CN108714205B - 一种治疗脾肾阳虚型IgA肾病的中药颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents

一种治疗脾肾阳虚型IgA肾病的中药颗粒及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及中药技术领域，具体公开一种治疗脾肾阳虚型IgA肾病的中药颗粒及其制备方法和应用。本发明在黄芪桂枝五物汤传统应用的基础上，在中医理论的指导下，根据处方中药物君臣佐使及有效成分群，比较考察不同提取纯化工艺路线，通过药效筛选实验优选出最佳提取路线；并综合应用正交试验和单因素考察等试验方法，比较分析药材前处理方法、提取工艺参数(提取时间、提取次数与溶媒加入量等)、纯化方法及相关参数对黄芪桂枝五物汤中指标性成分得率与纯度的影响，得出最佳工艺参数；对制剂工艺进行研究，确定剂型以及制备方法；通过三批中试样品的试制，表明工艺放大具有稳定性和可行性。

Description

一种治疗脾肾阳虚型IgA肾病的中药颗粒及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及中药技术领域，具体地说，是一种治疗脾肾阳虚型IgA肾病的中药颗粒及其制备方法和应用。
背景技术
IgA肾病(immunoglobulin A nephropathy，IgAN)是全球最常见的原发性肾小球疾病，占原发性肾小球肾炎的25％-50％，以血尿和蛋白尿为主要临床表现，主要病理特征是肾小球系膜细胞增生和基质增多，并伴有以IgA为主的免疫复合物的沉积，是导致终末期肾功能衰竭的重要原因。因IgAN的发病机制尚未明确，目前治疗IgAN无特异性疗法，主要手段是依据2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)临床实践指南应用ACEI/ARB类药物降低患者蛋白尿和高血压。
黄芪桂枝五物汤出自张仲景《金匮要略》，是治疗血痹病的经典名方。由黄芪、桂枝、白芍、生姜、大枣五味中药组成，具有益气温阳、温经散寒、通痹止痛的功效，主要用于治疗血痹。本课题组前期临床工作发现，黄芪桂枝五物汤治疗IgAN患者蛋白尿有效率为72.5％，具有肾脏的保护作用。文献《黄芪桂枝五物汤治疗脾肾阳虚型IgA肾病的临床研究》，公开组方：黄芪15g、桂枝9g、白芍药9g、生姜9g、大枣9g，取冷水500ml，先浸泡30min，煮沸后煎25min，取头汁200ml，再加水300ml后，煮沸20min，取二汁200ml，两汁混合，分2次服用。结果显示，黄芪桂枝五物汤治疗IgA肾病脾肾阳虚证总有效率高于对照组，黄芪桂枝五物汤能有效地缓解患者疲倦乏力、腰背酸痛、面肢浮肿、畏寒肢冷的临床症状，疗效优于潘生丁对照组。文献《基于NLRP3炎性体探究黄芪桂枝五物汤对IgA肾病小鼠肾脏保护机制》公开黄芪桂枝五物汤水提制剂干粉，但未公开水提制剂具体提取工艺。
本发明在中医药理论的指导下，开展了黄芪桂枝五物汤药学部分的研究。采用现代化的中药生产和分析检测技术，对该品种药材、工艺、质量控制、稳定性等各方面进行了科学、系统的研究，将其研制为一种安全有效、质量稳定、使用方便的现代中药制剂。
发明内容
本发明的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗脾肾阳虚型IgA肾病的中药颗粒。
本发明的第二个目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗脾肾阳虚型IgA肾病的中药颗粒的制备方法。
本发明的第三个目的是针对现有技术中的不足，提供如上所述中药颗粒的制药用途。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种治疗脾肾阳虚型IgA肾病的中药颗粒，所述中药颗粒按质量比含有中药提取物40 份、糊精18份、聚维酮K902份，所述中药提取物的制备包括如下步骤：取黄芪9份、桂枝9份、白芍9份、生姜18份、大枣12份，取上述药材浸润1h后，加水煎煮3次，每次加水6倍(W/W)，每次1小时；提取液滤过、合并，减压浓缩、干燥得干浸膏中药提取物。
优选地，在中药颗粒的制备过程中，还包括如下步骤：将中药提取物粉碎，过筛，加入糊精、聚维酮K90和乙醇溶液，混合均匀，制粒，烘干，整粒，分装，既得。
