CN111249421B - 一种治疗湿热性外感热病初起的中药制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种治疗湿热性外感热病初起的中药制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种治疗湿热性外感热病初起的中药制剂，所述中药制剂由如下重量份的原料药制成：香薷8‑12份，青蒿8‑12份，金银花8‑12份，草果3‑7份，川厚朴8‑12份，生苍术8‑12份。用于治疗流感、普通感冒等呼吸道感染性疾病。具有迅速解热、止咳，改善头痛、身痛等症状的作用，明显缩短病程。

Description

一种治疗湿热性外感热病初起的中药制剂及其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及一种治疗湿热性外感热病初起的中药制剂及其制备方法和用途。
背景技术
流行性感冒、普通感冒、各种肺炎等外感热病是一类临床最常见的多发疾病。如流行性感冒(流感)是一种常见的急性呼吸道传染病，流行面广、传染性强、发病率高，造成经济损失之大位于传染性疾病之首。我国是流感疫情的高发地区，流感疫情几乎年年发生，“一年一人一次”绝非夸张。因此，对该病防治研究已成为国内外医学界关注的重要课题。
目前，西医学针对流感等感染性疾病防治，面临着疫苗的滞后性、病毒的变异性、化学药物的耐药性等重大挑战。中药防治外感热病具有副作用小和不易产生耐药性等优点，中药复方具有“多组分、多靶点、多效应”等特点，可通过多靶点、多途径发挥作用，在流感等外感热病治疗中发挥着越来越大的作用。
历代医家对外感热病初起病邪在表的治法已有较多论述，元代以前多以辛温方药统治外感热病，其多无直接清解(抗菌、抗病毒)；明清时期温病学发展渐趋成熟，热病表证多用辛凉，其宣散之力尚嫌不足；近代和现代治疗外感热病初期多重用清热解毒方药，但其多无宣肺透邪之功，不能速愈表证；芳香化湿类中药治疗湿热类流感，尚需加强解表透邪与清解之力。该类治法各有所偏，疗效有待提高，中成药的研发情况与此基本一致，尚缺少清热透湿抗感颗粒类中成药。
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种中药制剂。
为克服上述缺点，本发明的目的是发明一种治疗湿热性外感热病初起的中药组方及制剂。本发明由香薷、川厚朴、生苍术、草果、青蒿、金银花六味药组成。配伍严谨，具有温而不燥热，凉而不寒滞，散邪而不伤正，祛湿热浊邪务尽。诸药合用共奏开上运中，清热解毒，宣散疏利透达表里湿浊，使外感热病湿浊之邪内外分解。
下面对本发明中药制剂做具体阐述：
本发明制剂制备工艺相关说明：
1、本发明制剂处方组成：香薷、川厚朴、生苍术、草果、青蒿、金银花。
2、制备工艺：取香薷、川厚朴、生苍术、草果粉碎后加8倍量的水浸渍1h后，采用药典法(甲法)提取挥发油，收集挥发油，以β-环糊精包裹挥发油，另置备用。
青蒿、金银花及挥发油提取后药渣，加8倍量70％乙醇，回流提取1.5h，提取液过滤后减压回收乙醇，并浓缩成相对密度1.10±0.02(50-60℃)的清膏，备用。
取挥发油提取后药渣及醇提后药渣加8倍量的水，回流提取2次，提取两次，每次1.5h，提取液滤过，与挥发油提取后滤液合并，减压浓缩成相对密度1.10±0.02(50-60℃)的清膏，备用。
喷雾干燥，加糊精、乳糖及硬脂酸镁适量，干法制成颗粒。
4、制备工艺研究
4.1剂型选择依据：
本发明具有减少用药体积，增加药物稳定性，便于贮存，运输，携带等优点，不仅保持了汤剂药效发挥迅速的特点，又克服了汤剂服用体积大，易变质霉败的缺点。
在新药研制过程中，根据中医用药特点及方中各药所含化学成分的理化性质，由于本处方量较大，每日服用生药量为55g，每日2次，首先选择了与汤剂相近的口服液剂型，按口服液制备工艺制成的制剂，但因含挥发油，需要制备成醇类口服液，使用保存受限，因此本方不宜制成口服液制型。其次，本处方浸膏得率高，制成全浸膏片或胶囊剂，则一次服用量过大，临床上患者难以接受，所以本方也不宜制成片剂或胶囊剂。在实验比较的基础上，选择颗粒剂较为适宜，颗粒剂的化学稳定性优于液体制剂，其制备工艺相对简单，生产技术也较液体制剂易于掌握，同时制品体积小，服用方便，经过研究，选择的工艺在生产上亦可行，药效学试验结果与原汤剂的作用一致，因此，最后决定选择颗粒剂。
4.2工艺筛选
(1)全方提取工艺研究
1.1挥发油提取工艺的研究
1.1.1挥发油提取实验
对本方中各味药材进行挥发油的单提取与混合提取比较分析，确定进行提取挥发油的药材。
(1)取香薷50g，打成粗粉，8倍量水作为溶剂，浸渍2h，水蒸气蒸流提取8h，收集挥发油。将首次提取药液滤过，药渣待用。
(2)取青蒿50g，打成粗粉，8倍量水作为溶剂，浸渍2h，水蒸气蒸流提取8h，收集挥发油(量少)。将首次提取药液滤过，药渣待用。
(3)取金银花50g，打成粗粉，8倍量水作为溶剂，浸渍2h，水蒸气蒸流提取8h，收集挥发油(量少)。将首次提取药液滤过，药渣待用。
(4)取草果25g，打成粗粉，8倍量水作为溶剂，浸渍2h，水蒸气蒸流提取8h，收集挥发油。将首次提取药液滤过，药渣待用。
(5)取川厚朴50g，打成粗粉，8倍量水作为溶剂，浸渍2h，水蒸气蒸流提取8h，收集挥发油。将首次提取药液滤过，药渣待用。
(6)取生苍术50g，打成粗粉，8倍量水作为溶剂，浸渍2h，水蒸气蒸流提取8h，收集挥发油。将首次提取药液滤过，药渣待用。
(7)取香薷10g、草果5g、川厚朴10g、生苍术10g，分别打成粗粉混合，8倍量水作为溶剂，浸渍2h，水蒸气蒸流提取8h，收集挥发油。将首次提取药液滤过，药渣待用。
(8)取香薷10g、青蒿10g、金银花10g、草果5g、川厚朴10g、生苍术10g，分别打成粗粉混合，8倍量水作为溶剂，浸渍2h，水蒸气蒸流提取8h，收集挥发油。将首次提取药液滤过，药渣待用。
表1水蒸气蒸馏法提取挥发油含量
Figure GDA0003357185370000021
结果显示，本方香薷、川厚朴、生苍术、草果含有大量挥发油，而金银花和青蒿的挥发油含量较低，因此选取香薷、川厚朴、生苍术、草果四味药材进行挥发油的提取。
1.1.2提取方法的确定
本方香薷、厚朴、苍术、草果含有大量挥发油，故需要对挥发油的提取工艺进行研究，目前主要用水蒸气蒸馏、超临界流体萃取等方法，因此需要比较这两种方法的提取效率。
按处方量取四种药材饮片3份，分别用水蒸气蒸馏和CO2超临界流体萃取。
实验结果显示，CO2超临界流体萃取的提取率比水蒸气蒸馏提取高，但是统计学上没有显著性差异，从生产实际考虑，选用水蒸气蒸馏提取。如图1所示的麝香草酚、香荆芥酚标准品的气相色谱图；图2所示的香薷、川厚朴、生苍术、草果这四种药材总挥发油的气相色谱图。
1.1.3水蒸气蒸馏的最佳提取工艺研究
表2因素及水平
Figure GDA0003357185370000031
