CN104583228A - 酰基二肽衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(1)所示的酰基二肽衍生物或其盐具有优异的抗菌效果，含有该化合物的组合物使用感优异。(式中，R1-CO-所示的酰基表示碳原子数2～24的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基。R2和R3各自独立地表示氢原子、OH基或OR5基，R5表示碳原子数1～6的饱和或不饱和的直链或含支链的烃基。R4表示氢原子或碳原子数1～6的饱和或不饱和的直链或含支链的烃基。)。

Description

酰基二肽衍生物
技术领域
本发明涉及一种特定的酰基二肽衍生物或其盐、含有该酰基二肽衍生物或其盐的组合物以及含有该酰基二肽衍生物或其盐(成分A)和酰基脯氨酸或其盐(成分B)的组合物。
背景技术
近年，出于对环境的考虑和对喜好天然的消费者的考虑，使用源自植物的原料的化妆品受到瞩目。作为源自植物的原料，已知例如由氨基酸和脂肪酸得到的酰基氨基酸(专利文献1)。
但是，使用了源自植物的原料的化妆品抗菌性弱的情况较多，而且使用感未必令人满意。
现有技术
专利文献
专利文献1：日本专利特开平5-4912号公报
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题是提供具有抗菌效果的化合物，提供含有该化合物的使用感优异的组合物。
解决课题的手段
本发明的发明人为了解决上述问题经过反复专心研究，结果发现可以使用酰基二肽衍生物作为源自植物的原料且能够解决上述课题，从而完成本发明。
即，本发明包括以下方式。
[1]一种式(1)所示的酰基二肽衍生物或其盐，
[化1]
(式中，R1-CO-所示的酰基表示碳原子数2～24的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基。R2和R3各自独立地表示氢原子、OH基或OR5基，R5表示碳原子数1～6的饱和或不饱和的直链或含支链的烃基。R4表示氢原子或碳原子数1～6的饱和或不饱和的直链或含支链的烃基。)
[2]如上述[1]所述的酰基二肽衍生物或其盐，式(1)中，R1-CO-所示的酰基为碳原子数6～14的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基。
[3]如上述[1]或[2]所述的酰基二肽衍生物或其盐，式(1)中，R1-CO-所示的酰基为癸酰基，R2、R3和R4都是氢原子。
[4]一种含有上述[1]至[3]的任一项中所述的酰基二肽衍生物或其盐的组合物。
[5]一种含有(成分A)和(成分B)的组合物，其中，(成分A)是式(1)所示的酰基二肽衍生物或其盐；
[化2]
(式中，R1-CO-所示的酰基表示碳原子数2～24的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基。R2和R3各自独立地表示氢原子、OH基或OR5基，R5表示碳原子数1～6的饱和或不饱和的直链或含支链的烃基。R4表示氢原子或碳原子数1～6的饱和或不饱和的直链或含支链的烃基。)
(成分B)是式(2)所示的酰基脯氨酸或其盐。
[化3]
(式中，R6-CO-所示的酰基表示碳原子数3～24的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基。)
[6]如上述[5]所述的组合物，式(1)中，R1-CO-所示的酰基为碳原子数6～14的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基。
[7]如上述[5]或[6]所述的组合物，式(1)中，R1-CO-所示的酰基为癸酰基，R2、R3和R4都是氢原子。
[8]如上述[4]～[7]的任一项中所述的组合物，其中，酰基二肽衍生物或其盐的含量为0.01重量％～40重量％。
[9]如上述[5]～[8]的任一项中所述的组合物，其中，酰基脯氨酸或其盐的含量为0.001重量％～60重量％。
[10]如上述[5]～[9]的任一项中所述的组合物，其中，酰基二肽衍生物或其盐(成分A)和酰基脯氨酸或其盐(成分B)的混合比(成分A的重量/成分B的重量)在100/1～1/1000的范围内。
[11]如上述[4]～[10]的任一项中所述的组合物，其进一步含有聚甘油脂肪酸酯和/或蔗糖脂肪酸酯。
[12]如上述[4]～[11]的任一项中所述的组合物，其为化妆品。
发明的效果
本发明的酰基二肽衍生物或其盐可以作为源自植物的原料使用，而且具有优异的抗菌效果。通过使用该化合物，能提供抗菌性和使用感优异的组合物。进一步地通过组合该酰基二肽衍生物和酰基脯氨酸或其盐，能进一步地提供抗菌性和使用感优异的组合物。另外，本说明书中，称作抗菌的情况包括防腐。