优选地，所述乙醇溶液的浓度为70％-95％，用量为2-5份。
优选地，在中药颗粒的制备过程中，还包括如下步骤：取3/4的浸膏粉，加入糊精，置流化床料槽内，顶缸密闭设备，启动风机，设定风门在0.1～0.3MPa，进风温度72-78℃，混合预热5分钟，至出风稳定达到40-45℃，1/4的浸膏粉用温水溶解，以70ml/min的喷液流速喷入，喷完后干燥5分钟，PVP用乙醇溶解，以60ml/min的喷液流速喷入，直至喷完全部粘合剂，继续干燥10分钟，取出整粒，取过一号筛的颗粒得到制成的颗粒。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
一种治疗脾肾阳虚型IgA肾病的中药颗粒的制备方法，包括如下步骤：取黄芪9份、桂枝9份、白芍9份、生姜18份、大枣12份，取上述药材浸润1h后，加水煎煮3次，每次加水6倍(W/W)，每次1小时；提取液滤过、合并，减压浓缩、干燥得干浸膏中药提取物；取中药提取物40份、糊精18份、聚维酮K902份，将中药提取物粉碎，过筛，加入糊精、聚维酮K90和乙醇溶液，混合均匀，制粒，烘干，整粒，分装，既得。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
如上任一所述的中药颗粒在制备治疗IgA肾病的药物中的应用。
在黄芪桂枝五物汤传统应用的基础上，在中医理论的指导下，根据处方中药物君臣佐使及有效成分群，比较考察不同提取纯化工艺路线，通过药效筛选实验优选出最佳提取路线；并综合应用正交试验和单因素考察等试验方法，比较分析药材前处理方法、提取工艺参数(提取时间、提取次数与溶媒加入量等)、纯化方法及相关参数对黄芪桂枝五物汤中指标性成分得率与纯度的影响，得出最佳工艺参数；
本发明对制剂工艺进行研究，确定剂型以及制备方法；通过三批中试样品的试制，表明工艺放大具有稳定性和可行性。
附图说明
附图1：各组小鼠肾小球系膜区IgA免疫荧光(400x)。
附图2：各组肾脏病理HE染色(400x)。
附图3：各组肾脏透射电镜结果(6000x)。
附图4：各组肾脏透射电镜结果(6000x)。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1药效实验筛选最佳工艺路线
本实施例分别制备黄芪桂枝五物汤三种工艺路线的提取物：水提、水提醇沉样品、及桂枝单提挥发油样品，考察其治疗IgA肾病主要药效学指标，确定最佳的工艺路线。
1材料
“五物汤”水提制剂由上海中药制药技术有限公司制备。“五物汤”水提醇沉制剂由上海中药制药技术有限公司制备。“五物汤”桂枝单提挥发油制剂由上海中药制药技术有限公司制备。
2方法和步骤
100只BALB/c小鼠购于上海必凯公司，在上海中医药大学实验动物中心适应性喂养观察一周后开始进行实验。按体重随机分为5组，每组20只小鼠，分别为空白组，模型组，水提工艺组组，水提醇沉组，桂枝单提挥发油组。造模方法参考黄文政的实验方法，空白组为正常小鼠，每日给予生理盐水0.5ml灌胃，模型组每只隔日给予0.1％BSA的酸化水0.5ml口服灌胃，第六周时定时尾静脉注射2％BSA缓冲液0.2ml，每日一次，连续三天，第12 周起尾静脉注射SEB缓冲液0.2ml，剂量为每只小鼠0.8mg/kg/d，每周一次，连续三周。空白对照组以生理盐水等剂量尾静脉注射。第15周为试验终点。
在第8周药物干预前进行全部小鼠24小时尿蛋白的测定，根据蛋白尿的水平进行使用 IBM SPSS Statistics 21软件对于模型组予以二次分组，使结果更具有客观性，可对比性。分别为空白组，模型组，水提工艺组组，水提醇沉组，桂枝单提挥发油组。模型对照组及各治疗药组按上述方法造模，空白及模型对照组小鼠在第12周起，每日灌服0.9％的生理盐水，其它3组分别灌服黄芪桂枝五物汤新药分别为8g/kg.d，采取单次口服给药，连续给药4周。取小鼠尿液，血及肾脏等，做相关指标检验。
3结果
3.1工艺路线药效学指标的测定
3.1.1存活率
实验结束时小鼠存活率，正常组为95％；模型组存活率65％，水提工艺组85％，水提醇沉组为80％，桂枝单提挥发油组为80％；正常组死亡一只，模型组死亡率为35％，水提工艺组15％，水提醇沉组为20％，桂枝单提挥发油组为20％；三者之间的存活率与死亡率无统计学差异，说明中药各个工艺路线组均对IgAN小鼠有保护作用，可以有效的改善小鼠生存情况，降低小鼠的死亡率。
3.1.2体重