以挥发油提取率及麝香草酚、香荆芥酚含量(以聚乙二醇(PEG)-20M为固定液，涂布浓度10％，柱温190℃。)为指标，通过正交试验结果显示，水蒸气蒸馏的最佳提取工艺为药材粉碎40目，加10倍量的水，提取8小时。
1.1.3非挥发性成分的最佳提取工艺研究
以绿原酸、厚朴酚、和厚朴酚、苍术素等为指标，先进行醇提，按有重复L9(34)表进行实验，试验因素、水平分别见下。
表3正交试验因素、水平表
Figure GDA0003357185370000032
其中绿原酸以乙腈-0.4％磷酸溶液(10：90)为流动相；检测波长为327nm。厚朴酚、和厚朴酚以甲醇-水(78：22)为流动相；检测波长为294nm。苍术素的含量测定中以甲醇-水(78：22)为流动相，检测波长为340nm。
实验结果表明，最佳提取工艺为加8倍量的70％乙醇，提取2次，每次1小时。
以绿原酸、厚朴酚、和厚朴酚、苍术素等为指标，再进行水提，按有重复L9(34)表进行实验，试验因素、水平分别见下。
表4正交试验因素、水平表
Figure GDA0003357185370000033
Figure GDA0003357185370000041
实验结果表明，最佳提取工艺为加8倍量水，提取1次，每次1小时。
1.1.4最佳工艺参数确定
取香薷、川厚朴、生苍术、草果四味药材粉碎40目，加10倍量的水，提取8小时得挥发油，药液过滤浓缩备用，药渣与金银花、青蒿一起加8倍量的70％乙醇，提取2次，每次1小时，合并药液，浓缩备用。药渣再加加8倍量水，提取1小时，药液过滤浓缩。合并所有药液，浓缩成浸膏备用。
(2)分离除杂工艺
为了除去液体中固体微粒，工厂多用滤过的方法，如200目筛网在线过滤等方式。采用醇沉工艺，多糖有损失，不宜。经试验在将药液浓缩至1.1左右时用管式离心机离心，可得到较澄清药液。
(3)浓缩与干燥工艺
由于本工艺采用先乙醇提取再水提取工艺，采用常规减压(≤0.09mPa)低温(≤70℃)浓缩条件进行浓缩。
由于浓缩液中多糖易焦化，宜采用喷雾干燥工艺制备浸膏粉，再行成型工艺。浸膏粉的含水量对成型工艺影响较大，而浸膏粉的含水量与喷雾时药液的相对密度、进风温度有较大关系，以浸膏粉的含水量为评价指标，按22析因设计进行试验筛选喷雾干燥工艺条件。结果表明，药液的相对密度1：1.2，进口温度：200-220℃，出口温度：80-100℃。
(4)成型工艺
按上述工艺制得的喷雾干燥粉，吸湿性较强，经预试不宜使用湿法制粒。由于干法制粒无湿法制粒加湿和干燥等工序，且具有成本低、节约能源等优点，选择干法制粒工艺进行考察。
①辅料种类及用量的选择
根据颗粒剂常用辅料，本实验选择了糊精和乳糖作为备选辅料，主要从颗粒得率进行考察。为防止黏轧辊添加0.5％硬脂酸镁。
干法制粒后，将产物置10目和60目药筛中，精密称定10～60目药筛之间的重量，计算得率。结果可知，使用单一辅料，颗粒得率较低，制粒较难，采用混合辅料制粒效果较好。根据以上试验结果，确定采用糊精10％和乳糖20％的混合物作为制粒辅料。
质量标准：
[鉴别]薄层色谱法
⑴金银花薄层色谱
对照品溶液的制备：精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1ml含约40μg绿原酸的溶液，摇匀，既得。
供试品溶液的制备：取本品粉末约0.5g，精密称定，置锥形瓶中，精密加入50％甲醇50ml，称定重量，超声提取30分钟，放冷，再称定重量，用50％的甲醇补足损失的重量，摇匀，过滤，精密量取续滤液5ml，置25ml棕色量瓶中，加50％甲醇至刻度，摇匀，即得。
吸取上述溶液各5μl，分别点于同一硅胶板上。曾用硅胶H薄层板，以乙酸丁酯-甲酸-水(7:2.5:2.5)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(365nm)下检视。在Merck公司硅胶G60薄层板上，以乙酸丁酯-甲酸-水(7:2.5:2.5)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显现相同颜色的荧光斑点参见图3、图4，图3为金银花(H板)其中1-3制剂，4-5绿原酸对照品，6缺金银花样品；图4为金银花(G板)，其中1-3制剂，4、6绿原酸对照品，5缺金银花样品。
⑵香薷的薄层鉴别
对照药材溶液的制备：取香薷药材1g，加入石油醚(30-60℃)50ml于50℃水浴回流提取2小时，放冷，滤液挥干(药渣备用)，残渣加乙酸乙酯0.5ml溶解，作为对照药材溶液。
供试品溶液的制备：取制剂0.5g，加入石油醚(30-60℃)50ml于50℃水浴回流提取2小时，放冷，滤液挥干(药渣备用)，残渣加乙酸乙酯0.5ml溶解，作为供试品溶液和对照药材溶液。
吸取上述溶液各5μl，分别点于同一硅胶G板上，以环己烷-乙酸乙酯(20:0.1)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的黄色斑点，阴性样品无干扰。药渣加入乙醇-乙酸乙酯(1:2)混合溶液30ml，超声处理45分钟，滤过，滤液蒸干后加甲醇2ml溶解，作为供试品溶液和对照药材溶液。吸取上述溶液各5μl，分别点于同一硅胶G板上，以氯仿-甲醇(40:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点显示清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，阴性样品无干扰。参见图5、图6；图5为香薷(低极性成分)，其中，1-2制剂，3-4香薷药材，5缺香薷样品；图6为香薷(中极性成分)，其中，1缺香薷样品，2-3制剂，4-5香薷药材。
取挥发油，加乙醚制成每1ml含3μl的溶液，作为供试品溶液。另取麝香草酚对照品、香荆芥酚对照品，加乙醚分别制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯为展开剂，展开，展距15cm以上，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)苍术的薄层鉴别
取本品粉末0.8g，加甲醇10ml，超声处理15分钟，滤过，取滤液作为供试品溶液。另取苍术对照药材0.8g，同法制成对照药材溶液。再取苍术素对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取供试品溶液和对照药材溶液各6μl、对照品溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-丙酮(9：2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(4)厚朴的薄层鉴别
取本品粉末0.5g，加甲醇5ml，密塞，振摇30分钟，滤过，取滤液作为供试品溶液。另取厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-甲醇(17：1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
