明，麻黄中芹菜素、3-甲氧基蜀葵苷元、3,5,4’-三羟基-8-甲氧基黄酮、山萘酚等4个成分对上述靶标有作用。因此，对麻黄相关成分的检测是实现化湿败毒组合物质量控制的关键手段。
此外，对于化湿败毒组合物中的麻黄而言，其主要起到宣通肺气，化痰止咳的作用，从中药组方原则讲，属于君药，在方中起到重要的作用。但麻黄用药不恰当也会引起不良反应，麻黄中能引起不良反应的主要成分是麻黄碱，可出现中枢神经和交感神经兴奋症状，如头晕、耳鸣、烦躁不安、心律失常、血压升高、瞳孔散大等不良反应，严重者可出现排尿困难，甚至心肌梗死或死亡。因此，为保证临床安全有效用药，需对化湿败毒颗粒中麻黄碱成分的含量进行严格控制。从大生产角度讲，麻黄引入的麻黄碱具有挥发性，在生产过程中容易损失。因此，本发明对麻黄中盐酸麻黄碱和盐酸麻黄碱的含量进行测定。具体的，为了有效发挥化湿败毒组合物的作用，应控制盐酸麻黄碱+盐酸伪麻黄碱的含量为0.7～2.7mg/g。
参见图1，本发明提供一种基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其包括以下步骤：
S110：获取待检测化湿败毒组合物样品；
具体的，在本发明的一个实施例之中，
可获取处于成品药阶段的化湿败毒组合物作为待检测组合物样品；通过对化湿败毒组合物成品中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量的测定，可快速、准确地评价产品质量，实现质量控制。具体的，控制化湿败毒组合物成品中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量为0.7～2.7mg/g。
在本发明的另一个实施例之中，可获取处于原料药混合阶段的化湿败毒组合物作为待检测组合物样品；混合工序是化湿败毒组合物生产的关键工艺环节，混合阶段的化湿败毒组合物中麻黄碱成分的总量和均匀性与成品质量紧密相关。通过对混合过程中不同混合阶段或不同混合区域的待检测化湿败毒组合物样品中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量的测定，可有效确保整批产品的均匀性，实现对化湿败毒组合物的质量控制。具体的，控制混合过程中的不同组待测样品中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量的相对标准偏差≤5％。
在发明的又一实施例之中，同时获取处于成品药阶段的化湿败毒组合物和多组处于原料药混合阶段的化湿败毒组合物作为待检测化湿败毒组合物样品。通过对成品药阶段和混合阶段进行检测，可有效确保同一批次产品的均一性，同时检测整批产品成品中盐酸麻黄碱和盐酸麻黄碱的总含量，准确快速地评价生产过程中的产品质量。具体的，在本实施例之中，若不同组混合阶段的待检测样品中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量的相对标准偏差≤5％，且成品药阶段的待检测样品中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量为0.7～2.7mg/g时，判定化湿败毒组合物为质量合格。
具体的，获取混合阶段化湿败毒组合物时，原料药混合阶段为第一次混合和/或原料药与辅料的第二次混合。
具体的，在本发明的一个实施例之中，多组处于原料药混合阶段的化湿败毒组合物中，可选择同一混合阶段不同混合区域的化湿败毒组合物；这种取样方法不仅可准确、有效地表征混合均匀性，也可降低检测量，降低生产成本。
在本发明的另一实施例之中，多组处于原料药混合阶段的化湿败毒组合物中，选择不同混合阶段相同混合区域的化湿败毒组合物，这种取样方法可有效地表征混合的均匀性；同时还可根据测定结果对混合过程控制参数进行反馈调整，消除原料药材质量波动、工况波动等对于混合过程的不利影响，有利于混合过程的有效控制，即有利于化湿败毒组合物的质量控制。
在本发明的又一实施例之中，多组处于原料药混合阶段的化湿败毒组合物中，选择不同混合阶段不同混合区域的化湿败毒组合物。
需要说明的是，本发明中原料药混合阶段的化湿败毒组合物取样方法不限于上述几种方法，本领域技术人员可根据实际情况对取样位置、取样时机进行调节，以更好地表征混合均匀性。
在获取待检测化湿败毒组合物样品后，还需要对其进行适当加工，以适合近红外光谱仪扫描。具体的，取样品3～8g，研磨成细粉(胶囊剂需要先去胶囊壳)，过80目筛，即得。
S120：采集待检测化湿败毒组合物样品的近红外光谱；
具体的，采用近红外光谱仪对待检测化湿败毒组合物样品进行扫描，采集近红外光谱数据。
优选的，采用积分球漫反射红外光谱仪(如德国Bruker Tango傅里叶变换近红外光谱仪)进行扫描采集，扫描过程中以仪器内置背景为参比，并且在扫描过程中实时扣除背景。扫描范围为4000cm-1～12000cm-1，分辨率为5～20cm-1，扫描次数为20～40次，并重复上述扫描3次，取扫描结果的平均光谱作为近红外光谱。