与正常对照组比较，模型组小鼠在第15周，体重出现下降的趋势(p<0.01)，与模型组比较，水提工艺组可以增加IgA模型小鼠体重。其余各组无统计学差异，说明传统水提工艺路线可以增加体重，水提醇沉组，挥发油提取组对小鼠体重无影响。
表1各组小鼠体重变化情况(单位：g，
Figure BDA0001794395350000041
)
Figure BDA0001794395350000042
注：与正常对照组比较，▲表示p<0.05，Δ表示p<0.01；与模型组比较，★表示p<0.05，☆表示p<0.01
3.1.3尿蛋白
小鼠在第七周时，与正常对照组相比其余各组尿蛋白均升高(p<0.01)，第12周时，与正常组相比，模型组及各个工艺路线组蛋白尿均升高(p<0.01)，与模型组相比，其余各组蛋白尿均降低(p<0.01)，第15周时，与正常组相比，模型组蛋白尿升高(p<0.01)，与模型组相比，水提工艺组，水提醇沉组蛋白尿均降低，(p<0.01)，模型组在第七周出现蛋白尿，第12周药物干预时，水提工艺组，水提醇沉组，挥发油组治疗开始起作用，第15周时，水提工艺组，水提醇沉组均可以降低蛋白尿。说明：水提工艺组，水提醇提组均可以降低蛋白尿，降低蛋白尿疗效显著。
表2小鼠24小时尿蛋白定量(mg)结果
Figure BDA0001794395350000051
注：与正常对照组比较，▲表示p<0.05，Δ表示p<0.01；与模型组比较，★表示p<0.05，☆表示p<0.01
3.1.4肾功能
与正常组与模型组比较，桂枝单提挥发油组BUN水平升高(p<0.05，p<0.01)，肌酐无统计学差异，但三个工艺路线肌酐较模型组有下降的趋势，与正常组比较，模型组UA水平上升(p<0.01)，与模型组比较，水提工艺组与水提醇沉组尿酸水平下降(p<0.01)，桂枝单提挥发油组有下降的趋势。
表3各组小鼠肾功能BUN、CREA、UA比较(
Figure BDA0001794395350000052
)
Figure BDA0001794395350000053
注：与对照组比较，▲表示p<0.05，Δ表示p<0.01；与模型组比较，★表示p<0.05，☆表示p<0.01；与水提工艺组比较，●表示p<0.05，○表示p<0.01
3.1.5肝功能
与正常组比较，桂枝单提挥发油组、水提醇沉组ALT水平均升高(p<0.01)，与模型组相比较，桂枝挥发油单提ALT水平均升高(p<0.05)，与水提工艺比较，桂枝单提挥发油组、水提醇沉组ALT水平均升高(p<0.01，p<0.05)，与正常组相比，桂枝单提挥发油组AST 水平升高(p<0.01)，与模型组相比较，桂枝单提挥发油组AST水平升高(p<0.01)，与正常组相比，桂枝单提挥发油组ALP水平较升高(p<0.01),与模型组相比较，桂枝单提挥发油组ALP水平组升高(p<0.01)，与水提工艺比较，桂枝单提挥发油组AST、ALP水平均升高。说明桂枝单提组可以提高小鼠ALT，AST水平，水提醇沉组可以升高小鼠ALT水平。因此对肝脏功能的影响最小的为水提工艺组。水提工艺组>>水提醇沉组>桂枝挥发油组。
表4各组小鼠ALT、AST、ALP的比较(
Figure BDA0001794395350000061
)
Figure BDA0001794395350000062
注：与对照组比较，▲表示p<0.05，Δ表示p<0.01；与模型组比较，★表示p<0.05，☆表示p<0.01；与水提工艺组比较，●表示p<0.05，○表示p<0.01
3.1.6血脂
各组小鼠TC比较无统计学意义，与正常组相比，模型组TG水平降低(p<0.05)，水提工艺组，桂枝单提挥发油组，水提醇沉组TG水平均降低(p<0.01)，与水提工艺组比较，水提醇沉组TG水平降低(p<0.01)，与正常相比，桂枝单提挥发油组的LDL水平升高，说明模型本身会降低小鼠TG水平，降低小鼠的能量存储，各用药组有降低TG的作用，水提醇沉组降低TG水平较其他组较为明显。桂枝挥发油组可以升高LDL水平。
表5各组小鼠血脂TC、TG、LDL比较(
Figure BDA0001794395350000071
)
Figure BDA0001794395350000072
注：与对照组比较，▲表示p<0.05，Δ表示p<0.01；与模型组比较，★表示p<0.05，☆表示p<0.01；与水提工艺组比较，●表示p<0.05，○表示p<0.01
3.2工艺路线肾组织病理学检测