[检查]
⑴微生物限度检查
取本品10g，用pH 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液制成1:10的供试液。
细菌数：取供试液2ml，每1ml等量分注5个平皿，依法检查(《中国药典》2015年版一部附录ⅧC培养基稀释法)，应符合规定。
霉菌和酵母菌数：取供试液，依法检查(《中国药典》2015年版一部附录ⅧC平皿法)，应符合规定。
控制菌：取供试液10ml，接种至100ml增菌培养基中，依法检查(《中国药典》2015年版一部附录ⅧC)，应符合规定。
微生物限度检查结果见表5。
表5微生物限度检查结果
Figure GDA0003357185370000061
⑵粒度、水分、溶化性、装量差异检查
依据《中国药典》2015年版一部附录I C。前期预试检查结果三批样品粒度、水分、溶化性、装量差异等均符合规定。结果见表6-8。
表6粒度检查结果
Figure GDA0003357185370000062
表7水分检查结果
Figure GDA0003357185370000063
表8溶化性检查结果
Figure GDA0003357185370000064
⑶重金属和砷盐检查
按照电感耦合等离子体原子发射光谱法进行重金属和砷盐检查，结果三批颗粒的重金属含量均小于18ppm，砷盐含量均小于1.9ppm，因此未列入质量标准中。
前期预试，检查结果三批样品均符合规定。
[含量测定]
⑴麝香草酚与香荆芥酚按照气相色谱法(通则0521)测定。
色谱条件与系统适用性试验以聚乙二醇(PEG)-20M为固定液，涂布浓度10％，柱温190℃。理论板数按麝香草酚峰计算应不低于1700。
对照品溶液的制备取麝香草酚对照品、香荆芥酚对照品适量，精密称定，加无水乙醇分别制成每1ml各含0.3mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本品粉末(过二号筛)约2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入无水乙醇20ml，密塞，称定重量，振摇5分钟，浸渍过夜，超声处理15分钟，放冷，再称定重量，用无水乙醇补足减失的重量，摇匀，用铺有活性炭1g的干燥滤器滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各2μl注入气相色谱仪，测定，即得。
⑵绿原酸的含量测定方法
色谱条件：色谱柱为岛津VP-ODS柱，5μm，4.6×150mm，流动相为乙腈-0.4％磷酸溶液(10:90)，柱温30℃，流速1ml/min，检测波长327nm，进样量20μl，灵敏度0.05AUFS。
对照品溶液的制备：精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1ml含约40μg绿原酸的溶液，摇匀，既得。
供试品溶液的制备：取本品粉末约0.5g，精密称定，置锥形瓶中，精密加入50％甲醇50ml，称定重量，超声提取30分钟，放冷，再称定重量，用50％的甲醇补足损失的重量，摇匀，过滤，精密量取续滤液5ml，置25ml棕色量瓶中，加50％甲醇至刻度，摇匀，即得。
在选定条件下，绿原酸和样品中其他组分可基线分离，绿原酸与其相邻色谱峰的分离度大于1.5；按绿原酸峰计算，理论塔板数为4000以上，同时取阴性供试品溶液进样，结果表明，阴性供试品在绿原酸位置处无色谱峰。液相色谱图见图7-8。
⑶厚朴酚、和厚朴酚、苍术素
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(78：22)为流动相；0-10min检测波长为294nm，10min以后为340nm。柱温30℃，流速1ml/min，进样量20μl。
对照品溶液的制备取厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品、苍术素对照品适量，精密称定，加甲醇分别制成每1ml含厚朴酚59μg、和厚朴酚43μg、苍术素51μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本品粉末(过三号筛)约0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，摇匀，密塞，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。液相色谱图见图9-10。
本发明制剂理论说明：
一、目的：制备一种治疗外感热病湿遏卫气证的中药组方及制剂，用于治疗流感、普通感冒等呼吸道感染性疾病。具有迅速解热、止咳，改善头痛、身痛等症状的作用，明显缩短病程。
二、主治：普通感冒，流行性感冒，胃肠型感冒(病毒性上感兼消化系统症状者)，夏月空调病等。
三、证候：湿遏卫气证。外感热病初起，湿热病邪侵于卫气者，湿遏卫气，郁肺困脾，湿重热轻。
四、症状：恶寒发热，头昏重，身体困重，少汗，咳嗽、胸闷脘痞，鼻塞流涕，或有呕吐、腹胀痛、腹泻、少食，苔白腻，脉数等。
辨证要点：恶寒，身热，咳嗽，胸闷，苔白膩、脉数为主症。
五、功能：清热解毒，透达湿邪。
六、处方：香薷，青蒿，金银花，草果，川厚朴，生苍术。
七、方解：本方药用于流感、普通感冒等外感热病，证属湿热之邪外遏卫表、内阻气机的卫气同病之证，本证具有“内外合邪、表里同病、湿邪较重、郁肺困脾”特征，正如清代医家薛生白《湿热病篇》所说是由于“太阴内伤，湿饮停聚，客邪再至，内外相引，故病湿热”。根据历代医家治疗该类病证认识，结合本项目组临床实践和中医理论，针对本证“内外合邪”宜采用宣散透达湿邪，清热解毒之剂以宣化透达表里之湿，既透表湿又化里湿的综合治疗。
方中香薷芳香透达在表之湿，辛温疏表，可解表寒，为君药。青蒿辛苦而寒，其气芳香，清热透络，和解枢机，引邪外达；金银花辛凉，芳香化浊，清热解毒，宣肺泄热，两者轻清宣透表湿及湿中蕴热，共为臣药。川厚朴辛苦温，芳香行气化湿，温中，疏利气机以运中；草果辛温透达湿浊。取明代医家吴又可《温疫论》“达原饮”之意，以川厚朴、草果等透达湿浊，可使湿浊之邪气溃败，速去在里湿浊；湿热性温病发生，正如清代医家薛生白《湿热病篇》所说是由于“太阴内伤，湿饮停聚，客邪再至，内外相引，故病湿热”，故方中苍术辛苦温，燥湿健脾，固中气，以治内湿；川厚朴、草果、生苍术共为佐使药，以祛内外之湿浊。
药用六味，配伍严谨，具有温而不燥热，凉而不寒滞，散邪而不伤正，祛湿热浊邪务尽。诸药合用共奏开上运中，清热解毒，宣散疏利透达表里湿浊，使外感热病湿浊之邪内外分解。
本发明制剂用药特色：
一是标本同治。方中寒、温药并用，清热解毒与祛湿化浊综合治疗。湿热时毒之邪是时行感冒等外感热病致病之因；湿热时毒侵袭肺卫，肺失宣肃；困遏脾胃，气机失调是其标。方中芳香化浊，清热解毒之品(青蒿、金银花)与辛温疏表，宣透湿邪之品(香薷、草果，川厚朴)合用，以清解宣透卫气湿热时毒，透达湿中蕴热，用于湿邪较重，热势不甚之证。因此，寒温药并用不仅使其临床适用面大为增加，且可发挥二者之长。