S130：根据近红外光谱和预先建立的麻黄碱测定模型对待检测化湿败毒组合物中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量进行测定；
具体的，将待检测化湿败毒组合物样品的近红外光谱输入到麻黄碱测定模型中，进行测定，得到待检测化湿败毒组合物中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量。
本发明提供的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，能够对待检测化湿败毒组合物样品进行近红外光谱扫描，获取其近红外光谱数据，然后根据预先建立的麻黄碱测定模型对各个样品中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量进行测定，该测定方法周期短、速度快，准确性高，能够实现在线监测，对原料药的混合均匀度、成品药的质量指标含量进行快速检测，有利于化湿败毒组合物的全过程控制，提高产品质量稳定性和可靠性。
将本发明中的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法与传统的基于高效液相色谱的化湿败毒组合物质量控制方法进行比较，其结果如下表：
参考图2，麻黄碱测定模型的建立方法包括以下步骤：
S210：获取预设数量的化湿败毒组合物样品；
具体的，取100批化湿败毒组合物成品作为化湿败毒组合物样品；其中，将92批作为校正集化湿败毒组合物样品，用以建立麻黄碱测定模型；将8批作为验证集，用以验证化湿败毒组合物样品、优化麻黄碱测定模型。
需要说明的是，在选取建立麻黄碱测定模型的样品时，应尽量选择盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量有明显区别的样品，以提升麻黄碱测定模型的预测能力。
在获取化湿败毒组合物样品后，还需要对其进行适当加工，以适合近红外光谱仪扫描。具体的，取样品3～8g，研磨成细粉(胶囊剂需要先去胶囊壳)，过80目筛，即得。
S220：测定化湿败毒组合物样品中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量，得到麻黄碱实测值数据；
具体的，可采用液相色谱法、质谱法或气相色谱-质谱联用法测定化湿败毒组合物样品中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量，得到麻黄碱实测值数据。
优选的，选用高效液相色谱法进行盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量的测定。具体的，测定方法包括：
(1)色谱条件：以极性乙醚连接苯基键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.092vol％磷酸(含0.04vol％三乙胺和0.02vol％二乙胺)(1.5：98.5)的混合溶液为流动相，流速为0.8mL/min，检测波长为210nm，柱温为35℃，理论板数按盐酸麻黄碱计算不低于3000。
(2)麻黄碱供试品溶液制备：取约0.5g化湿败毒组合物样品，研细，称定，置具塞锥形瓶中，加入0.1mol/L盐酸溶液50mL，密塞，称定重量，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失的重量，摇匀，离心5分钟(每分钟4000转)，取上清液，滤过，量取续滤液25mL，加在固相萃取柱(以混合型阳离子交换反相吸附剂为填充剂，150mg，6mL，用甲醇、水各6mL预洗)上，依次用0.lmol/L盐酸溶液、甲醇各6mL洗脱，弃去洗脱液，继用新制的乙腈-浓氨试液(95:5)混合溶液10mL洗脱，收集洗脱液置10mL量瓶中，加上述混合溶液稀释至刻度，摇匀，即得；
(3)麻黄碱对照品溶液制备：取盐酸麻黄碱对照品、盐酸伪麻黄碱对照品适量，称定，加甲醇分别制成每1mL各含10μg的混合溶液，即得；
(4)吸取步骤(2)和(3)所制备的麻黄碱供试品溶液、麻黄碱对照品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定得到化湿败毒组合物中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量。
S230：采集化湿败毒组合物样品的近红外光谱数据；
具体的，S230包括：
S231：分别采集校正集化湿败毒组合物样品的第一近红外光谱数据和验证集化湿败毒组合物样品的第二近红外光谱数据；