3.2.1 IgA沉积强度测定
通过免疫荧光直接法检测小鼠肾组织冰冻切片IgA免疫球蛋白在肾小球的沉积：结果如图1及下表所示，正常对照组未看到有IgA免疫复合物沉积；各治疗组小鼠肾小球系膜区IgA呈颗粒状或团块状沉积，较正常组荧光强度明显升高(P<0.01)；黄芪桂枝五物汤水提工艺路线组、水提醇沉工艺路线组、桂枝单提挥发油工艺路线组IgA系膜区沉积强度较模型组减轻(P<0.01)。
表6各组小鼠IgA免疫荧光强度比较(
Figure BDA0001794395350000073
)
Figure BDA0001794395350000074
注：与正常对照组比较，▲表示p<0.05，△表示p<0.01；与模型组比较，★表示p<0.05，☆表示 p<0.01
3.2.2肾组织病理染色
使用HE、PAS、PASM、MASSON染色观察肾组织的病理变化。结果如图2所示。
正常对照组小鼠肾小球内未见明显异常，IgAN模型小鼠肾小球内可见明显系膜细胞增生和系膜基质增多，部分表现为局灶增生或局灶节段硬化改变，部分肾小球囊腔内可见球囊粘连，严重者可见肾小球内纤维化；肾小球病变与肾小管间质病变基本相吻合，各个工艺路线组可见到轻中度系膜增生改变，小管间质未见明显病变，肾间质单核细胞表现为浸润性改变。
3.2.3肾脏超微结构
各组肾脏超微结构如图3所示，正常对照组电镜下观察肾小球结构正常，足突及系膜区未见改变。模型组电镜下病变较重，结构不好，小球结构紊乱，足细胞融合，炎症细胞浸润；黄芪桂枝五物汤三个工艺路线组之间可见系膜细胞及系膜基质轻度增生，以及电子致密物在系膜区的沉积。
4结论
综合考虑三种工艺路线治疗IgA肾病小鼠的疗效及安全性，中药各个工艺路线组均对 IgAN小鼠有保护作用，可以有效的改善小鼠生存情况，降低小鼠的死亡率；传统水提工艺路线增加体重方面比优于其他组别，三种工艺路线在降低蛋白尿方面均有疗效。
肝功能方面，桂枝单提挥发油组AST、ALP水平均升高。水提醇沉组可以升高小鼠ALT 水平。对肝脏功能的影响最小的为水提工艺组。桂枝挥发油组可以升高LDL水平。肾功能方面，与正常组与模型组比较，桂枝单提挥发油组BUN水平升高，水提工艺组与水提醇沉组尿酸水平下降。免疫荧光显示，黄芪桂枝五物汤水提工艺路线组、水提醇沉工艺路线组、桂枝单提挥发油工艺路线组IgA系膜区沉积强度较模型组减轻。在病理上及超微结构的观察上三个工艺路线组均比模型组病变程度轻，有不同程度的改善。综合考虑药物的疗效与安全上，水提工艺组疗效上优于其他工艺组，因此选择水提为最佳的提取路线。
实施例2提取工艺参数优化
通过药效筛选实验确定水提为最佳的提取路线。以加水倍量、提取时间和提取次数为主要考察因素，以干浸膏得率、有效成分转移率为评价指标来优选“五物汤”的水提工艺参数。建立L9(34)正交设计实验，按处方称取药材，按照正交试验表进行药材的提取，浓缩、干燥。
1药材浸泡时间考察
1.1方法
通过对药材吸水率的考察，确定最佳的浸泡时间。称取黄芪9g、桂枝9g、白芍9g、生姜18g、大枣12g，总共6份，置烧杯中，各加10倍量水没过药材，盖上封口膜。分别浸泡15min、30min、45min、60min、75min、90min后用四层纱布过滤药材，测量滤液的体积，计算各时间点药材的吸水率。吸水率％＝(加水量ml－滤液体积ml)÷药材质量g×100。
1.2结果
五物汤药材不同时间浸泡吸水率如图4所示，药材在60min以后的吸水量几无变化，说明药材吸水已经达到饱和，此时的吸水量为药材量的92.7％。虽然浸泡时间是提取的一个影响因素。但是，药材浸泡饱和后，对其他提取因素交互作用和影响很小。故从生产的实际出发，既要节省时间，又要充分浸泡，因此确定药材浸泡时间为60min。
2含测指标的选择
2.1含测指标的初步选择
按照方解分析，方中黄芪为君药，主要有效成分为黄芪甲苷和毛蕊异黄酮葡萄糖苷；桂枝和白芍为臣药，其主要有效成分为桂皮醛和芍药苷。因此初步选定黄芪甲苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、桂皮醛和芍药苷为检测指标。
2.2含测指标的测定
制备样品：按处方量称取黄芪9g、桂枝9g、白芍9g、生姜18g、大枣12g，加水570ml浸泡1h后回流提取2h，滤过，滤液减压浓缩、干燥，即得。按照高效液相色谱法(通则 0512)测定样品中黄芪甲苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、桂皮醛、芍药苷的含量。