二是表里同治。辛温疏表(香薷)、辛凉(辛寒)透表之品(金银花、青蒿)与理气化湿运中、透达湿浊之品(川厚朴、草果)合用，既透表湿又化里湿，并清解热毒，使湿热浊邪内外分解。可有效用于湿热性外感热病初起湿遏卫气、内外合邪、表里内病、湿邪较重之证。
三是扶正与祛邪合用。湿热性外感热病发病为内有湿浊，再外感湿邪，内外相引，合邪为病，湿浊之邪郁肺困脾。故方中苍术燥湿健脾，固中气，扶脾胃之气，以治内湿；与香薷、青蒿、金银花、草果、川厚朴等祛除内外之湿热浊邪之品合用，共奏扶正固本，祛除湿热浊邪之效。即不仅要祛除表里湿浊，还需注重燥湿健脾以固本，以内外合治、燥湿健运脾胃以除表里湿浊之邪。
四是上焦与中焦同治。具有湿热性质的流感、普通感冒等呼吸系统外感热病初起常湿邪较重，郁肺困脾，该类湿热类温病初起湿遏卫气证，病邪多偏于上中二焦。故方中以香薷、金银花解表疏邪，宣化透解上焦肺之湿邪，治上焦湿热郁肺，以川厚朴芳香行气化湿、草果透达湿浊，苍术燥湿健脾等以祛中焦湿浊，合用共尽祛上中焦湿浊之邪。
五是轻清宣透与疏利透达重剂合用。本方药遵循清代医家吴鞠通：“治上焦如羽，非轻不举”之训及清解湿热时毒以治其本，以金银花辛凉以轻清宣肺、青蒿辛寒，清热透络，引邪外达。同时，针对本证湿热病邪遏阻卫气，表里湿浊郁结较甚，一般化湿之剂难以取效，故须配伍疏利透达重剂(川厚朴、草果)，以开达湿浊，透解表里。
用法与用量：口服一次1-2袋，一日2-3次，或遵医嘱。
九、病机：湿遏卫气。
湿热性外感热病初起湿遏卫气证四季均可发生，尤其是多发生于夏秋之季，或阴雨偏多，气温偏低，湿浊之气较甚之时，具有“内外合邪，湿郁卫气分，表里同病，湿邪较重或湿重热轻，郁肺困脾”特征。
该类湿热性外感温病初起，既有湿郁卫表的表证，又有湿郁气分，脾湿不运的里证。湿遏卫阳，腠理开合失常，故恶寒少汗。湿邪在表，卫气不得宣泄而发热，但热处湿中，热为湿遏，故身热不扬，或因湿浊偏盛，阳气受郁，故寒甚而热微。湿热郁滞肺络，肺失宣降，故咳嗽。湿性重着，清阳被阻，故头痛如裹。湿邪客于肌腠，故身重肢倦。湿阻中焦，气机升降不畅，即清代医家吴鞠通所说：“湿闭清阳道路”，故胸闷不饥、少食。湿浊内阻脾胃，中焦气机失调，胃气上逆，则呕逆胀满疼痛；湿浊内困脾胃，脾胃失于运化，湿浊下走肠道，则腹泻。苔白腻，脉数等，均为湿邪偏盛，内有蕴热的征象。
该病症见发热恶寒，头痛少汗，类似风寒表证，但脉不浮紧而濡缓，且胸闷不饥，苔白腻，湿郁见症明显，可资鉴别。其胸膈痞满，不饥，有似食滞，但无嗳腐食臭，当可鉴别；其午后热甚，状似阴虚，但无五心烦热，颧红盗汗，舌红少苔之阴虚内热见症，故需鉴别。
附图说明
图1是麝香草酚、香荆芥酚标准品的气相色谱图，
图2是香薷、川厚朴、生苍术、草果药材总挥发油的气相色谱图，
图3是金银花(H板)薄层色谱图(1-3制剂，4-5绿原酸，6缺金银花样品)，
图4是金银花(G板)薄层色谱图(1-3制剂，4、6绿原酸，5缺金银花样品)，
图5是香薷(低极性成分)薄层色谱图(1-2制剂，3-4香薷药材，5缺香薷样品)，
图6是香薷(中极性成分)薄层色谱图(1缺香薷样品，2-3制剂，4-5香薷药材)，
图7是绿原酸标准品液相色谱图，
图8是制剂液相色谱图，
图9是厚朴酚、和厚朴酚、苍术素标准品液相色谱图，
图10是制剂液相色谱图。
具体实施方式
本发明所用药材来源：
香薷产地浙江，川厚朴产地浙江，生苍术产地浙江，草果产地广西，青蒿产地浙江，金银花产地山东。本发明中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
1)取香薷10份、川厚朴10份、生苍术10份、草果5份四味药材粉碎40目，加10倍量的水，提取8小时得挥发油、药液a和药渣a，其中挥发油用β-环糊精包裹,药液a备用；
2)将药渣a、金银花10份、青蒿10份一起加8倍量的70％乙醇，回流提取2次，每次1小时，得到药液b及药渣b，其中药液b回收乙醇后备用；
3)将步骤2)中得到的药渣b用8倍量的水提取2次，每次1小时，得到药液c；将药液c、药液a和回收乙醇后的药液b-合并进行浓缩、离心得到浓缩液；
4)将步骤1)得到的β-环糊精包裹的挥发油、步骤3)得到的浓缩液混合浓缩得到相对密度为1:1.2的混合药液，然后采用喷雾干燥法得到粉末(即浸膏粉)，其中喷雾干燥机组的进口温度：200-220℃，出口温度：80-100℃；
5)采用糊精10％和乳糖20％的混合物作为制粒辅料，为防止黏轧辊添加0.5％硬脂酸镁，将粉末制粒得到颗粒，然后检验、包装制成成品。
动物药理实验证明：
目的：采用滴鼻感染ICR小鼠建立流感病毒肺炎模型，观察本发明与相关专利和药品的体内抗甲型流感病毒作用优势，探讨其抗流感作用及免疫调节作用机制，为其临床应用提供科学依据。
方法：将ICR小鼠随机分为正常组、模型组、对照组1(发明专利号ZL03151188.0)、对照组2(发明专利申请号201610030254.7)、对照组3(发明专利申请号：200610096280.6)、对照组4(发明专利申请号：200910014031.1)、对照组5(发明专利申请号201210449627.6)、对照组6(发明专利申请号201110140620.1)、对照组7(莲花清瘟胶囊)、对照组8(发明专利申请号201910982566.1)、对照组9(发明专利申请号200610035362.X)、对照组10(发明专利申请号201510861011.3)、对照组11(发明专利申请号201610159407.8)、对照组12(发明专利申请号201410074276.4)、对照组13(发明专利申请号201510801257.1)、对照组14(发明专利申请号200710121740.0)、对照组15(发明专利申请号201610159405.9)、对照组16(发明专利申请号200710015025.9)、对照组17(发明专利申请号201510605694.6)、对照组18(发明专利申请号201210131955.1)、对照组19(发明专利申请号201310381925.0)、对照组20(发明专利申请号201310504082.9)、对照组21(发明专利申请号201010597648.3)、对照组22(发明专利申请号201910353009.3)、对照组23(发明专利申请号200610150562.X)、对照组24(香薷)、对照组25(香薷+青蒿+金银花)、本发明低剂量组，本发明组，本发明高剂量组，采用滴鼻感染ICR小鼠建立流感病毒肺炎模型，于感染后第7天，观察小鼠肺指数、肺组织病毒载量；采用流式细胞技术，测定各组对小鼠外周T血细胞亚群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)以及血清中IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ和TNF的水平。