具体实施方式
本说明书中，除另有规定以外，作为“烃基”可列举烷基、环烷基等饱和烃基、烯基、炔基、芳基、芳烷基等不饱和烃基等。
本说明书中，除另有规定以外，作为“烷基”可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十七烷基、十九烷基、二十烷基(イコシル基)、二十烷基(エイコシル基)、二十一烷基(ヘンイコシル基)、二十一烷基(ヘンエイコシル基)、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、异庚基、异辛基、异壬基、异癸基、异十一烷基、异十三烷基、异十四烷基、异十五烷基、异十七烷基、异十八烷基、异十九烷基、异二十烷基(イソイコシル基)、异二十烷基(イソエイコシル基)、异二十一烷基(イソヘンイコシル基)、异二十一烷基(イソヘンエイコシル基)、异二十二烷基、异二十三烷基、异二十四烷基、异二十五烷基等碳原子数1～25的直链或含支链的烷基。
本说明书中，除另有规定以外，作为“环烷基”可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等碳原子数3～10的环烷基或降冰片等交联环烷基。
本说明书中，除另有规定以外，作为“烯基”可列举乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基、十六烯基、十七烯基、十八烯基、十九烯基、二十烯基、二十一烯基、二十二烯基、二十三烯基、二十四烯基、二十五烯基等碳原子数2～25的直链或含支链的烯基。
本说明书中，除另有规定以外，作为“炔基”可列举乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基、十三炔基、十四炔基、十五炔基、十六炔基、十七炔基、十八炔基、十九炔基、二十炔基、二十一炔基、二十二炔基、二十三炔基、二十四炔基、二十五炔基等碳原子数2～25的直链或含支链的炔基。
本说明书中，除另有规定以外，作为“芳基”可列举苯基、萘基、联苯基、蒽基、菲基等碳原子数6～20的芳基。
本说明书中，除另有规定以外，作为“芳烷基”可列举苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、二苯甲基、三苯甲基等碳原子数7～21的芳烷基。
本发明的酰基二肽衍生物(成分A)用式(1)表示。
[化4]
式中，R1-CO-所示的酰基是碳原子数2～24的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基，作为例子，可列举乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、仲戊酰基(2-甲基丁酰基)、叔戊酰基(新戊酰基)、己酰基、庚酰基、辛酰基、叔辛酰基(2,2-二甲基己酰基)、2-乙基己酰基、壬酰基、异壬酰基、癸酰基、异癸酰基、十一烷酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、山萮酰基、十一碳烯酰基和油酰基等。R1-CO-所示的长链酰基优选衍生自单一组成的脂肪酸的酰基，但也可以是衍生自椰油脂肪酸、蓖麻油脂肪酸、橄榄油脂肪酸和棕榈油脂肪酸等天然得到的混合脂肪酸或合成得到的脂肪酸(包括含支链脂肪酸)的酰基。可使用这其中的1种，也可以混合使用选自上述群组中的2种以上。R1-CO-所示的酰基优选碳原子数4～18的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基，更优选碳原子数6～14的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基，进一步优选碳原子数10～12的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基，进一步优选癸酰基。另外，相比于衍生自不饱和脂肪酸的酰基，优选衍生自饱和脂肪酸的酰基。
即，R1表示碳原子数1～23的饱和或不饱和的直链或含支链的烃基。碳原子数优选3～17，更优选5～13，进一步优选9～11，最优选9。烃基优选烷基，具体地可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基(イコシル基)、二十烷基(エイコシル基)、二十一烷基(ヘンイコシル基)、二十一烷基(ヘンエイコシル基)、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、异庚基、异辛基、异壬基、异癸基、异十一烷基、异十三烷基、异十四烷基、异十五烷基、异十七烷基、异十八烷基、异十九烷基、异二十烷基(イソイコシル基)、异二十烷基(イソエイコシル基)、异二十一烷基(イソヘンイコシル基)、异二十一烷基(イソヘンエイコシル基)、异二十二烷基、异二十三烷基等碳原子数1～23的饱和或不饱和的直链或含支链的烷基。
