JPS6272696A - アミノ酸誘導体およびこれを含有する降圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 電 本発明は、新規アミノ酸誘導体およびこれを含有する降
圧剤に間する“。

Ｌｌ立且Ｉ 我が国に於ける高血圧症゛患者は約１２００万人といわ
れており、その頻度は、年齢が進むにしたがって高くな
る。また、高血圧症は、死亡原因の第２位、第３位をし
める脳卒中、心臓病の重要な背景ともなっている。従っ
て、降圧剤は、成人病治療薬のうちでも、最も重要なも
のの−っであると考えることができる。

高血圧症思考の９０％以上は、原因の明確でない本態性
高血圧症であり、その治療はあくまで対症療法の域を出
ない。従って、患者は生涯にわたる降圧剤の投与を必要
とし、そのため、降圧剤には高い安全性と確実な薬効お
よびその持続性が要求坤 される。　　　　　　　　　　　　　　　　　　ζ、゛
近年、アンジオテンシン変換酵葉の阻害を作用復学とす
るアミノ酸あるいはペプチドを骨格−とじた降圧剤がい
くつか報告されているが、それらは副作用あるいは持続
性の面などから必ずしも満足されるものではない。一方
、製造面から見ると、これらの降圧剤の中には、アミノ
酸あるいはペプチド以外の部分にも不斉炭素を持つもの
が多く、それらは合成の連中段階で分割を必要とするた
め、合成法が繁雑であり、収率も−、般にわるい。

魚」ＬΩ」Ｌ成 本発明者らは、上記に鑑み鋭意研究の結果、一般式 で示されるアミノ酸誘導体が、優れた降圧活性を示し、
合成工程も藺便であり、工業的にＳ易に得られることを
見出だし、この知見に基づいて本発明を完成するに至っ
た。

上記式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ８は、その少なくとも二
つが同一もしくはその全部が異なっていて水素原子を、
あるいは置換基を有し、または有しないアルキル基、ア
ラルキル基またはアリール基を、　Ｒ４は、水酸基、ア
ミノ基、ヒドロキシアミノ基、置換基を有し、または有
しないアルキルオキシ基、アラルキルオキシ基、アリー
ルオキシ基、アルキルアミノ基、アラルキルアミノ基、
アリールアミノ基、アルキルオキシアミノ基、アラルキ
ルオキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アシルア
ミノ基またはスルホニルアミノ基をそれぞれ表わす。

Ｒ１とＲ２は、−緒になって結合して、アルキレン橋ま
たは一個の酸素、硫黄、あるいは窒素原子を有するアル
キレン橋、および、これらのフルキレン橋において置換
基を有するアルキレン橋を形成し得、 Ｒ２とＲ３についても同様のアルキレン橋を形成し得る
。置換基を有するアルキレン基を形成する場合の置換基
の例としては、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ル基、オキソ基、縮合アリール基、縮合脂環基が挙げら
れる。

Ｒ１およびＲ８は、例えば水素原子、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、カル
ボキシメチル基、カルボキシエチル基、アミノメチル基
、アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエ
チル基、メルカプトメチル基、メルカプトエチル基等の
置換基を有し、または有しない炭素数１〜６の低級アル
キル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル
基、アミノベンジル基、ニトロベンジル基、カルボキシ
ベンジル基、ヒドロキシベンジル基、メルカプトペンシ
ル基等の置換基を有し、または有しない炭素数６〜１２
のアラルキル基、フェニル基、ナフチル基、トリル基、
メシチル基、ビフェニル基、アミノフェニル基、ニトロ
フェニル基、カルボキシフェニル基、ヒドロキシフェニ
ル基、メルカプトフェニル基等の置換基を有し、または
有しない炭素数６〜１２のアリール基である。これらに
おいて置換基を有する場合の置換基としては、水酸基、
カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジ
ノ基、イミダゾリル基、インドリル基、メルカプト基お
よび低級アルキルチオ基を例示することができる。