结果：本发明可显著降低流感病毒感染小鼠肺组织病毒载量和肺指数，说明本发明可抑制流感病毒复制，减轻流感病毒感染小鼠肺部损伤，与相关对照相比，本发明具有显著优势。
本发明能够有效地降低流感病毒感染小鼠外周血CD8+T细胞水平，提高CD4+T细胞水平和CD4+/CD8+比值；能够升高IL-2和IFN-γ水平，降低IL-4、IL-5和TNF水平，说明本发明能够提高流感病毒感染小鼠免疫功能，与相关对照相比，本发明具有显著优势。
结论：本发明对甲型流感病毒感染小鼠具有一定治疗作用，其抗流感病毒作用机制可能与抑制流感病毒复制，减轻流感病毒感染小鼠肺部损伤，提高流感病毒小鼠免疫功能有关，与相关产品比较，本发明具有显著抗病毒和提高机体免疫力优势，组方更科学，本发明成分的重量份数不同做对比，证明本发明的成分配比科学。
一.实验材料与方法
(一)实验材料
1.实验仪器
电子天平：奥豪斯仪器(上海)有限公司；AF-10制冰机：美国Scotsman公司；-80℃超低温冰箱：美国Thermo公司；A2生物安全柜：美国Thermo公司；GNP-9080型隔水式恒温培养箱：中国上海精宏医疗设备有限公司；凝胶成像系统：上海天能科技有限公司；DYY-8C型电泳仪：北京市六一仪器厂；PCR仪：德国Whatman Biometra公司；流式细胞仪：美国BD公司。
2.实验动物
ICR小鼠，SPF级，18～22g，雄性，由浙江中医药大学动物实验研究中心提供，许可证号SCXK(沪)：2008-0016，上海西普尔必凯实验动物有限公司。
3.病毒
甲型流感病毒小鼠肺适应株A/PR8/34，由浙江省疾病预防与控制中心提供，于-80℃冰箱超低温保存。使用前向9日龄鸡胚向尿囊腔注射流感病毒接种传代，37℃培养箱培养48h，收获尿囊液，将测定病毒效价为1:1024的流感病毒用于实验。
(二)实验方法
1.造模与给药
ICR小鼠随机分为30组，分别为正常组、模型组、对照组1(发明专利号ZL03151188.0)、对照组2(发明专利申请号201610030254.7)、对照组3(发明专利申请号：200610096280.6)、对照组4(发明专利申请号：200910014031.1)、对照组5(发明专利申请号201210449627.6)、对照组6(发明专利申请号201110140620.1)、对照组7(莲花清瘟胶囊)、对照组8(发明专利申请号201910982566.1)、对照组9(发明专利申请号200610035362.X)、对照组10(发明专利申请号201510861011.3)、对照组11(发明专利申请号201610159407.8)、对照组12(发明专利申请号201410074276.4)、对照组13(发明专利申请号201510801257.1)、对照组14(发明专利申请号200710121740.0)、对照组15(发明专利申请号201610159405.9)、对照组16(发明专利申请号200710015025.9)、对照组17(发明专利申请号201510605694.6)、对照组18(发明专利申请号201210131955.1)、对照组19(发明专利申请号201310381925.0)、对照组20(发明专利申请号201310504082.9)、对照组21(发明专利申请号201010597648.3)、对照组22(发明专利申请号201910353009.3)、对照组23(发明专利申请号200610150562.X)、对照组24(香薷)、对照组25(香薷+青蒿+金银花)、本发明低剂量组(香薷5份、金银花5份、青蒿5份、川厚朴5份、苍术5份、草果2.5份)、本发明组(香薷10份、金银花10份、青蒿10份、川厚朴10份、苍术10份、草果5份)、本发明高剂量组(香薷15份、金银花15份、青蒿15份、川厚朴15份、苍术15份、草果7.5份)制备方法同本发明制备；连续给药7天，每组6只。除正常组外，将小鼠用乙醚轻度麻醉，以10LD50流感病毒PR8病毒液滴鼻感染小鼠(20μL/只)，建立小鼠流感病毒性肺炎模型。各组于攻毒后2h用药，每天按照每个产品的使用方法给药直至实验结束。正常对照组与模型对照组不给任何药物。
2.对甲型流感病毒感染小鼠肺指数的影响
各组小鼠于感染后第7天分别称取6只小鼠体重，摘眼球放血处死小鼠，取肺组织，以生理盐水洗净，滤纸吸干表面水分，称肺重，计算肺指数和肺指数抑制率，计算公式如下：
肺指数＝肺质量/体质量
肺指数抑制率＝(模型对照组平均肺指数－药物组平均肺指数)/模型对照组平均肺指数
3.荧光定量PCR检测肺组织病毒载量
引物合成：由上海生工生物工程有限公司合成。针对PR8株流感病毒mRNA上的M1基因片段(117bp)的上、下游引物分别是：5'-TCATTGGGATCTTGCACTTG-3'和5'-ACTTTGGCACTCCTTCCGTA-3'；内参基因GAPDH(141bp)的上、下游引物分别是：5'-GCAAGTTCAACGGCACAG-3'和5'-CGCCAGTAGACTCCACGAC-3'。
使用QIAGEN试剂盒提取肺组织RNA后，NanoVue超微量分光光度计测定RNA浓度与纯度(A260/A280)，用RT试剂盒进行逆转录，逆转录反应体系(10μL)含5×PrimeScript RTMaster Mix 2μL，定量至30ng·μL-1。反应条件：37℃15min，85℃5s，4℃10min。用上述流感病毒引物和GAPDH引物进行实时荧光定量PCR反应，反应体系20μL,反应体系含样本cDNA 1μL，SYBR Premix Ex TaqTMⅡ10μL，10μM引物各0.8μL。反应条件：95℃2min，95℃15s，55℃35s，共40个循环。反应结束后进行熔解曲线分析,以鉴定PCR产物的特异性。仪器分析得出各个样品量Ct值，使用相对定量ΔΔCt方法,以GAPDH作为内对照,用
Figure GDA0003357185370000111
公式计算相对表达量。
4.测外周血T细胞亚群的变化
各组小鼠于感染后第7天分别摘眼球取血，以肝素抗凝。取全血样本50μL，分别加入CD3+、CD4+、CD8+抗体2μL、5μL、5μL，混匀，室温下避光静置反应15min。然后加入裂解液1mL，充分混匀，静置避光10min后以1500r/min离心5min，弃除上清液。加1mL PBS洗涤，1500r/min离心5min，弃除上清液。再加500μL PBS，混匀，上流式细胞仪检测，用CELLQuest软件分析。
5.检测小鼠血清中细胞因子的含量
各组小鼠于感染后第7天分别摘眼球取血，静置于离心管中，于低温冷冻离心机中离心(4℃，3000rpm/min)，吸取上清液，分装，置-20℃冰箱中，备用。