采集方法如与步骤S102类似，在此不再赘述。具体的，校正集化湿败毒组合物样品的第一近红外光谱图如图3所示，从图3可以看出，校正集化湿败毒组合物样品的近红外光谱图曲线平滑均匀，表明近红外光谱仪工作状况良好，校正集化湿败毒组合物样品选择合理，光谱表现出良好的稳定性和重现性。
S232：对所述第一近红外光谱数据进行预处理，得到预处理后近红外光谱数据；
具体的，采用矢量归一化法、最小-最大归一化法、多元散射校正法、一阶导数法、二阶导数法、一阶导数联合多元散射校正法、一阶导数联合矢量归一化法、直线差减法、消除常数偏移量法中的任意一种对所述第一近红外光谱数据进行预处理，但不限于此。上述预处理方法可通过化学计量学分析软件(如OPUS)实现。采用不同预处理方法对模型性能的影响如表1所示。由表中可以看出，不同预处理方法对模型的准确性影响较小，表明本发明的预测模型适用性强，准确度高。优选的，选用矢量归一化法进行预处理。
表1不同光谱预处理方法及光谱范围对模型性能的影响
S240：根据麻黄碱实测值数据和近红外光谱数据建立麻黄碱测定模型；
具体的，步骤S240包括：
S241：选取6000～9400cm-1和4200～6000cm-1特征波段的预处理后近红外光谱数据和校正集化湿败毒组合物样品的麻黄碱实测值数据，利用偏最小二乘法建立麻黄碱含量校正模型；
具体的，选取特定波段的预处理后近红外光谱数据和校正集化湿败毒组合物样品的麻黄碱实测值数据，利用偏最小二乘法(PLS)建立麻黄碱含量校正模型。具体的建立过程可通过化学计量学分析软件实现。
具体的，预处理后近红外光谱数据波段的选择可参见表1。优选的，本发明选取6096.6～9402cm-1和4248～4603.1cm-1特征波段的预处理后近红外光谱数据建立麻黄碱含量校正模型。
S242：将第二近红外光谱数据利用麻黄碱含量校正模型进行预测，将预测值与验证集化湿败毒组合物样品的麻黄碱实测值进行比较，以对麻黄碱含量校正模型进行验证；若判断麻黄碱含量校正模型通过验证，则将其作为麻黄碱测定模型。
具体的，选用验证集化湿败毒组合物样品的近红外光谱数据，并采用麻黄碱含量校正模型进行预测，将预测值和实测值进行比较，验证麻黄碱含量校正模型的准确性和预测能力，通过验证后，将其作为麻黄碱测定模型。
具体的，本发明中麻黄碱测定模型经交叉验证得到的相关系数R2为99.47％，校正集均方差(RMSECV)为0.0291，剩余预测偏值(RPD)为13.8，维数选为10；验证集相关系数R2为64.75％，验证集均方差(RMSEP)为0.0406，剩余预测偏值(RPD)为3.23，维数选为4。具体的，验证结果如图4、图5和表2所示。结果表明，化湿败毒组合物盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量的相对偏差范围在0.00～6.03％之间，平均相对偏差为3.55％，平均预测回收率为96.45％。说明本发明中的麻黄碱测定模型具有较好的预测能力和稳定性，可用于化湿败毒组合物中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量的快速检测。
表2验证集样品预测值与实测值比较表
进一步的，该步骤还包括：将通过验证的麻黄碱校正模型导入化学计量学软件，并设定盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量为0.7～2.7mg/g，建立起麻黄碱测定模型。
下面以具体实施例对本发明进行进一步说明：
实施例1
本实施例提供一种基于近红外光谱的化湿败毒颗粒的质量控制方法。
其中，化湿败毒颗粒的制备方法为：取麻黄150g，广藿香250g，生石膏375g，炒苦杏仁225g，法半夏225g，厚朴250g，麸炒苍术375g，炒草果仁250g，茯苓375g，黄芪250g，赤芍250g，葶苈子250g，大黄125g和甘草75g，上述十四味，生石膏加水煎煮30分钟，加入除广藿香、大黄外的其余十一味，加8倍水煎煮50分钟后，加入广藿香、大黄，再煎煮10分钟，滤过，滤液浓缩至适量；药渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，滤液浓缩至适量，与上述药液合并，浓缩至相对密度为1.07～1.09(70℃～80℃)的清膏，然后加入甜菊素4g及糊精0～450g，进行混合；然后喷雾干燥，得到化湿败毒组合物提取物，再加入糊精0～450g，进行混合，干法制粒，制成1000g，即得化湿败毒颗粒成品。
具体的，本实施例中的质量控制方法包括以下步骤：
(1)获取待检测样品；
具体的，获取化湿败毒组合物提取物与糊精混合过程中的样品以及成品样品作为待检测样品；
具体的，混合过程中样品的获取方法如下：
