CN112516219B - 一种治疗系统性红斑狼疮中药颗粒的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗系统性红斑狼疮，特别是治疗狼疮性肾炎的中药颗粒的制备工艺，该中药复方制剂是由白花蛇舌草、半枝莲、紫草、益母草、地黄、丹参和全蝎七味药材组方而成。本发明中药颗粒的制备方法是采用全方水提工艺，滤液浓缩并干燥，再加入辅料和矫味剂混匀，干法制粒，包装即得。与原有的制剂工艺相比，本发明所制备中药剂型为颗粒剂，考察并优化了颗粒剂的制备工艺，提高制剂质量，适合工业化生产，有利于提高患者服药的依从性。

Description

一种治疗系统性红斑狼疮中药颗粒的制备工艺
技术领域
本发明属于中药制剂领域，涉及一种治疗系统性红斑狼疮，特别是治疗狼疮肾炎的中药颗粒的制备工艺。
背景技术
系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎是严重危害人民身体健康的自身免疫反应性疾病和常见病。狼疮性肾炎的治疗，目前比较有效的方法是使用糖皮质激素和免疫抑制剂，但该方案的不良反应严重、价格昂贵。我国学者在长期治疗实践中发展了独创的中西医结合治疗方法，取得了明显的疗效。但这些中药治疗多以方剂为主，缺乏使用方便、疗效确切的中成药，因而开发这类中成药将极大地促进系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎的治疗。
本发明所涉及的中药为我院肾内科已故叶任高教授几十年临床经验反复修改组成的经验方。通过多年临床应用，对系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎治疗效果显著，具有免疫调节和抑制渗出性及增生性炎症的作用。也可用于配合糖皮质激素和免疫抑制剂等西药联合治疗，提高疗效，减少感染并发症等副作用，降低复发率和病死率，深受医生和患者的欢迎。
这种治疗系统性红斑狼疮的中药由白花蛇舌草、半枝莲、紫草、益母草、地黄、丹参和全蝎组方而成，作为医院制剂虽然使用量大、疗效确切，但仍存在很多制剂方面的问题：如生产工艺过于简单，没有进行过系统的生产工艺优化，不适合工业化生产；原制剂为汤剂，患者服用不方便，用药依从性较差等问题。因此本发明将这种中药制剂开发为颗粒剂，改进该中药颗粒的制备工艺，有利于提高药品质量，适合工业化生产，增加患者用药依从性，造福更多的患者。
发明内容
本发明的目的在于针对原医院制剂的不足之处，在日服药量不变的情况下，进行合理的改进，研制成一种治疗系统性红斑狼疮的中药颗粒，方便患者服用和携带，提高用药依从性。
本发明的另一目的是该中药颗粒剂的制备工艺适合工业化生产，利用现代化的新设备、新技术、新方法，在原提取工艺上进行优化，进一步研究浓缩和干燥方法，筛选合适的辅料、矫味剂和包装材料，优化合理科学的生产工艺。
本发明的技术方案是：
本处方一种治疗系统性红斑狼疮中药颗粒的制备工艺是按照专利号ZL200810029176.4“一种治疗系统性红斑狼疮的中药及其制备方法”的处方，取白花蛇舌草、半枝莲、紫草、益母草、地黄、丹参和全蝎七味药材，加水煎煮三次，第一次加14倍量水，第二次和第三次分别加10倍量，每次煎煮1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至60℃相对密度为1.08～1.12的浸膏，喷雾干燥；浸膏粉中加入甜菊素0.5％-1％和麦芽糊精适量，混匀，干法制粒，制粒时含水量控制在5.5％以下，环境的相对湿度控制在57％以下，装入PET/AL/CPE结构的药用复合膜包装，即得。
具体实施方式
以下列举的实施例仅用于说明的目的，不构成对本发明的任何限制。
实施例1