采用流式细胞仪，按照Bead Array(CBA)Mouse Th1/Th2试剂盒说明书要求检测小鼠血清中IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ和TNF的含量。具体操作步骤：将五种微球进行混合，取50μL混合微球到所有试管中。对照组试管中加入50μL Mouse Th1/Th2不同浓度标准稀释液，试验组试管中加入50μL小鼠血清，分别向每个试管中加入50μL PE显色试剂，混匀，室温下避光孵育2h。然后向每个试管加入1mL Wash Buffer，200g离心5min后弃上清液。再加300μLWash Buffer，混匀，上流式细胞仪检测，用CELLQuest软件分析。
6.数据处理及统计分析
采用SPSS 19.0统计软件，实验数据以均数±标准差
Figure GDA0003357185370000121
表示。计量资料的组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较，方差齐性时用LSD-t检验，方差不齐时用Tamhane′s检验。以P<0.05为差异显著性，P<0.01为差异有极显著性，有统计学意义。
二.结果(一)对甲型H1N1流感病毒感染小鼠肺指数的影响
表1所示，流感病毒感染第7天，与正常对照组比较，模型组小鼠肺指数显著升高(P<0.01)；与模型组比较，对照组1、对照组2、对照组5-9、对照组14、对照组15、对照组20、对照组23、对照组25、本发明低剂量组、本发明高剂量组、本发明组均能显著降低小鼠肺指数(P<0.05、0.01)，本发明组和本发明高剂量组肺指数抑制率分别51.37％、52.46％。感染第7天，本发明组和本发明高剂量组降低小鼠肺指数和提高肺指数抑制率具有显著优势，本发明组和本发明高剂量组组间无显著差异，本发明组组方已经能达到高剂量的效果，所以本发明组方科学。
表1对甲型H1N1流感病毒感染小鼠肺指数的抑制作用
Figure GDA0003357185370000122
Figure GDA0003357185370000131
注：与正常组比较，##P<0.01；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；对照组与本发明组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
(二)对甲型H1N1流感病毒感染小鼠肺组织病毒载量的影响
表2所示，正常组小鼠肺组织内无病毒载量表达；甲型流感病毒感染小鼠后，模型组第7天小鼠肺组织病毒载量均明显高表达(P<0.01)。感染第7天，对照组1、对照组6、对照组7、对照组9、对照组14、对照组15、对照组20、对照组23、对照组25、本发明高剂量组、本发明组病毒载量显著低于模型对照组(P<0.05、P<0.01)。本发明组降低病毒载量作用较其它治疗对照具有极显著(P<0.01)，本发明高剂量组与本发明组降低病毒载量作用相近，无显著差异，本发明组方科学更有优势。
表2对甲型流感病毒感染小鼠肺组织病毒载量的影响
Figure GDA0003357185370000132
Figure GDA0003357185370000141
注：与正常组比较，##P<0.01；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；对照组与本发明组比较，△△P<0.01。
(三)对流感病毒感染小鼠外周血T细胞亚群的影响
由表3可知，与正常对照组比较，流感病毒感染第7天小鼠外周血内CD8+T细胞数量上升，CD4+T细胞数量以及CD4+/CD8+比值降低(P<0.01)。与模型组比较，对照组1-3、对照组7-9、对照组14、对照组15、对照组20、对照组23-25、本发明高剂量组、本发明组抑制流感病毒感染小鼠外周血CD4+T细胞数量下降(P<0.05、P<0.01)，对照组1-3、对照组7、对照组9、对照组14、对照组15、对照组20、对照组23-25、本发明高剂量组、本发明组能够抑制流感病毒感染小鼠外周血CD8+T细胞数量上升(P<0.05、P<0.01)。对照组1-3、对照组7、对照组9、对照组14、对照组15、对照组20、对照组23-25、本发明高剂量组、本发明组显著提高CD4+/CD8+比值(P<0.05、0.01)。与其它对照组比较，本发明组在抑制流感病毒感染小鼠外周血CD4+T细胞数量下降和CD8+T细胞数量上升以及提高CD4+/CD8+比值具有显著优势(P<0.05、P<0.01)，与本发明高剂量组无显著差异。本发明组剂量效果优于本发明低剂量组，与本发明高剂量组效果相近，说明本发明组组方科学，效果明显。
表3对甲型H1N1流感病毒感染小鼠外周血T细胞亚群的影响
Figure GDA0003357185370000142
Figure GDA0003357185370000151
注：与正常组比较，##P<0.01；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；对照组与本发明组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
(四)对流感病毒感染小鼠血清中细胞因子的影响
表4所示，流感病毒感染第7天，与正常对照组比较，模型组小鼠血清中IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ、TNF的含量显著升高(P<0.01)；与模型对照组比较，对照组1、对照组2、对照组6-9、对照组14、对照组15、对照组20、对照组23、对照组25、本发明高剂量组、本发明组均显著升高感染小鼠血清中IL-2的含量(P<0.05、P<0.01)，对照组1-25和本发明低剂量组、本发明高剂量组、本发明组均显著升高感染小鼠血清中IFN-γ的含量(P<0.01)，对照组1-25和本发明低剂量组、本发明高剂量组、本发明组均显著降低感染小鼠血清中IL-4、IL-5和TNF的含量(P<0.01)。与其它对照组比较，本发明组对流感病毒感染小鼠血清中细胞因子的调控作用更显著(P<0.05、P<0.01)，其药效与本发明高剂量组相近，本发明组剂量效果优于本发明低剂量组，说明本发明组方科学，效果明显。
表4对流感病毒感染小鼠血清中IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ、TNF含量的影响
Figure GDA0003357185370000161
注：与正常组比较，##P<0.01；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；对照组与本发明组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
结论：本实验以小鼠肺指数和肺部病毒载量为指标，探讨了本发明与对照组对小鼠流感病毒感染肺炎的影响，结果表明本发明可抑制流感病毒增殖，降低感染小鼠的肺指数，说明对流感病毒感染引起的肺部病毒和损伤有很好的抑制作用。与各对照组比较，本发明有显著抗病毒和治疗优势，本发明成分的重量份数不同做对比，证明本发明的成分配比科学。