Ｒ２は、例えば水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、　　。

イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、カル
ボキシメチル基、カルボキシエチル基、アミノメチル基
、アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエ
チル基、メルカプトメチル基、メルカプトエチル基、ベ
ンジルチオメチル基、ジメチルスルホニオエチル基等の
置換基を有し、または有しない炭素数１〜６の低級アル
キル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル
基、アミノベンジル基、ニトロベンジル基、カルボキシ
ベンジル基、ヒドロキシベンジル基、メルカプトベンジ
ル基、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、ヨードベ
ンジル基等の置換基を有し、または有しない炭素数６〜
１２のアラルキル基、フェニル基、ナフチル基、トリル
基、メシチル基、ビフェニル基、アミノフェニル基、ニ
トロフェニル基、カルボキシフェニル基、ヒドロキシフ
ェニル基、メルカプトフェニル基、クロロフェニル基、
ブロモフェニル基、ヨードフェニル基等の置換基を有し
、または有しない炭素数６〜１２のアリール基である。

これらにおいて置換基を有する場合の置換基としては、
水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、
グアニジノ基、イミダゾリル基、インドリル基、メルカ
プト基および低級アルキルチオ基を例示することができ
る。

Ｒ１とＲ２が一緒になって結合して得られた、アルキレ
ン橋の構造の例としては次のようなものが挙げられる。

本発明のアミノ酸誘導体を構成するアミノ酸はＬ一体、
Ｄ一体いずれであってもよい。

本発明のアミノ酸誘導体は、ナトリウム、カリラム、リ
チウム、カルシウム、バリウム等の金属塩、有機塩基に
よる塩の形態であってもよい。有機塩基としては、アン
モニア（アンモニウム塩）、シンクロヘキシルアミン、
Ｎ−メチル−〇−グルカミン、プロカイン、ピリミジン
等のアミンや塩基性アミノ酸、例えばリジン、アルギニ
ンを採用することができる。

もちろん、本発明の降圧剤に含有せしめるアミノ酸誘導
体として使用するときは医薬的に許容し得る塩の形態が
要求される。

本発明のアミノ酸誘導体は、トリペプチド誘導体であっ
て、その末端アミノ基にエトキシカルボニル基（ＥｔＯ
ＣＯ）が結合した誘導体、ＥｔＯＣＯ−Ｘ　−Ｐ　−Ｐ （Ｘはアミノ酸残基、Ｐはプロリン残基）である。

Ｘのアミノ酸は代表的なものとしては、アラニン、アル
ギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システィン、
グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ヒ
トミキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、
メチオニン１、ノルバリン、ノルロイノン、を−ロイシ
ン、オルニチン、フェニルアラニン、フェニルグリシン
、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バ
リン、等が挙げられる。

トリペプチド誘導体において官能基を有する場合、ペプ
チド合成化学において常用される保護基によりその官能
基が保護されていてもよく、保護されたものも本発明の
アミノ酸誘導体に含まれる。

本発明のアミノ酸誘導体はヒトに包含される高血圧Ｄｉ
乳動物を治療する抗高血圧剤として有用であり、経口投
与として錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような
調剤で、または非経口投与として無Ｍ溶剤液または懸濁
液剤で処方することによって血圧を低下せしめるために
利用することができる０本発明のアミノ酸誘導体はかか
る治療を必要とする患者（動物およびヒト）に対して愚
者光たり　０−０２〜５００ｍｇの用量範囲で一般に数
回に分けて、従って１日当たり　１〜２０００１１１ｇ
の全日用量で投与することができる。用量は病気の重さ
、愚者の体重および当業者が認める他の因子によって変
化させる。