式中，R2和R3各自独立地表示氢原子、OH基或OR5基。此处，R5表示碳原子数1～6的饱和或不饱和的直链或含支链的烃基。作为碳原子数1～6的饱和或不饱和的直链或含支链的烃基，例如可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基等碳原子数1～6的饱和或不饱和的直链或含支链的烷基。根据使用感和抗菌性(防腐性)的观点，优选R2和R3各自独立地为氢原子或OH基，进一步优选氢原子。
式中，R4表示氢原子或碳原子数1～6的饱和或不饱和的直链或含支链的烃基。作为碳原子数1～6的饱和或不饱和的直链或含支链的烃基，例如可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基等碳原子数1～6的饱和或不饱和的直链或含支链的烷基。根据使用感和抗菌性(防腐性)的观点，优选R4为氢原子或乙基，进一步优选氢原子。
构成式(1)所示的酰基二肽衍生物的两个脯氨酸骨架各自独立，可以为L体、D体或其混合物，但优选都是L体。
作为式(1)的酰基二肽衍生物的盐，可列举锂盐、钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；烷醇胺盐(乙醇胺盐、三乙醇胺盐等)等铵盐和三乙胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐等碱性有机物盐等。其中，出于使用感(例如湿润感)的观点考虑，优选钠盐、钾盐或铵盐，更优选钠盐或钾盐，进一步优选钠盐。
本发明的酰基二肽衍生物的制造方法没有特别限定，例如可以通过在脯氨酰基脯氨酸等二肽的氢氧化钠等碱性水溶液中同时滴下R1-COCl表示的脂肪酸氯化物和氢氧化钠等碱性水溶液的肖滕-鲍曼(Schotten-Baumann)法进行制备。此外，也可以通过用通常广泛使用的缩合剂等使酰基氨基酸和氨基酸酯反应后，根据需要用常规方法水解进行合成。
本发明的组合物的第1方式的特征在于，含有式(1)所示的酰基二肽衍生物或其盐。
本发明的酰基二肽衍生物或其盐具有优异的使用感(涂布时的水嫩感、对皮肤的渗透性、湿润感等)和对各种细菌类(痤疮杆菌(Propionibacterium acnes)、大肠杆菌(Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)等)、各种真菌类(白癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、白色念珠菌(Candida albicans)、黑霉菌(Aspergillusniger)、青霉菌(Penicillum funiculosum)等)等优异的抗菌性，适宜与各种组合物混合。另外，可以通过感官试验评价使用感。
作为本发明的第1方式的组合物，例如可列举化妆品和医药品(包括医药部外品)等。在本发明的酰基二肽衍生物或其盐是从氨基酸和源自植物的脂肪酸得到的情况下，可以将之作为源自植物的原料使用。本发明的第1方式的组合物的形态没有特别限定，可采用液状、乳化状、浆状、凝胶状、固体状、粉末状等任意的形态。优选乳化状。
本发明的第1方式的组合物中的酰基二肽衍生物或其盐的混合量虽然根据共同存在的成分而不同，但相对于组合物的总重量，优选0.01重量％～40重量％。下限值更优选0.05重量％，更优选0.08重量％，更优选0.1重量％。另一方面，从组合物的触觉的观点考虑，上限值更优选35重量％，更优选30重量％，更优选20重量％，更优选15重量％，更优选10重量％，进一步优选5重量％。
本发明的组合物的第2的方式的特征在于，含有式(1)表示的酰基二肽衍生物或其盐和式(2)表示的酰基脯氨酸或其盐。
包含本发明的酰基二肽衍生物或其盐的组合物是使用感和抗菌性优异的组合物，但通过组合酰基脯氨酸(成分B)，能进一步提供使用感和抗菌性优异的组合物。
本发明的酰基脯氨酸(成分B)用式(2)表示。
[化5]