将化湿败毒组合物提取物置入混合机内，混合机转速设定为10转/分钟，在开机混合运行到5分钟、10分钟、15分钟、20分钟，25分钟、30分钟时进行取样，将取样器从混合机的顶部插入，在规定的取样部位进行取样，样品编号保存。具体的取样位置如图6所示，其中，ΔS1S4S7为等边三角形，自S1取样点垂直向下到接触锥体斜面处为S3取样点，S1与S3中间点为S2取样点，以同样的方法设置S4取样点下方的S5取样点和S6取样点，S7取样点下方的S8取样点和S9取样点。
成品样品的获取方法如下：随机抽取10组化湿败毒颗粒成品作为待检测样品。
(2)采集待检测样品的近红外光谱；
具体的，采用积分球漫反射红外光谱仪(德国Bruker Tango傅里叶变换近红外光谱仪)进行扫描采集，扫描范围为4000cm-1～12000cm-1，分辨率为8cm-1，扫描次数为32次，每份样品采集3张光谱，并取平均光谱作为近红外光谱。
(3)根据近红外光谱和预先建立的麻黄碱测定模型对待检测化湿败毒颗粒中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量进行测定。
对比例1
本对比例提供一种化湿败毒组合物质量控制方法，其与实施例1的区别在于，采用高效液相色谱法测定盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量。具体的测定方法如下：
测定方法包括：
(1)色谱条件：以极性乙醚连接苯基键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.092vol％磷酸(含0.04vol％三乙胺和0.02vol％二乙胺)(1.5：98.5)的混合溶液为流动相，流速为0.8mL/min，检测波长为210nm，柱温为35℃，理论板数按盐酸麻黄碱计算不低于3000。
(2)麻黄碱供试品溶液制备：取约0.5g化湿败毒组合物样品，研细，称定，置具塞锥形瓶中，加入0.1mol/L盐酸溶液50mL，密塞，称定重量，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失的重量，摇匀，离心5分钟(每分钟4000转)，取上清液，滤过，量取续滤液25mL，加在固相萃取柱(以混合型阳离子交换反相吸附剂为填充剂，150mg，6mL，用甲醇、水各6mL预洗)上，依次用0.lmol/L盐酸溶液、甲醇各6mL洗脱，弃去洗脱液，继用新制的乙腈-浓氨试液(95:5)混合溶液10mL洗脱，收集洗脱液置10mL量瓶中，加上述混合溶液稀释至刻度，摇匀，即得；
(3)麻黄碱对照品溶液制备：取盐酸麻黄碱对照品、盐酸伪麻黄碱对照品适量，称定，加甲醇分别制成每1mL各含10μg的混合溶液，即得；
(4)吸取步骤(2)和(3)所制备的麻黄碱供试品溶液、麻黄碱对照品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定得到化湿败毒组合物中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量。具体的测定结果如表3和表4所示。
表3实施例1与对比例1混合过程样品预测值与实测值比较表(单位：mg/g)
表4实施例1与对比例1成品样品预测值与实测值比较表(单位：mg/g)
从表3和表4可以看出，本发明中的近红外光谱法所预测的数据与高效液相色谱所实际测定的数据相似，表明本发明的测定方法准确度高，可用为化湿败毒颗粒质量控制的数据基础。同时，本发明中的测定方法周期短、速度快，能够实现在线监测，可原料药的混合均匀度、成品药的质量指标含量进行快速的检测，有利于化湿败毒组合物的全过程控制，提高产品质量稳定性和可靠性。
以上所述是发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (18)
1.一种基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其特征在于，包括：
(一)获取待检测化湿败毒组合物样品；
(二)采集所述待检测化湿败毒组合物样品的近红外光谱；
(三)根据所述近红外光谱和预先建立的麻黄碱测定模型对所述待检测化湿败毒组合物中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量进行测定，并根据测定结果判定化湿败毒组合物质量是否合格；
其中，所述麻黄碱测定模型的建立方法包括：
(1)获取预设数量的化湿败毒组合物样品；
(2)测定所述化湿败毒组合物样品中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量，得到麻黄碱实测值数据；
(3)采集所述化湿败毒组合物样品的近红外光谱数据；
(4)根据所述麻黄碱实测值数据和所述近红外光谱数据建立麻黄碱测定模型。
2.如权利要求1所述的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其特征在于，采集所述化湿败毒组合物样品的近红外光谱数据包括：