また本発明のアミノ酸誘導体は他の利尿剤または抗高血
圧剤とともに与えることができる。典型的にはこれらは
１日用量当たりのＩＩＬ（ｆｆが最小限度にすすめられ
る臨時用量の　１／３から単独で与えられる疾病（ｅｎ
ｔｉｔｉｅｓ）単位に対して最大限度にすすめられるレ
ベルまでの範囲である組み合わせである。これらの組み
合わせを具体的に示すと１日当たり１５〜２００５ｇの
範囲で臨床上有効な本発明の降圧剤の一種は、１日当た
りの服用範囲で次に示されろ降圧剤および利尿剤ととも
に１日当たり３〜２００ｍｇのレベル範囲で有効に供用
することができる：ハイドロクロロチアジド（１５〜２
００ｍｇ）、クロロチアジド（１２５〜２０００＋ｏｇ
）　、エタクリニックアシッド（１５〜２００ｍｇ）　
、アミロライド（５〜２０ｍｇ）−フロセマイド（５〜
８０ｍｇ）、プロプラノロール（２０〜４８０ｍｇ）　
、チモロール（５〜５０ｍｇ）、およびメチルドーパ（
６５〜２０００ｍｇ）。上記の服用範囲は分割される１
日の用量に可能である必要に応じて単位ベースで調製さ
れる。また用量は病気の重さ、患者の体重および当業者
が認める池の因子によって変化させる。

上記で示した典型的な併用は下で検討される通り製薬組
成物に処方する。本発明の誘導体または生理学的に認め
られる塩の化合物または混和物的０．２〜５ＱＯｍｇは
生理学的に認められるベヒクル、担体、賦形剤、結合剤
、防腐剤、安定剤、香味剤などとともに一般に認められ
た製薬実施に要求される単位用量形態で混和される。こ
れらの組成物または製剤における活性物質の量は指示さ
れた範囲の適当な用量が得られるようにするものである
。

錠剤、カプセル剤などに混和することができる具体的な
薬剤は次に示すものである：トラガント、アラビアゴム
、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤：微結
晶セルロースのような賦形剤：コーンスターチ、前ゼラ
チン化デンプン、アルギン酸などのような膨化剤：ショ
糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤：ペパーミン
ト、アカモノ油またはチェリーのような香味剤、調剤単
位形態がカプセルである場合には上記のタイプの材料に
、さらに油脂のような液状担体を含有することができる
。種々の池の材料は被覆剤としてまたは調剤単位の物理
的形態を別の方法で変化させるために存在させることが
できる。例えば錠剤はシェラツク、砂糖またはその両方
で被覆することができる。シロップまたはエリキシルは
活性化合物、甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチル
およびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオ
レンジ香味のような香味剤を含有することができる。

注射のための無菌組成物は注射用水のようなベヒクル中
の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの
ような天然産出植物油またはエチルオレエートなどの合
成脂肪ベヒクルを溶解または懸濁させる通常の製薬実施
に従って処方することができる。緩衝剤、防腐剤、酸化
防止剤などが必要に応じて結合することができる。

以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

実施？１１　　−エ　　マ　　レボニレ−−ゝ口？ルー
　−曙ルー　−ロー　　Ｉ　ム 塩 し−イソロイシル−し−プロリル−し−プロリンベンジ
ルエステル塩酸塩３．５２ｇ　（７，８１ｉｍｏｌ）と
クロロ蟻酸エチル０．８６Ｌｇ　（７，８１ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン３０１に溶解し、−３０℃に冷却、攪拌
下、Ｎ−メチルモルフォリン　、６２ｇ　（１６°、Ｏ
ｍｍｏｌ）を加えた。

その後、室温にて５時間攪拌した。溶液を順次１０％ク
エン酸、水、５％重曹水および水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得ら
れた油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤
　酢酸エチル：ｎ−・＼キサン＝４：１）で処理するこ
とにより、Ｎ−エトキシカルボニル−し−イソロイシル
−Ｌ−プロリル−し−プロリンベンジルエステルを油状
残渣として得た。収ｔ　、３７ｇ　　（２，８２＋ｗｗ
＋ｏｌ）　、収率５８％。

ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１；２５％臭
化水素酢酸溶液およびニンヒドリン噴霧後加熱］ Ｒｆ　＝０．４５ 前記に得た、Ｎ−エトキシカルボニル−し−イソロイシ
ル−Ｌ−プロリル−し−プロリンベンジルエステル　、
：３’７ｇ　（２，８２ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍ
　ｌに溶解し、触媒として５％パラジウム炭素０．５．
ｇを加え、４時間氷嚢を通じた。触媒を濾別後、溶媒を
減圧下に留去してＮ−エトキシカルボニル−Ｌ−イソロ
イシル−Ｌ−プロリル−し−プロリンを得た。収ｊｕ　
、０１ｇ　（２，５４ｍｍｏｌ）　、収率９０％。

ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝ＩＯ：　
１０：　１　：　１　；　２５％臭化水素酢酸溶液およ
びニンヒドリン噴霧後加熱コ Ｒｆ　　＝０．６９ Ｎ−エトキシカルボニル−し−イソロイシル−Ｌ−プロ
リル−し−プロリン　、０１ｇ　（２，５４ｍｍｏｌ）
および炭酸水素ナトリウム０．２ｒ３ｇ　（２，５４ｍ
ｍｏｌ）　ニ水４０１を加え中和した後そのまま凍結乾
燥を行ないＮ−エトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシル
−Ｌ−プロリル−し−プロリンナトリウム塩を得た９収
ｆ１、０５ｇ　　（２，５０ｍｆｆ１ｏｌ）−収率８９
％。

ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ビリジン：水＝４：１
：１：２；２Ｓ％臭化水素酢酸溶液およびニンヒドリン
噴霧後加熱］ Ｒｆ　＝０．７８ ＮＭＲスペクトル　［垂水、ＴＳＰ内部標準、δ／ｐｐ
ｍコ ０．８０〜、１０　（ｍ、９）１）　　、２０　（ｔ、
３）１）、７５〜２．４０（ｍ、８）１）　　３．４０
〜３．９５（ｍ、４）１）４．００〜４．３０　（ｍ、
３）１）　　　４．０１　（ｑ、２Ｈ）質量スペクトル
　［ＦＡＢモード］Ｍ　＋ 　Ｈ＝　４４２ １盈１ Ｌ−フェニルアラニル−し−プロリル−し−プロリンベ
ンジルエステル塩酸塩３．８９ｇ　（８，００ｍａｒｏ
ｌ）、クロロ蟻酸エチル０．９５４ｇ　（８，８０ａｕ
ｓｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン　、８２ｇ　（
１６，０１１１１０＋）を用い実施例１　（ａ）に示し
た方法と同様の反応および抽出操作を行ないＮ−エトキ
シカルボニル−し−フェニルアラニルーＬ−プロリル−
し−プロリンベンジルエステルを得た。収量４．１１ｇ
　（？、８８ｎａ＋０１）、収率９９％。

ＴＬＣ［クロロホルム：メタノール＝９＝ｌ；２５％臭
化水素酢酸溶液およびニンヒドリン噴霧後加熱］ Ｒｆ　＝０．７９ Ｎ−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリル−し−プロリンベンジルエステル４．ｌ１ｇ　
（７，８８ｍｍｏｌ）および６％パラジウム炭素０．５
ｇを用い実施例１（ｂ）に示した方法と同様の換作を行
ないＮ−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−
Ｌｏ−ブロリ゛ルーＬ−プロリンを得た。収ｊ１３．２
３ｇ　　（７，４９ｍｍｏｌ）　、収率９５％。

ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝ｌＯ：１
０：　１　：　１　；２５％臭化水素酢酸溶液およびニ
ンヒドリン噴霧後加熱］ Ｒｆ　＝０．７７ （ｃ）　　　−工　　・′　ルボニレー　−工′二しＮ
−エトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プ
ロリル−し−プロリン３．２３ｇ　（７，４９ｍｍｏｆ
）および炭酸水素ナトリウム０．６２９ｇ　（７，４９
＋ａｍｏｌ）を用い実施例１　（ｃ）に示した方法と同
様の操作を行ないＮ−エトキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−し−プロリル−し−プロリンナトリウム塩
を得た。収量３．３３ｇ　　（７，３５ｍｍｏｌ）　、
収率９８％。

ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ビリジン：水：４：に
１：２；２５％臭化水素酢ｌＩ溶液およびニンヒドリン
噴霧後加熱］ Ｒｆ　＝０．７３ Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル　［重水、ＴＳＰ内部標準、δ／
ｐｐｍ１ 、００〜、３１　（１，３）１）　　、７５〜２．５２
　（ｍ、８Ｈ）２．６０〜４．３２（ｍ、９）１）　　
３．９０（ｑ、２Ｈ）６．９７〜７．３５　（ｍ、ＯＨ
）質量ス ペクトル　［ＦＡＢモード］Ｍ　＋ 　Ｈ＝　４５４ −　口Ｉ　し−−０竃　ゝ　　　軍　　ムグリシルーＬ
−プロリルーレープロリンベンジルエステル塩酸塩、９
８ｇ　　（５，００＋＋ａ＋ｏｌ）　、クロロ蟻酸エチ
ル０．５４３ｇ　（５，００ｍ１ｌｏｌ）およびＮ−メ
チルモルフォリン　、０１ｇ　（１０，０ｍｍｏｌ）を
用い実施例２（ａ）に示した方法と同様の操作を行ない
Ｎ−エトキシカルボニル−グリシル−し−プロリル−し
−プロリンベンジルエステルを得た。収ｊ１２．１４ｇ
（４，９５ｍｍｏｌ）　、収率９９％。

ＴＬＣ［クロロホルム：メタノール＝９：ｌ；２５％臭
化水素酢ｗＬ溶液およびニンヒドリン噴霧後加熱コ Ｒｆ　＝０．５Ｏ Ｎ−エトキシカルボニル−グリシル−し−プロリル−し
−プロリンベンジルエステル２．１４ｇ　（４゜９５ｍ
ｍｏ　ｌ　）および５％パラジウム炭素０．５ｇを用い
実施例１（ｂ）に示した方法と同様の操作を行ないＮ−
エトキシカルボニル−グリシル−し−プロリル−し−プ
ロリンを得た。収量、６１ｇ　　（４，９５ｍｍｏｌ）
、収率１００％。

ＴＬＣＣ酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝１０：　
１０：　１　：　１　；　２ｇ％臭化水素酢酸溶液およ
びニンヒドリン噴霧後加熱］ Ｒｆ　＝０．５８ （ｃ）　　　−工　　ぐ　ル１、ニル−Ｉぐレー−口１
し−−口重ゝ　　１　ム Ｎ−エトキシカルボニル−グリシル−し−プロリル−し
−プロリン、６１ｇ　　（４，９５ｆｆｉｌｌｏｌ）お
よび炭酸水素ナトリウムｆｊ、４１５ｇ　（４，９５ｍ
ｍｏｌ）を用い実施例１くＣ）に示した方法と同様の操
作を行ないＮ−エトキシカルボニル−グリジル−Ｌ−プ
ロリルーＬ−プロリンナトリウム塩を得た。収ｔ、７０
ｇ（４，９０ｍｗｏ　Ｉ　）　、収率９９％。

ＴＬＣ［：ｎ−ブタノール：酢酸：ピリジン：水＝４：
１：１：２；２Ｓ％臭化−水素酢酸溶液およびニンヒド
リン噴霧後加熱］ Ｒｆ　＝０．４９ ＮＭＲスペクトル　［重水、ＴＳＰ内部橿準、δ／ｐｐ
ｍ］ 、２５　（ｔ、３Ｈ）　　　　　、６８〜２．６０　（
ｍ、８Ｈ）３．３５〜４．５０　（ｍ、６Ｈ）　　３．
９５　（ｓ、２Ｈ）４．０８　（Ｑ、２）１） 質量ス”ベクトル　［ＦＡＢモード］ Ｍ　＋　Ｈ＝　３６４ 実施例４　−工　　９　ルボニレー　−レミレー　−口
Ｉルー　−口１ゝ γ−ベンジル−Ｌ−グルタミルーＬ−プロリルーＬ−プ
ロリンベンジルエステル塩酸塩４．４６ｇ（８，００ｍ
ｇ＋ｏｌ）　、クロロ蟻酸エチル０．８６８ｇ　（８，
００ｍｍｏｆ）およびＮ−メチルモルフォリン　、６２
ｇ　（１６，０ｍｍｏｌ）を用い実施例１（ａ）に示し
た方法と同様の操作を行ないＮ−エトキシカルボニル−
γ−ベンジルーＬ−グルタミルーＬ−プロリルーＬ−プ
ロリンベンジルエステルを得た。収１ｉ４．５１ｇ　　
（７゜６０ｍｍｏｌ）　、収率９５％。