本实验通过测定小鼠外周血T细胞亚群变化和血清中细胞因子的含量，发现本发明能够有效地抑制流感病毒感染小鼠外周血CD8+T细胞数量上升以及CD4+T细胞数量下降，提高CD4+/CD8+比值，从而调节机体免疫功能的失衡来发挥抗病毒作用。此外，本发明能够升高IL-2和IFN-γ水平，降低IL-4、IL-5和TNF水平，从而降低机体炎症反应发挥免疫调节作用。与各对照组比较，本发明有显著调节免疫优势，组方科学，本发明成分的重量份数不同做对比，证明本发明的成分配比科学。
临床观察研究：
目的初步评价本发明治疗感冒(湿遏卫气证)的临床优势与安全性。方法采用分层区组随机、阳性药对照方法，分对照组和治疗组各56例。对照组用藿香正气水，10mL/次，每次200mL温开水送服，2次/日，口服；试验组用本发明方，200mL/次，2次/日，口服；两组均连续治疗3日。观察两组临床疗效。结果治疗3日末，对照组、本发明组中医症候疗效愈显率分别是74.24％、89.39％，两组愈显率差异显著(P<0.05)，总有效率分别是90.91％、96.97％，无显著差异(P>0.05)。两组上呼吸道感染疾病疗效分析对照组总有效率是77.27％；试验组总有效率是92.42％，两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，本发明组单项症状恶寒发热、头痛头重、全身不适、喷嚏、四肢腰背酸痛、咳嗽疗效显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05,或P＜0.01)。结论本发明治疗感冒(湿遏卫气证)具有良好临床疗效和安全性，尤其是湿温感冒初期，疗效显著，具有良好临床推广应用价值。
中医学的感冒(湿遏卫气证)临床表现与现代医学夏秋季节多发的上呼吸道感染、急性胃肠炎及多种疾病继发感染所致的外感热病类似，是夏秋季易常发的一种感冒。该类外感热病初起，湿热病邪侵于卫气者，湿遏卫气，湿重热轻，证属湿遏卫气。症见恶寒发热，发热不扬、头昏重，身体困重，咳嗽、胸闷脘痞，鼻塞流涕，肢体酸痛，苔薄白腻，脉数等[1]。本发明具有透达湿邪，清热解毒功能，适用于湿遏卫气证。本项目以藿香正气水为阳性对照药，开展本发明治疗感冒(湿遏卫气证)的临床有效性和安全性的初步观察评价，有临床提供了治疗方药，为中药新药研发提供了有效方药。
1资料与方法
1.1诊断标准
1.1.1中医感冒(湿遏卫气证)诊断标准参考《普通感冒中医证候诊断标准(2013版)》[2]主症：恶风，或并身热、身热不扬，头身困重；次症：口中黏腻或纳呆，或口干甚则口渴，汗出不畅或无汗，胸闷，或心烦；舌脉：舌质红，舌苔白腻或黄腻、脉濡或滑或濡数。具有主症加次症两项及以上者，结合舌脉，可诊断为中医感冒(湿遏卫气证)。
1.1.2西医上呼吸道感染诊断标准参考2013年由葛均波、徐永健主编的第8版《内科学》[3]以局部症状为主，全身症状可有或不明显。局部症状：主要为鼻部症状，如喷嚏、鼻塞、流涕，也可表现咳嗽、咽干、咽痒或烧灼感甚至鼻后滴漏感。全身症状：恶寒发热、全身不适、头痛头昏、四肢腰背酸痛。血象：白细胞计数正常或偏低。
1.2纳入标准
符合感冒的西医诊断标准及湿遏卫气证中医辨证标准；发病后24h内；年龄在18～70周岁，性别不限，自愿参加本试验。
1.3排除标准
(1)患者体温≥38.5℃(腋下)者；(2)血白细胞<3.0×109/L或＞12.0×109/L；(3)24h内已使用过其他同类治疗药物者；(4)合并严重心血管、肝肾疾病、严重造血系统疾病、精神病患者；(5)妊娠或准备妊娠或哺乳期妇女；(6)过敏体质者及对该药成分过敏者；(7)根据研究者判断，不适宜入选的其他情况。
1.4病例来源
选取2015年6月-2016年10月浙江中医药大学第二附属医院、浙江大学附属二院长兴医院的门诊收治入组患者。
1.5设计方法
1.5.1设计类型采用分层区组随机、阳性药平行对照的临床试验方法。
1.5.2阳性对照药依据藿香正气水功能是解表化湿，理气和中，用于四时感冒，湿热证。藿香正气水的组成和功能主治与本发明方较为相近，符合功效相近、同类可比原则。
藿香正气水，杭州华东医药康润生产，国药准字5392320Z0，具有解表化湿，理气和中。用于外感风寒、内伤湿滞或夏伤暑湿所致的感冒，症见头痛昏重、胸膈痞闷、脘腹胀痛、呕吐泄泻；胃肠型感冒见上述证候者。
1.5.3治疗药物本发明方由香薷10g，青蒿10g，金银花10g，草果5g，川厚朴10g，生苍术10g。共55g组成(一日剂量)。按上述药量配比，首次煎沸15min，二次煎沸45min，合并二次药液，分装。
1.5.4随机设计按试验组与对照组1:1的比例用分层区组随机化法产生随机数，依据病例入组次序依次入组。
1.5.5给药方法入选患者按1:1比例随机分为对照组和试验组，要求两组患者性别组成、年龄、病程等一般临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。
对照组用藿香正气水，10mL/次，每次200mL温开水送服，2次/日，口服；本发明组，200mL/次，2次/日，口服；两组均连续治疗3日。观察两组临床疗效。
以上两组均治疗三日，于用药第三日末(第三日的第2次用药后12小时)记录各项指标。
1.6疗效评价标准
1.6.1中医证候量化评分标准[4](1)主症评分标准。恶风：无计0分；恶风不需加衣计1分；恶风需加衣计2分；恶风需加厚衣或加盖被褥计3分。发热：无计0分；体温37.1～37.9℃计1分；体温38.0～38.5℃计2分；体温≥38.6℃计3分。(2)次症评分标准。口黏腻、食少纳呆、口干口渴、汗出、胸闷、心烦各项分别计分，无计0分，有计1分；舌脉象不计分，用于证型诊断。
1.6.2疗效判定标准临床痊愈：中医症状消失或基本消失，症状积分减少≥95％。显效：70％≤症状积分减少＜95％。有效：30％≤症状积分减少＜70％。无效：中医症状无明显改善，甚或加重，症状积分减少＜30％[4]。
愈显率＝(临床痊愈+显效)/总例数
总有效率＝(临床痊愈+显效+有效)/总例数
次要疗效指标上呼吸道感染疾病疗效[5]：治愈：临床症状消失。有效：发热消退，临床症状减轻。未愈：临床症状无改善或加重。
总有效率＝(治愈+有效)/总例数
单项症状疗效有效：症状消失，评分为零。无效：症状未消失，评分不为零。以感冒单一症状消失为计算终点。
1.7不良反应
观察两组患者治疗期间与药物相关不良反应的发生情况。
1.8统计学方法
使用SAS 9.2软件对上述所得数据进行统计分析。对定量数据，以均数、标准差、例数、最小值和最大值，或加用四分位数、95％可信区间做描述性统计分析。服从正态分布时用t检验；非正态分布，用非参数统计方法。两组组间或组内治疗前后对比分析，用χ2检验。
1.9基金资助
由国家自然科学基金(No.81930111)和浙江省重点研发计划项目(No.2020C03052)资助完成。
2结果
2.1本临床试验完成试验132例，对照组、本发明组各66例。两组年龄、病程等一般临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。