采用积分球漫反射红外光谱仪进行扫描采集，扫描范围为4000cm-1～12000cm-1，分辨率为5～20cm-1，扫描次数为20～40次，扫描后取平均光谱作为近红外光谱。
3.如权利要求1所述的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其特征在于，所述待检测化湿败毒组合物样品为不同状态下的化湿败毒组合物，包括：
处于原料药混合阶段的化湿败毒组合物，以及
处于成品药阶段的化湿败毒组合物。
4.如权利要求3所述的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其特征在于，所述待检测化湿败毒组合物样品为处于成品药阶段的化湿败毒组合物时；
若处于成品药阶段的化湿败毒组合物中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量为0.7～2.7mg/g，则判定化湿败毒组合物为质量合格。
5.如权利要求3所述的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其特征在于，所述待检测化湿败毒组合物样品为处于原料药混合阶段的化湿败毒组合物时；
获取多组处于原料药混合阶段的化湿败毒组合物，检测其盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量，若不同组的盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量的相对标准偏差≤5％，则判定化湿败毒组合物为质量合格。
6.如权利要求3所述的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其特征在于，所述待检测化湿败毒组合物样品为处于成品药阶段的化湿败毒组合物和处于原料药混合阶段的化湿败毒组合物时；
若处于成品药阶段的化湿败毒组合物中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量为0.7～2.7mg/g，且
获取多组处于原料药混合阶段的化湿败毒组合物，检测其盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量，若不同组的盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量的相对标准偏差≤5％，则判定化湿败毒组合物为质量合格。
7.如权利要求5或6所述的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其特征在于，所述多组处于原料药混合阶段的化湿败毒组合物包括：
多组处于原料药同一混合阶段的化湿败毒组合物，
多组处于原料药不同混合阶段的化湿败毒组合物。
8.如权利要求7所述的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其特征在于，所述化湿败毒组合物由下述方法制成：将原料药进行第一次混合，并煎煮，浓缩成膏；将浓缩成膏后的原料药与辅料进行第二次混合，经加工得到成品；
所述原料药混合阶段为原料药的第一次混合和/或原料药与辅料的第二次混合。
9.如权利要求7所述的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其特征在于，所述化湿败毒组合物由下述方法制成：将原料药进行第一次混合，并煎煮，浓缩成膏；将浓缩成膏后的原料药与辅料进行第二次混合，并干燥，得到化湿败毒组合物提取物；将化湿败毒组合物提取物与辅料进行第三次混合，经加工得到成品；
所述原料药混合阶段为原料药的第一次混合和/或原料药与辅料的第二次混合和/或化湿败毒组合物与辅料的第三次混合。
10.如权利要求1所述的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其特征在于，所述麻黄碱测定模型的建立方法包括：
获取预设数量的化湿败毒组合物样品，所述化湿败毒组合物样品包括校正集化湿败毒组合物样品和验证集化湿败毒组合物样品；
分别测定所述校正集化湿败毒组合物样品和验证集化湿败毒组合物样品中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量，得到麻黄碱实测值数据；
分别采集所述校正集化湿败毒组合物样品的第一近红外光谱数据和所述验证集化湿败毒组合物样品的第二近红外光谱数据；
对所述第一近红外光谱数据进行预处理，得到预处理后近红外光谱数据；
选取6000～9400cm-1和4200～6000cm-1特征波段的预处理后近红外光谱数据和校正集化湿败毒组合物样品的麻黄碱实测值数据，利用偏最小二乘法建立麻黄碱含量校正模型；
将所述第二近红外光谱数据利用所述麻黄碱含量校正模型进行预测，将预测值与验证集化湿败毒组合物样品的麻黄碱实测值进行比较，以对所述麻黄碱含量校正模型进行验证；若判断麻黄碱含量校正模型通过验证，则将其作为麻黄碱测定模型。