取白花蛇舌草、半枝莲、紫草、益母草、地黄、丹参和全蝎七味药材，加水煎煮三次，第一次加14倍量水，第二次和第三次分别加10倍量水，每次煎煮1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至60℃相对密度为1.08～1.12的浸膏，喷雾干燥；浸膏粉中加入甜菊素0.5％和麦芽糊精适量，混匀，干法制粒，制粒时含水量控制在5.5％以下，环境的相对湿度控制在57％以下，装入PET/AL/CPE结构的药用复合膜包装，即得。
对成品中丹参、白花蛇舌草和地黄进行薄层鉴别，对半枝莲进行高效液相色谱鉴别，对野黄芩苷进行高效液相色谱含量测定。
通过以下试验对上述颗粒剂制备工艺中部分参数的筛选和优化及辅料、矫味剂的选择。试验例1：正交实验优化提取工艺
采用正交实验法，以野黄芩苷的提取率(其中半枝莲的野黄芩苷含量为0.24％)和干膏得率为指标，进行L9(34)正交试验，对影响提取效果的加水量、煎煮时间和煎煮次数进行优选，确定最优提取工艺条件。考虑到方中君药之一的半枝莲中所含野黄芩苷是抗炎、镇痛、活血化瘀的主要有效成分之一，权重系数定为0.6；而干膏得率作为有效成分煎出间接控制的一个指标，权重系数定为0.4。因素水平见表1，实验方案及结果见表2。
表1因素水平表
Figure GSB0000198692880000021
注：根据药材吸水率，第一次煎煮加水倍数应为相应加水量加4倍量药材的水
表2正交试验结果表
Figure GSB0000198692880000022
Figure GSB0000198692880000031
综合评分＝野黄芩苷提取率/最大野黄芩苷提取率×0.6×100％+得膏率/最大得膏率×0.4×100％
对正交试验所得结果作直观分析和方差分析，以判断各因素对提取效果的影响程度，筛选出最优的提取条件。方差分析结果见表3
表3方差分析结果表
Figure GSB0000198692880000032
注：F0.01(1，2)＝99，F0.05(1，2)＝19
由直观分析可知，影响提取效果的因素顺序为：A＞B＞C，最佳工艺组合为：A3B3C3。因素A(提取次数)对提取结果有显著影响(p＜0.01)，因素B(煎煮时间)和因素C(加水倍量)对结果均无显著影响，综合考虑生产效率和节能等因素，确定的优选工艺组合为A3B2C1，即加水煎煮三次，第一次加水14倍量水，第二次和第三次分别加水10倍量，每次煎煮1小时。
为了确证所优选工艺的优劣和稳定性，按处方比例，称取3份药材，每份303.6g，按照拟定的工艺流程煎煮，分别合并煎煮液，提取液浓缩，浓缩液转移并定容至500ml。分别测定野黄芩苷的提取率以及干膏得率，试验结果见表4。
表4验证试验结果
Figure GSB0000198692880000033
结果表明：验证试验结果与正交试验优选结果基本吻合，说明正交试验选出的工艺条件合理，工艺条件稳定可行。
试验例2：浓缩、干燥工艺研究
浓缩工艺考察
对比常压浓缩和减压浓缩工艺，以野黄芩苷保留率为考核指标，优选浓缩工艺。称取野黄芩苷含量为7.5760μg/g的提取液二份，每份12kg，分别采用常压浓缩和减压浓缩(浓缩条件：80℃，真空度-0.06～-0.08MPa)进行浓缩，各浓缩液分别浓缩至接近500g，称定重量，分别测定相对密度(60℃)和野黄芩苷的含量，计算野黄芩苷保留率。
表5浓缩工艺考察结果
Figure GSB0000198692880000041
结果显示，减压浓缩工艺的野黄芩苷保留率略高于常压浓缩工艺，二者之间无明显差异，综合考虑减压浓缩效率高、温度低，操作过程与外界隔绝，符合GMP对设备的要求，能够尽可能多的保留处方中有效成分，因此本品选用减压浓缩(浓缩条件：80℃，真空度-0.08MPa)。
干燥工艺考察