式中，R6-CO-所示的酰基是碳原子数3～24的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基，作为例子，可列举丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、仲戊酰基(2-甲基丁酰基)、叔戊酰基(新戊酰基)、己酰基、庚酰基、辛酰基、叔辛酰基(2,2-二甲基己酰基)、2-乙基己酰基、壬酰基、异壬酰基、癸酰基、异癸酰基、十一烷酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、山萮酰基、十一碳烯酰基和油酰基等。R6-CO-所示的长链酰基优选衍生自单一组成的脂肪酸的酰基，但也可以是衍生自椰油脂肪酸、蓖麻油脂肪酸、橄榄油脂肪酸、棕榈油脂肪酸等天然得到的混合脂肪酸或合成得到的脂肪酸(包括含支链脂肪酸)的酰基。可以使用其中的1种，也可以混合使用选自上述群组中的2种以上。R6-CO-所示的酰基优选碳原子数4～18的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基，更优选碳原子数6～14的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基，进一步优选碳原子数10～12的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基，进一步优选癸酰基。另外，相比于衍生自不饱和脂肪酸的酰基，优选衍生自饱和脂肪酸的酰基。
即，R6表示碳原子数2～23的饱和或不饱和的直链或含支链的烃基。碳原子数优选3～17，更优选5～13，进一步优选9～11，最优选9。烃基优选烷基，具体地可列举乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基(イコシル基)、二十烷基(エイコシル基)、二十一烷基(ヘンイコシル基)、二十一烷基(ヘンエイコシル基)、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、异庚基、异辛基、异壬基、异癸基、异十一烷基、异十三烷基、异十四烷基、异十五烷基、异十七烷基、异十八烷基、异十九烷基、异二十烷基(イソイコシル基)、异二十烷基(イソエイコシル基)、异二十一烷基(イソヘンイコシル基)、异二十一烷基(イソヘンエイコシル基)、异二十二烷基、异二十三烷基等碳原子数2～23的饱和或不饱和的直链或含支链的烷基。
作为式(2)的酰基脯氨酸的盐，可列举锂盐、钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；烷醇胺盐(乙醇胺盐、三乙醇胺盐等)等铵盐；和三乙胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐等碱性有机物盐等。其中，出于湿润感的观点，优选钠盐、钾盐、铵盐，更优选钠盐、钾盐，进一步优选钠盐。
本发明的酰基脯氨酸的制造方法没有特别限定，可以组合公知的方法容易地进行制造。具体地可以通过利用脯氨酸和R6-COCl表示的酸氯化物的肖滕-鲍曼法进行制备。此时，例如在脯氨酸的氢氧化钠等碱水溶液中同时滴下酸氯化物和氢氧化钠等碱水溶液。该脯氨酸可以是L体、D体或其混合物，优选L体。
本发明的第2方式的组合物由于具有优异的使用感和抗菌性，因此除其自身可以作为化妆品或医药品(包括医药部外品)之外，还可以与化妆品或医药品(包括医药部外品)混合。在本发明的第2方式的组合物所含的酰基脯氨酸也从氨基酸和源自植物的脂肪酸得到的情况下，可以将其作为源自植物的原料使用。本发明的第2方式的组合物的形态没有特别限定，可采用液状、乳化状、浆状、凝胶状、固体状、粉末状等任意的形态。优选乳化状。
本发明的第2方式的组合物中的酰基二肽衍生物或其盐的混合量虽然根据共同存在的成分而不同，但相对于组合物的总重量，优选0.01重量％～40重量％。下限值更优选0.05重量％，更优选0.08重量％，更优选0.1重量％。另一方面，从组合物的触觉的观点考虑，上限值更优选35重量％，更优选30重量％，更优选20重量％，更优选15重量％，更优选10重量％，进一步优选5重量％。
本发明的第2方式的组合物中的酰基脯氨酸或其盐的混合量相对于组合物的总重量，优选0.001重量％～60重量％。下限值更优选0.01重量％，更优选0.05重量％，优选0.1重量％。另一方面，从组合物的触觉的观点考虑，上限值更优选50重量％，更优选40重量％，更优选30重量％，更优选20重量％，更优选10重量％，进一步优选5重量％。
本发明的第2方式的组合物中的酰基二肽衍生物(成分A)与酰基脯氨酸(成分B)的混合比，即成分A的重量/成分B的重量，没有特别限定，优选100/1～1/1000的范围内。上限优选50/1以下，更优选10/1以下，更优选1/1以下，更优选1/10以下。下限更优选1/500以上，更优选1/250以上。
本发明中，为了进一步改善使用感，可以在组合物(包括第1方式和第2方式。以下相同)中添加聚甘油脂肪酸酯和/或蔗糖脂肪酸酯(成分C)。
作为聚甘油脂肪酸酯的例子，可列举聚甘油辛酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油二月桂酸酯、聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚甘油二硬脂酸酯、聚甘油三硬脂酸酯、聚甘油四硬脂酸酯、聚甘油五硬脂酸酯、聚甘油十硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油二油酸酯、聚甘油三油酸酯、聚甘油五油酸酯、聚甘油十油酸酯、聚甘油异硬脂酸酯、聚甘油二异硬脂酸酯等。