2.2两组中医证候疗效分析(用药第三日末，下同)
经统计学分析用药第三日末证候疗效，表明对照组、本发明组愈显率分别是74.24％、89.39％，两组愈显率差异显著(P<0.05)；对照组、本发明组总有效率分别是90.91、96.97％，两组差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1两组中医证候疗效比较(例)
Figure GDA0003357185370000191
与对照组比较：*P＜0.05
2.3两组上呼吸道感染疾病疗效分析
经统计学分析，对照组总有效率是77.27％；本发明组总有效率是92.42％，两组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。
表2上呼吸道感染疾病疗效比较(例)
Figure GDA0003357185370000192
与对照组比较：*P＜0.05
2.4两组单项症状疗效比较
经统计学分析，本发明组单项症状恶寒发热、头痛头重、全身不适、喷嚏、四肢腰背酸痛、咳嗽疗效显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。
表3两组单项症状疗效比较(例)
Figure GDA0003357185370000193
Figure GDA0003357185370000201
与对照组比较：*P＜0.05,**P＜0.01
2.4安全性分析
试验期间，本发明组与对照组均未发生药品不良反应。
3讨论
经统计学分析，藿香正气水对照组、本发明试验组中医症候疗效愈显率分别是74.24％、89.39％，两组愈显率差异显著(P＜0.05)；对照组、本发明组总有效率分别为90.91％、96.97％，差异无统计学意义。对照组、本发明组治疗上呼吸道感染疗效的总有效率分别是77.27％，92.42％，两组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)；本发明组与对照组单项症状恶寒发热、头痛头重、全身不适、四肢腰背酸痛、咳嗽等疗效相比较差异有统计学意义(P＜0.05,或P＜0.01)，本发明组疗效显著。
综上所述，本发明治疗感冒(湿遏卫气证)具有较好的临床疗效和安全性，尤其是湿温性感冒初期，疗效显著，具有一定的临床推广应用价值。
感冒、流行性感冒，胃肠型感冒，夏月空调病等外感热病，除出现风寒证或风热证，也常见湿遏卫气证，尤其是夏秋季节更易发生。外感热病初起，湿热病邪侵于卫气者，湿遏卫气，湿重热轻。症见恶寒发热，头昏重，身体困重，少汗，咳嗽、胸闷脘痞，鼻塞流涕，或有呕吐、腹胀痛、腹泻、少食，苔薄白腻，脉数等。辨证要点：恶寒、身热、胸闷、苔薄白膩、脉数为主症。本发明由香薷10g，青蒿10g，金银花10g，草果5g，川厚朴10g，生苍术10g，60kg成人一日剂量。用于湿热之邪外遏卫表、内阻气机的卫气同病之证，本证具有“内外合邪、表里内病、湿邪较重”特征，故治宜宣散、透达湿邪，清热解毒之剂以宣化透达表里之湿，既透表湿又化里湿。本方具有透达湿邪，清热解毒功能。
本发明方中香薷辛温疏表，透邪化湿，为君药。青蒿、金银花芳香化浊，清热解毒，轻清宣透表湿及湿中蕴热，共为臣药。川厚朴芳香燥湿化浊，疏利气机以畅中，草果透达湿热秽浊，取明代吴又可《温疫论》“达原饮”之意，以川厚朴、草果等可使邪气溃败，速去在里湿浊；生苍术燥湿健脾，固中气，以治内湿；川厚朴、草果、生苍术共为佐使药。诸药合用开上畅中，可使外感湿浊之邪内外分解，共奏宣散、疏利透达表里湿浊，清热解毒。
藿香正气水由苍术，陈皮，厚朴(姜制)，白芷，茯苓，大腹皮，生半夏，甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油组成，具有解表化湿，理气和中之功效。用于外感风寒、内伤湿滞或夏伤暑湿所致的感冒，症见头痛昏重、胸膈痞闷、脘腹胀痛、呕吐泄泻；肠胃型感冒见上述症候者。是临床常用的中成药。再者在功能方面具有相似之处。
综合表明本发明可用治疗湿遏卫气的感冒等，具有迅速解热、止咳、改善头身痛疼等症状的作用，明显缩短病程。
本发明初步研究了本发明用于湿遏卫气的感冒，也可用于湿遏卫气的流感等疾病。
参考文献
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[5]国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京:南京大学出版社,1994:1。

Claims (10)

1.一种治疗湿热性外感热病初起的中药制剂，其特征在于：所述中药制剂由如下重量份的原料药制成：香薷8-12份，青蒿8-12份，金银花8-12份，草果3-7份，川厚朴8-12份，生苍术8-12份。
2.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于：所述中药制剂由如下重量份的原料药制成：香薷10份，青蒿10份，金银花10份，草果5份，川厚朴10份，生苍术10份。
3.权利要求1或2所述中药制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1）取香薷、川厚朴、生苍术、草果四味药材粉碎40目，加10倍量的水，水蒸气蒸馏提取8小时得挥发油、药液a和药渣a，其中挥发油用β-环糊精包裹，药液a备用；
2）将药渣a、金银花、青蒿一起加8倍量的70%乙醇，回流提取2次，每次1小时，得到药液b及药渣b，药液b回收乙醇后备用；
3）将步骤2）中得到的药渣b用8倍量的水提取2次，每次1小时，得到药液c，将药液c、药液a和回收乙醇后的药液b合并，进行浓缩、离心得到浓缩液；
4） 将步骤1）得到的β-环糊精包裹的挥发油、步骤3）得到的浓缩液混合浓缩得到相对密度为1:1.2的混合药液，然后采用喷雾干燥法得到浸膏粉，其中喷雾干燥的进口温度在200-220℃，出口温度在80-100℃；
5） 采用糊精10％和乳糖20%的混合物作为制粒辅料，为防止黏轧辊添加0.5%硬脂酸镁，将粉末制粒得到颗粒，然后检验、包装制成成品。
4.权利要求1或2所述的中药制剂在制备预防和治疗湿遏卫气证所致的感冒药物中的用途。
5.权利要求1或2所述的中药制剂在制备预防和治疗湿温感冒药物中的用途。
6.权利要求1或2所述的中药制剂在制备预防和治疗流行性感冒药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的流行性感冒为甲型H1N1流感。
8.权利要求1或2所述的中药制剂在制备预防和治疗胃肠型感冒药物中的用途。
9.权利要求1或2所述的中药制剂在制备预防和治疗夏月空调病感冒药物中的用途。
10.如权利要求1或2所述的中药制剂，其特征在于：剂型为颗粒剂。
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