对比真空干燥、常压干燥和喷雾干燥工艺，以干浸膏中野黄芩苷含量和浸膏保留率(其中以真空干燥干浸膏得率为100％，计算各干燥工艺的干浸膏得率)为考核指标，优选浸膏干燥工艺。称取同批已知野黄芩苷含量为0.1546mg/g的浓缩液三份，分别进行真空干燥、常压干燥和喷雾干燥考察。
真空干燥：相对密度为1.05(60℃)的浸膏500g，采用DZF1050型真空干燥箱中进行干燥，干燥条件：真空度-0.06～-0.08MPa，干燥温度50～85℃，温度由低逐步升高，以料液不溢出为度，干浸膏称重，并测定干浸膏中野黄芩苷的含量。
常压干燥：相对密度为1.05(60℃)的浸膏500g，浓缩至稠膏，采用DHG-9070A电热恒温鼓风干燥箱进行干燥，干燥温度：85℃，干浸膏称重，并测定干浸膏中野黄芩苷的含量。
喷雾干燥：相对密度为1.05(60℃)的浸膏500g，采用DC-1500型喷雾干燥机中进行干燥，干燥条件：进风温度为185℃±5℃，出风温度为75～85℃，分别称重，计算收集瓶(干浸膏粉)和干燥室、旋风分离器内干浸膏(粘附于设备内干浸膏)的总重；称重，并测定各干浸膏粉中野黄芩苷含量。
干浸膏中野黄芩苷含量测定：分别称取真空干燥、常压干燥和喷雾干燥所得干浸膏各0.8g，精密称定，置100ml三角瓶中，加水50ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率40kHz)30min，取出，放冷，再称定重量，用水补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。结果见表6。
表6干燥工艺考察结果
Figure GSB0000198692880000051
结果显示，真空干燥工艺与常压干燥、喷雾干燥工艺相比较，中药干浸膏粉的野黄芩苷含量和干膏粉得率均没有明显差异，考虑到真空干燥工艺需要的生产周期较长，因此，中药颗粒制备工艺中选择目前比较常用，有利于规模化、生产周期相对较短的喷雾干燥法。
浸膏相对密度对喷雾干燥工艺的影响
上取相对密度分别为1.05(60℃)的同批浸膏4份，每份400g，分别浓缩液继续浓缩或置水浴中加水调整相对密度为1.05(60℃)、1.10(60℃)、1.15(60℃)、1.20(60℃)浸膏，分别置DC-1500型喷雾干燥机中进行干燥，干燥条件：进风温度为185℃±5℃，出风温度为85℃±5℃，分别称重，计算收集瓶(干浸膏粉)和干燥室、旋风分离器内干浸膏(粘附于设备内干浸膏)的总重；称重，并测定各干浸膏粉中野黄芩苷含量。选用喷干粉的水分、粘壁情况和野黄芩苷含量为考察指标，综合评价筛选最佳喷雾干燥工艺，结果见表7。
表7干燥工艺考察结果
Figure GSB0000198692880000052
注：粘壁情况+：轻微；++：一般；+++：严重
结果显示，随着药液相对密度的增加，粘壁情况越来越明显，干粉含水量也有增加趋势，而野黄芩苷含量越来越低。考虑到实际生产时，相对密度过低，物料含水量增加，干燥时间延长，相对密度过高，粘度大，物料易结块；综合评价选择相对密度1.10±0.02(60℃)的药液进行喷雾干燥。
试验例3：不同辅料的考察
根据量效学筛选结果，确定该处方日服生药材剂量为46g，以出膏率19.19％计算，处方折算干浸膏约为8.83g，若按一日三次的剂量服用，则每袋含有干浸膏粉2.94g，可制成制剂为每袋5g的颗粒，每袋需要添加辅料用量约为2.06g左右，即浸膏粉与辅料配比约为1.43∶1。
由于本品成型颗粒主要为水提取干浸膏，干膏粉的粘性较大，流动性较差，故需加入适宜的赋形剂，有利于颗粒制粒的进行。目前用于中成药颗粒剂常用的赋形剂主要有蔗糖、乳糖、麦芽糊精、可溶性淀粉等。试验中以颗粒成品率、溶化性、吸湿率为考察指标，对辅料的种类进行选择。
称取优选方法制备的浸膏粉5份，每份143g，分别加入100g各辅料或不加辅料，混合均匀，分别用90％乙醇制粒，60℃以下干燥，整粒，分别测定颗粒成型率、溶化性和吸湿率，结果见表8和表9。