本发明的聚甘油脂肪酸酯的混合量相对于组合物的总重量，优选0.001重量％～60重量％。下限值更优选0.01重量％，更优选0.05重量％。另一方面，从组合物的触觉的观点考虑，上限值更优选50重量％，更优选40重量％，更优选30重量％，更优选20重量％，更优选10重量％，进一步优选5重量％。
作为蔗糖脂肪酸酯的例子，可列举蔗糖月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖六棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖六芥酸酯、蔗糖五芥酸酯等。
本发明的蔗糖脂肪酸酯的混合量相对于组合物的总重量，优选0.001重量％～60重量％。下限值更优选0.01重量％，更优选0.05重量％。另一方面，从组合物的触觉的观点考虑，上限值更优选50重量％，更优选40重量％，更优选30重量％，更优选20重量％，更优选10重量％，进一步优选5重量％。
本发明的组合物由于具有优异的使用感和抗菌性，因此除其自身可以作为化妆品或医药品(包括医药部外品)之外，还可以与本技术领域能使用的载体、赋形剂、稀释剂一同混合于化妆品或医药品(包括医药部外品)中。在聚甘油脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯也使用源自植物的脂肪酸的情况下，可以将之作为源自植物的原料使用。
本说明书中，作为化妆品，可列举洗面奶、化妆水、乳液、霜、胶、美容液、面膜、面罩式面膜等皮肤化妆品，粉饼、粉底、口红、腮红、眼线、睫毛膏、眼影、眉笔等化妆用化妆品，洗发液、润发露、护发素、头发造型剂、焗油膏等毛发用化妆品。
化妆品中，可以在不损害本发明的效果的范围内混合通常可以在化妆品中添加的成分。具体可列举油剂、螯合剂、表面活性剂、粉体、氨基酸类、多元醇、聚氨基酸及其盐、水溶性高分子、糖醇及其环氧烷烃加成物、低级醇、动植物提取物、核酸、维生素、酶、消炎剂、杀菌剂、防腐剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、止汗剂、颜料、色素、氧化染料、有机及无机粉体、pH调节剂、珠光剂、湿润剂等。
作为油剂，可列举鲸蜡醇、异硬脂醇、月桂醇、十六烷基醇、辛基十二烷醇等高级醇；异硬脂酸、十一碳烯酸、油酸等脂肪酸；甘油、山梨糖醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇等多元醇；肉豆蔻酸肉豆蔻酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸异丙酯、二甲基辛酸己基癸酯、单硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、单硬脂酸乙二醇酯、羟基硬脂酸辛酯、安息香酸烷基酯等酯类；液体石蜡、聚异丁烯、凡士林、角鲨烷等烃；羊毛脂、还原羊毛脂、巴西棕榈蜡等蜡；貂油、可可油、椰油、棕榈仁油、山茶花油、香油、蓖麻油、橄榄油等油脂；乙烯·α-烯烃·低共聚物等。
特别地，作为硅油的例子，可列举选自如下的硅油：甲基聚硅氧烷、高聚合甲基聚硅氧烷、聚氧乙烯·甲基聚硅氧烷共聚物、聚氧丙烯·甲基聚硅氧烷共聚物和聚(氧乙烯、氧丙烯)·甲基聚硅氧烷共聚物等醚改性聚硅氧烷、硬脂氧基甲基聚硅氧烷、硬脂氧基三甲基硅烷、甲基氢化二烯聚硅氧烷、十甲基环戊硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、四氢化四甲基环四硅氧烷、甲基环聚硅氧烷和十二甲基环己硅氧烷等环状聚硅氧烷；甲基苯基聚硅氧烷、三甲基硅烷氧基硅酸、氨基乙基氨基丙基硅氧烷·二甲基硅氧烷共聚物等氨基改性聚硅氧烷、硅烷醇改性聚硅氧烷、烷氧基改性聚硅氧烷、脂肪酸改性聚硅氧烷、氟改性聚硅氧烷、环氧基改性聚硅氧烷、烷氧基改性聚硅氧烷全氟聚醚、聚醋酸乙烯酯二甲基聚硅氧烷及这些的混合物。
作为螯合剂，没有特别限定，优选列举选自如下的螯合剂及其混合物等：三乙烯四胺、2-噻吩甲酰基三氟丙酮、巯基乙二酸、酒石酸、琥珀酸、8-羟基喹啉、吡啶-2,6-二羧酸、吡啶、1,10-菲咯啉(1,10-テナントロリン)、乳酸、8-羟基喹啉-5-磺酸、甘氨酸、2,2’-吡啶基乙二胺、金精三羧酸、二甲酚橙、5-磺基水杨酸、水杨酸、焦儿茶酚-3,5-二磺酸酯、4,5-二羟基苯-1,3-二磺酸、1,2-二氨基环己烷-N,N,N',N'-四乙酸、柠檬酸、草酸盐、次氮基三乙酸、乙二胺-N,N,N',N'-四乙酸、乙酰基丙酮及这些的盐。