2.3结果
黄芪甲苷(C41H68O14)含量为0.0061％，毛蕊异黄酮葡萄糖苷(C22H22O10)含量为0.052％，桂皮醛未检出，芍药苷(C23H28O11)含量为1.07％。
2.4结论
桂皮醛为桂枝挥发油中的主要有效成分，在干浸膏样品中未检出，因此桂皮醛不作提取工艺评价的考察指标。黄芪甲苷含量较低，且检测方法、设备较复杂，考虑到毛蕊异黄酮葡萄糖苷亦为黄芪的主要有效成分，因此黄芪甲苷也不作提取工艺评价的考察指标。
最终选取毛蕊异黄酮葡萄糖苷、芍药苷以及浸膏出膏率作为提取工艺评价的考察指标。
3提取工艺参数优化实验(正交实验)
根据初步药效筛选结果，水提为最佳的提取工艺路线。因此进行水提工艺的正交试验研究，考察溶剂倍量、提取时间、提取次数对工艺的影响，确定最佳的提取工艺参数。
3.1实验方法
正交实验方案以及实验操作见表7、表8。
表7正交实验方案
Figure BDA0001794395350000101
表8正交实验操作表
Figure BDA0001794395350000102
3.2样品制备
黄芪9g、桂枝9g、白芍9g、生姜18g、大枣12g，取上述药材，按正交实验操作表添加相应倍数的水，浸润药材1h，然后再按表中相应的时间和次数进行提取。(第二/三次提取无需浸润药材。)提取液用纱布滤过、合并后，60℃减压浓缩至约60ml(约1g生药/ml)，转移至蒸发皿，80℃水浴蒸发至适量，60℃真空干燥、粉碎后，即得。
3.3含量测定
毛蕊异黄酮葡萄糖苷和芍药苷均按《中国药典》(2015版一部)黄芪和白芍药材相关项下规定进行测定。
3.4实验结果
表9干浸膏重及含测结果
Figure BDA0001794395350000111
3.5转移率和出膏率结果及评分计算
出膏率评分：0％出膏率得100分，20％出膏率得80分。出膏率评分＝100－出膏率。
综合评分：芍药苷转移率权重为0.5，毛蕊异黄酮葡萄糖苷转移率权重为0.3，出膏率权重为0.2。
综合评分＝芍药苷转移率×0.5+毛蕊异黄酮葡萄糖苷转移率×0.3+出膏率×0.2
转移率和出膏率结果及评分见表10。
表10转移率、出膏率及综合评分
Figure BDA0001794395350000112
Figure BDA0001794395350000121
3.6方差分析
综合评分的方差分析见表11。
表11综合评分方差分析表
Figure BDA0001794395350000122
3.7结论
通过综合评分的正交分析发现，几个因素中：C＞A＞B，即影响最大的因素为提取次数，其次是加水倍数，提取时间影响最小，三因素均无显著性差异。
根据直观分析得到，综合评分的最佳组合为A1B2C3，即加水量为6倍，提取时间为1小时，提取次数为3次。
4验证实验
4.1实验方法
样品制备：称取黄芪9g、桂枝9g、白芍9g、生姜18g、大枣12g，共3份，加6倍量水，浸润药材1h后回流提取1h，提取液用纱布滤过，备用；药渣再加6倍量水回流提取1 小时，提取液滤过，备用；药渣继续加6倍量水回流提取1小时，提取液滤过，合并三次滤液，60℃减压浓缩，80℃水浴蒸发至适量，60℃真空干燥、粉碎后，即得。
含量测定：毛蕊异黄酮葡萄糖苷和芍药苷均按《中国药典》(2015版一部)黄芪和白芍药材相关项下规定进行测定。
4.2实验结果及分析
验证实验结果见表12。
表12验证实验结果汇总
Figure BDA0001794395350000131
分析：三批验证样品的出膏率、毛蕊异黄酮葡萄糖苷转移率以及芍药苷转移率误差较小，重复性好，表明提取工艺稳定。
三批验证样品毛蕊异黄酮葡萄糖苷以及芍药苷的转移率均在60％以上，且数据稳定，因此可选用毛蕊异黄酮葡萄糖苷、芍药苷作为中间体、成品的含量测定指标。
实施例3制剂工艺研究
1剂型选择
该复方原是以汤剂形式在临床上应用，但汤剂具有难以保存及携带不便等缺陷，限制了其在治疗中的广泛应用。目前，中药制剂常制成片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、注射剂、颗粒剂等剂型在临床上使用。为了既能够保留传统中医药用药特色，又能最大限度地提取和保留处方中的有效成分，发挥有效成分的综合治疗作用，确保临床疗效，最终选择颗粒剂。
2制粒工艺研究
2.1制粒工艺选择