成型率 取通过一号筛和不能通过四号筛的颗粒为合格颗粒，其余颗粒为不合格颗粒，分别称重，计算成型率。
Figure GSB0000198692880000061
溶化性 取颗粒10g加热水至200ml，搅拌5分钟，观察颗粒溶化情况。
吸湿率 称取样品颗粒约2g，置干燥至恒重称量瓶中，精密称重，置入25℃盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器中，相对湿度为75％，放置48h，精密称量，计算吸湿百分率。
Figure GSB0000198692880000062
表8辅料筛选方案
Figure GSB0000198692880000063
表9辅料筛选结果
Figure GSB0000198692880000064
结果显示，加入麦芽糊精、乳糖、蔗糖粉均可良好改善所制颗粒的溶化性、成型性和吸湿性，其中尤以麦芽糊精、乳糖为佳，可明显提高颗粒收率。综合考虑生产成本等各因素，选择具有较好的流动性、稳定性、溶化性，且经济、适用的麦芽糊精为本品的赋形剂，降低生产成本。
试验例4：矫味剂的考察
该制剂口味苦涩，作为颗粒剂冲服不易被患者接受，因此需加入适当的矫味剂对其口味进行矫正，掩盖其苦涩的味道，从而增加患者用药的顺从性。
本制剂选择常用矫味剂和甜味剂药用辅料甜菊素为矫味剂，并对其用量进行考察。称取中药颗粒干浸膏粉4份，每份10g，分别加入0.3％、0.5％、1.0％、1.5％的甜菊糖混匀，加入20倍热水使溶解，搅拌5min，试口感，考察其口感变化，选择矫味剂的最适用量。结果见表10。
表10矫味剂用量的考察
Figure GSB0000198692880000071
结果显示：当甜菊糖用量为0.5％时甜味和苦味比原颗粒均有所改善，口感好，甜味较为适中，喝完后口内苦感不明显，并且对外观无影响，因此确定加入矫味剂的量为0.5％。
试验例5：含水量的考察
根据中药颗粒干浸膏粉的性质以及设备现状，本品选择干式制粒法。干法制粒过程中，药粉的含水量是影响制粒效果的主要因素之一，含水量对颗粒的成型率以及吸湿率具有较显著的影响，故以一次干法制粒的颗粒得率和颗粒外观为指标，考察干法制粒过程中物料水分对干法制粒工艺的影响。
分别称取中药干浸膏粉、甜菊素、麦芽糊精，按照上述实验比例混匀，分别烘干或加入适量95％乙醇，调节不同含水量的物料，混匀，采用METTLER MJ33型红外水分测定仪测定物料的含水量，再分别通过LGJ型干法制粒机制粒，控制压轮压力为3～3.5Mpa，侧封压力为0.05～0.06Mpa，装12目制粒，称定一次干压制粒得到的在12目筛和60目筛之间的颗粒，计算成型率，并观察颗粒的外观均匀度。结果见表11。
表11不同含水量干压制粒结果
Figure GSB0000198692880000072
结果显示：随着含水量的增加，颗粒的成型率有所提高，而颗粒的外观基本无变化，结合颗粒的干压一次颗粒得率和生产实际操作的便利性，故在进行干压制粒时含水量控制在5.5％以下较好。
试验例6：半成品临界相对湿度的考察
为考察分装时是否受环境的影响，特别是湿度的影响，采用干颗粒法进行颗粒吸湿性实验，即颗粒吸湿平衡曲线的确定。配制系列盐饱和溶液，分别置于玻璃干燥器中，恒温25℃放置48h，使其内部湿度平衡构成不同相对湿度(RH)的环境，将己干燥恒重称量瓶中放入约3g中药颗粒半成品，平铺于瓶底，厚约2mm，称重，并干燥至恒重，精密称定，打开称量瓶盖，放入上述不同的RH干燥器中，吸湿至恒重，精密称重计算吸湿率，测定其CRH。以吸湿百分率数据为纵坐标，相对湿度数据为横坐标作图，计算临界相对湿度。结果如表12。
表12中药颗粒的临界相对湿度的测定结果
Figure GSB0000198692880000081