作为表面活性剂，例如可列举N-长链酰基酸性氨基酸盐或N-长链酰基中性氨基酸盐等N-长链酰基氨基酸盐、N长链脂肪酸酰基-N-甲基牛磺酸盐、烷基硫酸盐及其环氧烷烃加成物、脂肪酸酰胺醚硫酸酯、脂肪酸的金属盐和弱碱盐、磺基琥珀酸系表面活性剂、烷基磷酸酯及其环氧烷烃加成物、烷基醚羧酸等阴离子表面活性剂；甘油醚环氧烷烃加成物等醚型表面活性剂、甘油酯及环氧烷烃加成物等酯型表面活性剂、山梨糖醇酐酯及其环氧烷烃加成物等醚酯型表面活性剂、聚氧烯脂肪酸酯等酯型表面活性剂、烷基糖苷类、氢化蓖麻油焦谷氨酸二酯及其环氧乙烷加成物、以及脂肪酸烷醇酰胺等含氮型非离子型表面活性剂、烷基氯化铵、二烷基氯化铵等脂肪族胺盐、它们的季铵盐、苯甲烃铵盐等芳香族季铵盐、脂肪酸酰基精氨酸酯等阳离子表面活性剂；以及羧基甜菜碱等甜菜碱型表面活性剂、氨基羧酸型表面活性剂、咪唑啉型表面活性剂等两性表面活性剂等。
作为粉体，例如可列举尼龙珠、硅酮珠等树脂粉体、尼龙粉末、金属脂肪酸皂、黄氧化铁、红氧化铁、黑氧化铁、氧化铬、氧化钴、炭黑、群青、铁蓝、氧化锌、氧化钛、氧化锆、氧化硅、氧化铝、氧化铈、云母钛、氮化硼、硫酸钡、碳酸钙、碳酸镁、硅酸铝、硅酸镁、碳化硅、色素、色淀、绢云母、云母、滑石、高岭土、板状硫酸钡、蝶状硫酸钡、微粒氧化钛、微粒氧化锌、微粒氧化铁、酰基赖氨酸、酰基谷氨酸、酰基精氨酸、酰基甘氨酸等酰基氨基酸等，也可以进一步实施硅酮处理、氟化合物处理、硅烷偶联剂处理、硅烷处理有机钛酸酯处理、酰基化赖氨酸处理、脂肪酸处理、金属皂处理、油剂处理、氨基酸处理等表面处理。
作为氨基酸，可列举甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸等。
作为多元醇，可列举甘油、乙二醇、1，3-丁二醇、丙二醇、异戊二醇等。
作为聚氨基酸及其盐，可列举聚谷氨酸、聚天冬氨酸等。
作为水溶性高分子，可列举聚乙二醇、阿拉伯胶类、海藻酸盐、黄原胶、透明质酸、透明质酸盐、壳多糖、脱乙酰壳多糖、水溶性壳多糖、羧基乙烯聚合物、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基三甲基氯化铵、聚氯化二甲基亚甲基哌啶鎓、聚乙烯基吡咯烷酮衍生物季铵、阳离子化蛋白质、胶原分解物及其衍生物、酰基化蛋白、聚甘油等。
作为糖醇及其环氧烷烃加成物，可列举甘露醇等。
作为低级醇，可列举乙醇、丙醇等。
实施例
下面根据实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不局限于以下的实施例。
<合成例1癸酰基脯氨酰基脯氨酸的合成>
将癸酰基脯氨酸16.31g和脯氨酸甲酯盐酸盐10.00g溶解于四氢呋喃60ml后，添加三乙胺6.10g、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)12.72g、1-羟基苯并三唑10.16g，使其整夜反应。浓缩反应液后，添加乙酸乙酯，用水、1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁除去水分。过滤有机层除去硫酸镁，进行减压干燥，得到癸酰基脯氨酰基脯氨酸甲酯20.14g。使用其中的17.98g溶解于甲醇100g后，加入4M氢氧化钠水溶液11.81g，使其整夜反应。用硫酸中和后，用乙酸乙酯提取，用硫酸镁除去水分。过滤有机层除去硫酸镁，进行减压干燥，得到癸酰基脯氨酰基脯氨酸16.41g。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，r.t.)：δ4.68(1H，dd，J＝3.8，8.4Hz)，4.48(1H，dd，J＝4.1，9.1Hz)，3.84(1H，m)，3.70-3.50(3H，m)，2.38(2H，t，J＝7.8Hz)，2.33-2.22(2H，m)，2.13-1.98(6H，m)，1.61(2H，m)，1.32(12H，m)，0.92(3H，t，J＝7.0Hz)
ESI-MS(negative)：m/z 365[M-H]-
<合成例2癸酰基羟基脯氨酰基脯氨酸的合成>
将癸酰基羟基脯氨酸13.79g和脯氨酸甲酯盐酸盐8.41g溶解于四氢呋喃60ml后，添加三乙胺5.38g、1-羟基苯并三唑7.77g、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)9.73g，使其整夜反应。浓缩反应液后，添加乙酸乙酯，用水、1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁除去水分。过滤有机层除去硫酸镁，进行减压干燥，得到癸酰基羟基脯氨酰基脯氨酸甲酯16.56g。