该药采用一步制粒工艺，可将粉体原料加入适量辅料后用粘合剂喷入直接制成满足用户要求的颗粒状产品，造粒后产品粒度均匀，堆积密度显著增加，改善物料外观和流动性，便于贮存和运输，可控制溶解度、孔隙率和比表面积等。
2.2制粒辅料的选择
本研究对辅料的研究，主要考虑各辅料的物理化学性质，各辅料组合能否保证制剂的过程顺利进行和制定的产品外观及性质符合颗粒剂的要求。由于使用一步制粒的方法制备颗粒剂最大的难点是粒子的大小是否能够达到药典对颗粒剂粒径的要求，所以我们选择制剂辅料的原则是在完成制剂需要的同时尽量能够使颗粒的粒径增大。一步制粒常用的辅料有淀粉，糊精，糖粉，乳糖等。在本试验中选用糊精，乳糖进行筛选。粘合剂常用PVP，药液自身等等。
2.3制粒工艺参数的选择
喷雾制粒工艺技术参数的实验摸索从预初实验，大样生产验证，最终获取选定了以下的喷雾工艺参数：进风温度：70-85℃，出风温度：35-50℃，风压：0.04-0.2MPa，液料温度：35-50℃，液料流量：15-30g/min。
2.4实验方案
方案1：浸膏400g，糊精100g，乳糖100g，合计600g。
工艺过程：按照实施例2最终优化获得的提取工艺制备浸膏粉，取300g浸膏粉，加入糊精100g，乳糖100g，置流化床料槽内，顶缸密闭设备，启动风机，设定风门在0.1～0.3MPa，进风温度72-78℃，混合预热5分钟，至出风稳定达到40-45℃，100g浸膏粉用280ml60℃温水溶解，以70ml/min的喷液流速喷入，直至喷完全部粘合剂，继续喷入水溶液，观察颗粒情况至符合规定。继续干燥10分钟，取出整粒，取过一号筛的颗粒得到制成的颗粒。
方案2：浸膏400g，糊精90g，淀粉100g，PVP(k-90)10g，合计600g。
工艺过程：按照实施例2最终优化获得的提取工艺制备浸膏粉，取400g浸膏粉，加入糊精90g，淀粉100g，置流化床料槽内，顶缸密闭设备，启动风机，设定风门在0.1～0.3MPa，进风温度72-78℃，混合预热5分钟，至出风稳定达到40-45℃，10g PVP(k-90)用250ml70％乙醇溶解，以60ml/min的喷液流速喷入，直至喷完全部粘合剂，观察颗粒情况至符合规定。继续干燥10分钟，取出整粒，取过一号筛的颗粒得到制成的颗粒。
方案3：浸膏400g，糊精180g，PVP(k-90)20g，合计600g。
工艺过程：按照实施例2最终优化获得的提取工艺制备浸膏粉，取300g浸膏粉，加入糊精180g，置流化床料槽内，顶缸密闭设备，启动风机，设定风门在0.1～0.3MPa，进风温度72-78℃，混合预热5分钟，至出风稳定达到40-45℃，100g浸膏粉用280ml 60℃温水溶解，以70ml/min的喷液流速喷入，喷完后干燥5分钟，20g PVP(k-90)用500ml70％乙醇溶解，以60ml/min的喷液流速喷入，直至喷完全部粘合剂，观察颗粒情况至符合规定。继续干燥10分钟，取出整粒，取过一号筛的颗粒得到制成的颗粒。
2.5实验结果
实验结果及评价见表13。
表13三种试验方案制剂过程及所得颗粒质量评价
Figure BDA0001794395350000151
根据此结果，对本方制粒处方进行优化，最终处方与工艺见表19。
表14优化的制粒处方与工艺
Figure BDA0001794395350000152
实施例4工艺中试放大验证
根据优选工艺的提取工艺和制剂工艺进行三批中试放大研究。
1材料与设备
1.1药材
黄芪、桂枝、白芍、大枣四味药材采购自华宇药业有限公司，生姜于超市采购。
1.2辅料
糊精、聚维酮K90采购自上海申美医药开发科技有限公司。
1.3设备及仪器
中试用主要设备与仪器见表15。
表15中试主要设备与仪器
Figure BDA0001794395350000161
2样品制备
中试放大工艺按制备10kg的颗粒量进行，共制备三批，制备情况见表16。
表16三批中试产品制备情况表
Figure BDA0001794395350000162
Figure BDA0001794395350000171
五、工艺研究总结
通过研究，确定的工艺制法如下：
1处方
黄芪900g桂枝900g白芍900g生姜1800g大枣1200g
2制法
取上述药材加水煎煮3次，每次加水6倍(W/W)，每次1小时。提取液滤过、合并，减压浓缩至相对密度约为1.15，真空干燥得干浸膏，粉碎成浸膏粉。加入适量糊精和聚维酮K90，制成颗粒1000克，装袋，即得。
实施例5稳定性测试
一、方法