结果表明：制成半成品的临界相对湿度约为57.8％，故本制剂在制粒生产时，生产环境的相对湿度应控制在57％以下，同时考虑到制剂稳定性，需选择抗吸湿性强的包装材料并对贮存条件亦提出了相应的要求。
试验例7：包装材料的考察
取中药颗粒半成品约200g，60℃干燥至水分为2.71％，分别按5g/袋封于PET/AL/CPE药用复合膜袋和PET/PET镀铝要PE药用复合膜袋中进行高湿试验。
方法：分别取PET/AL/CPE药用复合膜袋和PET/PET镀铝要PE药用复合膜袋各10袋，准确称量各小袋重量，分装中药半成品颗粒，每袋5g，烫封严密，准确称量包装好的颗粒剂样品重量，并将样品放于底部盛有饱和氯化钠溶液干燥器中，于相对湿度为75％(25℃)考察10d，分别于第5、10d取样测定药粉吸湿增重，并观察其外观。结果见表13。
表13药用复合膜考察结果(n＝10)
Figure GSB0000198692880000082
结果表明：使用PET/AL/CPE结构的药用复合膜包装的颗粒进行初步稳定性试验，颗粒水分几乎无变化，而PET/PET镀铝要PE结构的药用复合膜包装的颗粒水分明显有所增加。因此，选用PET/AL/CPE结构的药用复合膜为本产品的包装材料。
试验例8：按实施例1工艺生产的中药颗粒的长期稳定性试验考察
中药颗粒(批号140415、140416、140417，均按实施例1工艺生产)三批样品在25±2℃、相对湿度60±10％的条件下考察24个月(分别于3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月各考察一次)，分别从性状、鉴别检查、溶化性、粒度、水分、装量差异及微生物限度检查七个参数进行考察。
表14制剂长期稳定性实验结果
样品：中药颗粒 批号：140415
Figure GSB0000198692880000091
Figure GSB0000198692880000101
样品：中药颗粒 批号：140415
Figure GSB0000198692880000102
杆品：中药颗粒 批号：140416
Figure GSB0000198692880000111
杆品：中药颗粒 批号：140416
Figure GSB0000198692880000112
Figure GSB0000198692880000121
样品：中药颗粒 批号：140417
Figure GSB0000198692880000122
Figure GSB0000198692880000131
样品：中药颗粒 批号：140417
Figure GSB0000198692880000132
Figure GSB0000198692880000141
由表14可知，在24个月的长期稳定性试验过程中，按实施例1工艺生产的三批制剂的性状、鉴别检查、溶化性、粒度、水分、装量差异及微生物限度检查等各项指标均无明显变化，含量测定合格，说明样品24个月内基本稳定。

Claims (2)

1.一种治疗系统性红斑狼疮中药颗粒的制备工艺：其特征在于按照专利号ZL200810029176.4“一种治疗系统性红斑狼疮的中药及其制备方法”的处方，制备方法是：取白花蛇舌草、半枝莲、紫草、益母草、地黄、丹参和全蝎七味药材，加水煎煮三次，第一次加14倍量水，第二次和第三次分别加10倍量，每次煎煮1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至60℃相对密度为1.08～1.12的浸膏，喷雾干燥；浸膏粉中加入矫味剂甜菊素0.5％-1％和麦芽糊精适量，混匀，干法制粒，制粒时含水量控制在5.5％以下，环境的相对湿度控制在57％以下，装入PET/AL/CPE结构的药用复合膜包装，即得。
2.如权利要求1所述工艺制备的中药颗粒。
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