将得到的癸酰基羟基脯氨酰基脯氨酸甲酯1.00g溶解于甲醇5.00g与水1.00g的混合物后，添加4M氢氧化钠水溶液0.76mL，在室温下使其反应6小时。反应结束后，用乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤有机层除去硫酸镁。浓缩有机层，得到0.85g的癸酰基羟基脯氨酰基脯氨酸。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，r.t.)：δ4.78(1H，t，J＝7.8Hz)，4.54-4.47(2H，m)，3.88(1H，m)，3.77-3.64(2H，m)，3.56(1H，m)，2.38-2.24(4H，m)，2.12-2.00(4H，m)，1.62(2H，m)，1.31(12H，m)，0.92(3H，t，J＝6.7Hz)
ESI-MS(negative)：m/z 381[M-H]-
<抗菌性评价>
关于合成例1的化合物，进行对于痤疮杆菌(P.acens)和白癣菌(T.mentagrophytes)的最小抑制浓度(MIC)试验。试验方法如下所示。
(1)试验菌液的配制
痤疮杆菌：在GAM琼脂培养基中35℃下厌氧培养48小时。将其中的一部分移植到GAM清汤培养基中，在35℃下厌氧培养24小时。将培养液用GAM清汤培养基稀释，制备成大约106个/mL的试验菌液。
白癣菌：将试验菌在沙氏葡萄糖琼脂培养基中25℃培养7～14天后，用接种环刮下孢子和菌丝悬浊于加入了0.05％聚山梨酯80的灭菌生理盐水中，用均质机粉碎。将该溶液用叠成四折的灭菌纱布过滤后，用加入了0.05％聚山梨酯80的灭菌生理盐水稀释，制备成大约106个/mL的试验菌液。
(2)抗菌剂稀释液的制备
用灭菌精制水稀释样品，制备100000～1000μg(活性成分)/mL的稀释系列。
(3)添加抗菌剂的琼脂培养基的制备
在试管中分别注入琼脂培养基9.0mL，高压釜灭菌后，以熔融的状态在50℃进行保温。其中添加(2)项中制备的样品的稀释液1mL。添加后，用涡流充分混合后，注入直径60mm的皮氏培养皿中凝固为平板。使用的琼脂培养基如下：痤疮杆菌使用GAM琼脂培养基(35℃、48小时厌氧培养)，白癣菌使用沙氏葡萄糖琼脂培养基(25℃、7天)。
(4)接种和培养
用一次性接种环(直径1mm)采集(1)项中制备的试验菌液，在添加了抗菌剂的琼脂培养基上画大约1cm长度的线后，分别以(3)中记载的温度、时间进行培养。
(5)判定
求出试验菌的生长完全被抑制的抗菌剂的最小浓度(MIC)。
其结果，对于痤疮杆菌的最小抑制浓度为2000-3000ppm，对于白癣菌的最小抑制浓度为1000-1500ppm。可知本发明的酰基二肽衍生物具有优异的抗菌效果。
<使用感评价>
以表1所示的混合量制备乳霜，进行以下的评价。乳霜通过如下方法制备：将I成分和II成分分别在85℃加热溶解后，将II一点点加入I中，冷却至室温后添加III。
[评价1：涂布时的水嫩感]
关于制备的组合物涂布时的水嫩感，由5名专业评审人员通过以下的评价基准进行评价。
4分：涂布时能充分感觉到水嫩感
3分：涂布时能感觉到水嫩感
2分：涂布时隐约能感觉到水嫩感
1分：涂布时几乎感觉不到水嫩感
0分：涂布时完全感觉不到水嫩感
专业评审人员的平均分在3.5分以上设为◎，2.5分以上不足3.5分设为○，1.5分以上不足2.5分设为△，不足1.5分设为×。
[评价2：对皮肤的渗透性]
关于制备的组合物对皮肤的渗透性，由5名专业评审人员通过以下的评价基准进行评价。
4分：涂布时的渗透性非常好
3分：涂布时的渗透性好
2分：涂布时的渗透性一般
1分：涂布时的渗透性稍差
0分：涂布时的渗透性差
专业评审人员的平均分在3.5分以上设为◎，2.5分以上不足3.5分设为○，1.5分以上不足2.5分设为△，不足1.5分设为×。
[评价3：湿润感]
关于制备的组合物的湿润感，由5名专业评审人员通过以下的评价基准进行评价。
4分：涂布时的湿润感非常好
3分：涂布时的湿润感好
2分：涂布时的湿润感一般
1分：涂布时的湿润感稍差
0分：涂布时的湿润感差
专业评审人员的平均分在3.5分以上设为◎，2.5分以上不足3.5分设为○，1.5分以上不足2.5分设为△，不足1.5分设为×。
[表1]
由表1可知，添加了本发明的酰基二肽衍生物(成分A)的配方(例如，实施例1)相比于没有添加的配方(比较例1)，涂布时的水嫩感、对皮肤的渗透性、湿润感优异。此外，可知并用了本发明的酰基二肽衍生物(成分A)和特定的酰基脯氨酸(成分B)的组合物(实施例3)对皮肤的渗透性、湿润感更优异。
<制剂例1：乳霜的制备>
调制以下配方的乳霜。制备的配方抗菌性优异，水嫩感、对皮肤的渗透性、湿润感优异。
[表2]
<制剂例2：化妆水的制备>
制备以下的化妆水配方。制备的配方抗菌性优异，水嫩感、对皮肤的渗透性、湿润感优异。
[表3]
另外，使用的材料详细如下所示。
(成分B)