本品依据黄芪桂枝五物汤颗粒质量标准草案试制了20170301、20170302、20170303三批中试样品，并对产品进行稳定性试验考察。分别进行6个月的加速试验和18个月的长期稳定性试验，稳定性观察仍在继续进行，以确定药物的有效期。
1长期试验
将20170301、20170302、20170303中试样品于常温下进行考察，分别于0，3，6，9，12、18月考察稳定性，目前已考察至第6月，即2017年3月至2017年9月。
2加速试验
将20170301、20170302、20170303中试样品于恒温恒湿箱中进行考察，40±2℃、RH75 ±5％，分别于0，1，2，3，6月考察稳定性，共考察6个月，目前已完成6个月的加速试验，即2017年3月至2017年9月。
二、检查项目及结果
1检查项目
对性状、鉴别、检查、含量测定、微生物限度进行检测。
2检查结果
附表1黄芪桂枝五物汤颗粒加速稳定性试验结果
(批号：20170301)
Figure BDA0001794395350000181
Figure BDA0001794395350000191
附表2黄芪桂枝五物汤颗粒加速稳定性试验结果
(批号：20170302)
Figure BDA0001794395350000192
附表3黄芪桂枝五物汤颗粒加速稳定性试验结果
(批号：20170303)
Figure BDA0001794395350000201
附表4黄芪桂枝五物汤颗粒长期稳定性试验结果
(批号：20170301)
Figure BDA0001794395350000211
附表5黄芪桂枝五物汤颗粒长期稳定性试验结果
(批号：20170302)
Figure BDA0001794395350000221
附表6黄芪桂枝五物汤颗粒长期稳定性试验结果
(批号：20170303)
Figure BDA0001794395350000231
三、结论
黄芪桂枝五物汤颗粒样品按上述项目考察结果符合规定，证明在该包装条件下，经过6 个月的室温及加速试验，样品各项指标保持稳定，暂定黄芪桂枝五物汤颗粒的稳定性为24 个月。继续进行长期稳定性试验，最终黄芪桂枝五物汤颗粒的有效期将根据室温条件下的稳定性研究结果制定。
实施例5颗粒制剂(一)
称取黄芪9份、桂枝9份、白芍9份、生姜18份、大枣12份，取上述药材浸润1h后，加水煎煮3次，每次加水6倍(W/W)，每次1小时。提取液滤过、合并，减压浓缩至相对密度约为1.15，真空干燥得干浸膏，粉碎成浸膏粉。取浸膏粉与糊精和聚维酮K90混合，用70％乙醇制粒，装袋，即得。其中，浸膏粉、糊精、聚维酮K90的配比为40:18:2。
实施例6颗粒制剂(二)
称取黄芪9份、桂枝9份、白芍9份、生姜18份、大枣12份，取上述药材浸润0.5h 后，加水煎煮3次，第一次加10倍量水，提取2小时，第二次加8倍量水，提取1.0小时，第三次加6倍量水，提取0.5小时。提取液滤过、合并，减压浓缩至相对密度约为1.15，真空干燥得干浸膏，粉碎成浸膏粉。取浸膏粉与糊精和乳糖混合，用70％乙醇制粒，装袋，即得。其中，浸膏粉、糊精、乳糖的配比为40:10:10。
实施例7颗粒制剂(三)
称取黄芪9份、桂枝9份、白芍9份、生姜18份、大枣12份，取上述药材直接加水煎煮2次，每次加水10倍(W/W)，每次2小时。提取液滤过、合并，减压浓缩至相对密度约为1.15，真空干燥得干浸膏，粉碎成浸膏粉。取浸膏粉与糊精、淀粉、聚维酮K90混合，用70％乙醇制粒，装袋，即得。其中，浸膏粉、糊精、淀粉、聚维酮K90的配比为40:9:10:1。
效果实施例
本实施例考察不同颗粒制剂对葡萄球菌肠毒素诱发的大鼠IgA肾病的药效。
1实验动物
普通级SD雄性大鼠，体重160-220g，随机分为五组，分别为正常对照组、模型组、治疗组一、治疗组二、治疗组三。除正常对照组外，各组隔日口服含0.1％牛血清白蛋白(BSA)的酸化水，第6周起定期尾静脉注射含1％BSA2mmol/L的PBS缓冲液1ml(每日1次，连续3次)，第8周起定期复加尾静脉注射SEB，每周1次，连续3周，剂量分别为0.4、0.5、 0.6mg/kg，正常对照组以生理盐水等剂量尾静脉注射，观察至第12周末。
2受试药物
治疗组一：采用实施例5制备的颗粒剂。
治疗组二：采用实施例6制备的颗粒剂。
治疗组三：采用实施例7制备的颗粒剂。
3观察指标
3.1.1尿蛋白：试纸法；全自动生化分析仪。
3.1.2血尿：定期晨起膀胱区压迫取尿，涂片在光镜下观察血尿情况。