11.如权利要求10所述的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其特征在于，采用矢量归一化法、最小-最大归一化法、多元散射校正法、一阶导数法、二阶导数法、一阶导数联合多元散射校正法、一阶导数联合矢量归一化法、直线差减法、消除常数偏移量法中的任意一种对所述第一近红外光谱数据进行预处理。
12.如权利要求11所述的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其特征在于，采用矢量归一化法或最小-最大归一化法对所述第一近红外光谱数据进行预处理。
13.如权利要求10所述的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其特征在于，选取6096.6～9402cm-1和4248～4603.1cm-1特征波段的预处理后近红外光谱数据,
和校正集化湿败毒组合物样品的麻黄碱实测值数据，利用偏最小二乘法建立麻黄碱含量校正模型。
14.如权利要求1所述的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其特征在于，步骤(2)中，采用液相色谱法、质谱法或气相色谱-质谱联用法测定所述化湿败毒组合物样品中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量。
15.如权利要求1或14所述的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其特征在于，步骤(2)中，所述盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量的测定方法包括：
取盐酸麻黄碱对照品、盐酸伪麻黄碱对照品适量，称定，加甲醇分别制成每1mL各含10μg的混合溶液，制得麻黄碱对照品溶液；
取化湿败毒组合物，利用盐酸溶液提取，制得麻黄碱供试品溶液；
吸取麻黄碱对照品溶液和麻黄碱供试品溶液，注入液相色谱仪，所述液相色谱仪以极性乙醚连接苯基键合硅胶为填充剂，以甲醇和磷酸水溶液的混合溶液为流动相，流速为0.6～1mL/min，柱温为25～35℃，检测波长为205～215nm；测定得到化湿败毒组合物中盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总含量。
16.如权利要求15所述的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其特征在于，所述盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总含量的测定方法中，以甲醇和磷酸水溶液的混合溶液为流动相；
所述磷酸水溶液为磷酸、二乙胺、三乙胺和水的混合溶液；其中，磷酸的体积分数为0.090～0.094％，二乙胺的体积分数为0.01～0.04％，三乙胺的体积分数为0.02～0.06％。
17.如权利要求15所述的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其特征在于，所述麻黄碱供试品溶液按照下述方法制得：
取0.2～0.5g化湿败毒组合物样品，研细，称定，置具塞锥形瓶中，加入0.1mol/L盐酸溶液50mL，密塞，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失的重量，摇匀，离心5分钟，取上清液，滤过，量取续滤液25mL，加在以混合型阳离子交换反相吸附剂为填充剂的固相萃取柱上，依次用0.lmol/L盐酸溶液、甲醇各6mL洗脱，弃去洗脱液，继用新制的体积比为95:5的乙腈和浓氨试液混合溶液10mL洗脱，收集洗脱液置10mL量瓶中，加上述混合溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
18.如权利要求1所述的基于近红外光谱的化湿败毒组合物质量控制方法，其特征在于，所述化湿败毒组合物主要包括下述组分：麻黄3-60份，炒苦杏仁4.5-90份，生石膏7.5-150份，甘草1.5-30份，广藿香5-100份，厚朴5-100份，麸炒苍术7.5-150份，炒草果仁5-100份，法半夏4.5-90份，茯苓7.5-150份，大黄2.5-50份，黄芪5-100份，葶苈子5-100份，赤芍5-100份，辅料适量；
所述化湿败毒组合物被制成中药制剂，所述中药制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂或丸剂。
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