ＴＬＣ［クロロホルム：メタノール＝５：１；２５％臭
化水素酢酸溶液およびニンヒドリン噴霧後加熱］ Ｒｆ　＝０．６２ （ｂ）　　　−二　　？　ルポニルー　−ル　ミＮ−エ
トキシカルボニル−γ−Ｌ−グルタミル−し−プロリル
−し−プロリンベンジルエステル４．５１ｇ　　（７，
６０＋ｇｍｏｌ）および５％パラジウム炭素０゜５ｇを
用い実施例１　（ｂ）に示した方法と同様の操作を行な
いＮ−エトキシカルボニル−し−グルタミル−し−プロ
リル−し−プロリンを得た。収量３．１３ｇ　　（７，
５７＋５ｏｌ）　、収率１０ツ％。

ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ピリジン：水＝４：１
：１：２；２５％臭化水秦酢酸溶液およびニンヒドリン
噴霧後加熱］ Ｒｆ＝０．５２ ＮＭＲスペクトル　［重クロロホルム、ＴＭＳ内部標準
、δ／ｐｐｍ］ 、１７　（ｔ、３Ｍ）　　　　　、　、８７〜２．５５
　（ｍ、１２８　）３．３５〜４．５０　（ｍ、４）１
）　　４．００　（ｄ、２Ｈ）４．２５〜４．６５（ｍ
、３Ｈ）　　５．８２（ｄ、ｌ）Ｉ）７．８２　（ｂｓ
、ＩＨ）　　　　　　８．２０　（ｂｓ、ＩＨ）質量ス
ペクトル　［ＦＡＢモード］Ｍ＋ Ｈ＝４１４ ニレ−−口重ルー　−口１′ Ｎｇ−ニトロ−Ｌ−アルギニルーＬ−プロリルーＬ−プ
ロリンベンジルエステル塩酸塩４．４６ｇ（８，００１
１！１０１）　、クロロ蟻酸エチル０．８６８ｇ　（８
，ＯＯｍｎ＋ｏｆ）およびＮ−メチルモルフォリン　、
６２ｇ　（１６，０ｍｍｏｌ）を用い実施例１　（ａ）
に示した方法と同様の操作を行ないＮα−エトキシカル
ボニル−Ｎｇ−ニトロ−し−アルギニル−し−プロリル
−Ｌ−プロリンベンジルエステルを得た。収量２．８４
ｇ（６，０２ｍｍｏｌ）−収率５２％。

ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝ｌＯ：　
ｔｏ：　１　：　１　；　２ｇ％臭化水素酢酸溶液およ
びニンヒドリン噴Ｗ後加熱］ Ｒｆ　　：０．７３ Ｎα−エトキシカルボニル−Ｎｇ−ニトロ−し−アルギ
ニル−し−プロリル−し−プロリンベンジルエステル２
．８４ｇ　　（６，０２ｇｍα°１）および１０％パラ
ジウム炭素２．０ｇを用い１０時間反応させた以外は実
施例１（ｂ）に示した方法と同様の操作を行ないＮα−
エトキシカルボニル−し−アルギニル−し−プロリル−
し−プロリンを得た。収量２．０８ｇ（４，７２ｍｍｏ
ｌ）　、収率７８％。

ＴＬＣ−［ｎ−ブタノール：酢酸：ビリジン：水＝４：
１：１：２：２５％臭化水素酢酸溶液およびニンヒドリ
ン噴霧後加熱］ Ｒｆ　＝　０．４２ Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル　［重水、ＴＳＰ内部標準、δ／
ｐｐ信］ 、２３　＜　ｔ、３日）ｔ、ｓｏ〜２．５０　（ｍ、１
２）１　）３．０５〜４．８０　（ｍ、９Ｈ）　　４．
０５　（ｑ、２Ｈ）質量スペクトル　［ＦＡＢモード］
Ｍ ＋Ｈ＝４４２ −−　口１ルー　−口１′ Ｌ−セリル−し−プロリル−し−プロリンベンジルエス
テル塩酸塩２．１２ｇ　　（５，ＯＯｍｍｏｌ）　、ク
ロロ蟻酸エチル０．５４０ｇ　（５，ＯＯｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン　、１１ｇ　（１０，０ｗ＋ｍｏ
ｌ）を用い実施例１　（ａ）に示した方法と同様の操作
を行ないＮ−エトキシカルボニル−し−セリル−し−プ
ロリル−し−プロリンベンジルエステルを得た。収ＩＪ
ｋ、７３ｇ　　（３゜７４ｍｍｏｌ）　、収率７５％。