3.2肾功能检查
3.2.1血肌酐测定：Corning全自动生化分析仪。
3.2.2尿素氮测定：同上。
3.3血清IgA、IgG和IgM测定：采用放免法。
4给药方法
正常对照组大鼠在实验第8周起，每日灌服生理盐水，给药组灌服对应药物，每日1次，连续4周。
5结果
5.1一般情况
静脉注射1％BSA缓冲液后，各组大鼠均有不同程度的精神萎靡、厌食等表现，经2-3 天后基本恢复正常。静脉注射SEB后，大部分大鼠出现拱背、竖毛、食量减少、体重减轻等表现。各治疗组上述表现较模型组减轻，正常对照组大鼠饮食、活动、状态良好。
5.2尿红细胞及尿蛋白测定
实验第12周，除正常对照组，各组大鼠出现血尿与蛋白尿，表明造模成功。治疗组一与模型组比较，尿红细胞和尿蛋白计数均有明显降低。治疗组二和治疗组三对尿蛋白有明显的降低作用，但对红细胞仅有降低趋势而无统计学意义。结果如下表所示。
表17不同药物对IgA肾病大鼠尿红细胞、尿蛋白的影响
Figure BDA0001794395350000251
注：与正常对照组比较，#表示p<0.05，##表示p<0.01；与模型组比较，★表示p<0.05，★★表示p<0.01
5.3血清IgA、IgG和IgM测定
模型组的血清IgA、IgG和IgM明显高于正常对照组(p<0.01)，各给药组的血清IgA、IgG和IgM与模型组比较明显降低。结果见下表。
表18不同药物对IgA肾病大鼠血清IgA、IgG和IgM的影响
Figure BDA0001794395350000261
注：与正常对照组比较，#表示p<0.05，##表示p<0.01；与模型组比较，★表示p<0.05，★★表示p<0.01
5.4肾功能(BUN、Scr)测定
各组肾功能测定结果见下表。如表所示模型组和各给药组的Bun、Scr均高于正常对照组。治疗组一的BUN、Scr明显低于模型组。
表19不同药物对IgA肾病大鼠肾功能的影响
Figure BDA0001794395350000262
注：与正常对照组比较，#表示p<0.05，##表示p<0.01；与模型组比较，★表示p<0.05，★★表示p<0.01
上述实验结果表明，本发明的中药颗粒能明显改善IgA肾病大鼠症状，降低尿红细胞及尿蛋白，对肾功能具有改善作用，降低Bun、Scr，降低IgA、IgG、IgM的含量，对葡萄球菌肠毒素诱发的大鼠IgA肾病具有显著的治疗作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种治疗脾肾阳虚型IgA肾病的中药颗粒，其特征在于，所述中药颗粒由质量比为中药提取物40份、糊精18份、聚维酮K90 2 份、70-95%乙醇组成，所述中药提取物的制备包括如下步骤：取黄芪9份、桂枝9份、白芍9份、生姜18份、大枣12份，取上述药材浸润1h后，加水煎煮3次，每次加6倍质量的水，每次1小时；提取液滤过、合并，减压浓缩、干燥得干浸膏中药提取物；所述中药颗粒的制备步骤为：将中药提取物粉碎，过筛，加入糊精、聚维酮K90和乙醇溶液，混合均匀，制粒，烘干，整粒，分装，既得。
2.根据权利要求1所述治疗脾肾阳虚型IgA肾病的中药颗粒，其特征在于，所述中药颗粒的制备还包括如下步骤：取3/4的浸膏粉，加入糊精，置流化床料槽内，顶缸密闭设备，启动风机，设定风门在0.1～0.3MPa，进风温度72-78℃，混合预热5分钟，至出风稳定达到40-45℃，1/4的浸膏粉用温水溶解，以70ml/min的喷液流速喷入，喷完后干燥5分钟，聚维酮K90用乙醇溶解，以60ml/min的喷液流速喷入，直至喷完全部粘合剂，继续干燥10分钟，取出整粒，取过一号筛的颗粒得到制成的颗粒。
3. 一种治疗脾肾阳虚型IgA肾病的中药颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取黄芪9份、桂枝9份、白芍9份、生姜18份、大枣12份，取上述药材浸润1h后，加水煎煮3次，每次加6倍质量的水，每次1小时；提取液滤过、合并，减压浓缩、干燥得干浸膏中药提取物；取中药提取物40份、糊精18份、聚维酮K90 2 份，将中药提取物粉碎，过筛，加入糊精、聚维酮K90 和乙醇溶液，混合均匀，制粒，烘干，整粒，分装，既得。
4.权利要求1-2任一所述的中药颗粒在制备治疗IgA肾病的药物中的应用。
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