癸酰基脯氨酸：由脯氨酸和癸酰基氯化物通过肖滕-鲍曼法合成。
棕榈酰基脯氨酸：由脯氨酸和棕榈酰氯化物通过肖滕-鲍曼法合成。
(成分C)
蔗糖棕榈酸酯：SURFHOPE SE COSME C-1615(三菱化学食品公司制)
聚甘油硬脂酸酯-10:硬脂酸与聚甘油-10(平均聚合10个甘油而得)的酯，Decaglyn 1-SV(日光化学公司制)
(其他)
角鲨烷：角鲨烷(丸羽日朗公司制)
荷荷巴油：提纯荷荷巴油(香荣兴业公司制)
硬脂醇：Kalcol8688(花王公司制)
甘油硬脂酸酯：NIKKOL MGS-BV2(日光化学公司制)
硬脂酰基谷氨酸钠：“Amisoft”HS-11P(味之素公司制)
黄原胶：KELTROL CG－T(三晶公司制)
澳洲坚果油：澳洲坚果油(日光化学公司制)
三(癸酸/辛酸)甘油酯：TCG-M(高级醇工业公司制)
月桂酰基谷氨酸二(植物甾醇酯/辛基十二烷基酯)：“ELDEW”PS-203(味之素公司制)
羟基硬脂酸异硬脂酯：SCHERCEMOL SHS Ester(GSI科立思公司制)
乳木果油：乳木果油RF(高级醇工业公司制)
巴西棕榈蜡：提纯巴西棕榈蜡(CERARICA NODA公司制)
PPG-8鲸蜡醇聚醚-20：PBC-44(日光化学公司制)
PPG-6癸基十四醇聚醚-30：PEN-4630(日光化学公司制)
产业上的利用可能性
本发明的酰基二肽衍生物或其盐可以作为源自植物的原料使用，且具有优异的抗菌效果。通过使用该化合物，能提供抗菌性(包括防腐性)和使用感(例如水嫩感、对皮肤的渗透性、湿润感)优异的组合物。进一步地通过组合该酰基二肽衍生物和酰基脯氨酸或其盐，能进一步提供抗菌性和使用感优异的组合物。
本申请以在日本申请的特愿2012-185061为基础，其内容全部包含在本说明书中。
本发明是参考其优选方式进行提示或记载的，另一方面，本领域技术人员应该理解，本说明书中，在不超过附上的权利要求书中包含的发明范围内能进行方式和具体的各种变更。本说明书中所示的或参考的全部的专利、专利公报及其他出版物，通过参考引用其整体。

Claims (12)

1.一种式(1)所示的酰基二肽衍生物或其盐，
[化1]
式中，R1-CO-所示的酰基表示碳原子数2～24的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基，R2和R3各自独立地表示氢原子、OH基或OR5基，R5表示碳原子数1～6的饱和或不饱和的直链或含支链的烃基，R4表示氢原子或碳原子数1～6的饱和或不饱和的直链或含支链的烃基。
2.如权利要求1所述的酰基二肽衍生物或其盐，式(1)中，R1-CO-所示的酰基为碳原子数6～14的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基。
3.如权利要求1或2所述的酰基二肽衍生物或其盐，式(1)中，R1-CO-所示的酰基是癸酰基，R2、R3和R4都是氢原子。
4.一种含有权利要求1至3的任一项中所述的酰基二肽衍生物或其盐的组合物。
5.一种含有成分A和成分B的组合物，其中，成分A是式(1)所示的酰基二肽衍生物或其盐，
[化2]
式中，R1-CO-所示的酰基表示碳原子数2～24的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基，R2和R3各自独立地表示氢原子、OH基或OR5基，R5表示碳原子数1～6的饱和或不饱和的直链或含支链的烃基，R4表示氢原子或碳原子数1～6的饱和或不饱和的直链或含支链的烃基；
成分B是式(2)所示的酰基脯氨酸或其盐，
[化3]
式中，R6-CO-所示的酰基表示碳原子数3～24的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基。
6.如权利要求5所述的组合物，式(1)中，R1-CO-所示的酰基为碳原子数6～14的饱和或不饱和的直链或含支链的酰基。
7.如权利要求5或6所述的组合物，式(1)中，R1-CO-所示的酰基为癸酰基，R2、R3和R4都是氢原子。
8.如权利要求4～7的任一项中所述的组合物，其中，酰基二肽衍生物或其盐的含量为0.01重量％～40重量％。
9.如权利要求5～8的任一项中所述的组合物，其中，酰基脯氨酸或其盐的含量为0.001重量％～60重量％。
10.如权利要求5～9的任一项中所述的组合物，其中，作为成分A的酰基二肽衍生物或其盐与作为成分B的酰基脯氨酸或其盐的混合比即成分A的重量/成分B的重量在100/1～1/1000的范围内。
11.如权利要求4～11的任一项中所述的组合物，其进一步含有聚甘油脂肪酸酯和/或蔗糖脂肪酸酯。
12.如权利要求4～11的任一项中所述的组合物，其为化妆品。
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