ＴＬＣ［酢酸エチル；２５％臭化水素酢酸溶液およびニ
ンヒドリン噴霧後加熱］ Ｒｆ　＝Ｏ，＋２ Ｎ−エトキシカルボニル−し−セリル−し−プロリル−
し−プロリンベンジルエステル、７３ｇ（３，７４ｗａ
＋ｏｌ）および５％パラジウム炭素０．５８を用い実施
例１　（ｂ）に示した方法と同様の操作を行ないＮ−エ
トキシカルボニル−し−セリル−し−プロリル−し−プ
ロリンを得た。収ｊ１、２５ｇ　　（３゜３７ｍｍｏｌ
）　、収率９０％、　　ＴＬＣ［：酢酸エチル：メタノ
ール：酢酸：水＝１０：　１０：　１　：　１　；２５
％臭化水素酢酸溶液およびニンヒドリン噴霧後加熱］Ｒ
ｆ　＝０．５７ ＮＭＲスペクトル　［重クロロホルム、ＴＭＳ内部標準
、δ／ｐｐｍ］ 、２５　（ｔ、３）１）　　　　　　　、９０〜２．４
４　（ｍ、８Ｈ）３．５５〜４．８０　（ｍ、７Ｈ）　
　　４．０７　（ｑ、２Ｈ）５．４５　（ｂｓ、Ｉｌｌ
　　）　　　　　　５．５５　（ｂｓ、ｌ）Ｉ　　）質
量スペクトル　［：ＦＡＢモード］Ｍ　 ＋　Ｈ＝　３７２ ニレ−−０竃　レー　−口１ゝ　　τ　ム止 Ｌ−メチオニル−し−プロリル−し−プロリンベンジル
エステル塩酸塩３．７６ｇ　　（８，００ｍ５ｏｌ）　
、クロロ蟻酸エチル０．８６８８（８，００ｇ＋５ｏｌ
）およびＮ−メチルモルフォリン、６２ｇ　（１６，０
ｗｍｏｌ）を用い実施例２（ａ）に示した方法と同様の
操作を行ないＮ−エトキシカルボニル−Ｌ−メチオニル
ーＬ−プロリルーＬ−プロリンベンジルエステルを得た
。

収ｊｉ２．２８Ｋ　　（４，５１１，１１Ｏ＋）　、収
率５６％。

ＴＬＣ［クロロホルム：メタノール＝９＝１；２５％臭
化水素酢酸溶液およびニンヒドリン噴霧後加熱］ Ｒｆ　＝０．８１ Ｎ−エトキシカルボニル−グリシル−し−プロリル−Ｌ
−プロリンベンジルエステル２．２８ｇ　（４゜５１ｍ
ｍｏｌ）をメタノール５１に溶解し、１規定水酸化ナト
リウム水５．４１を加えた後、４０℃で１０時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で留去した後、水５０ｍ　ｌを加え、
酢酸エチル５０１て３回洗浄し、さらに１規定塩酸で溶
液のｐＨを２にｒ！４整した。水を減圧下で留去し、残
渣に塩化メチレンを加え不溶物を濾別した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、
Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−プロリ
ル−し−プロリンを得た。収ｔｏ、７４０ｇ　（１，７
８ｍｍｏｌ）　、収率３９％。

ＴＬＣ［酢酸二チル：メタノール：詐酸：水＝１０：　
１０：　１　：　１　；２Ｓ％臭化水素酢酸溶液および
ニンヒドリン噴霧後加熱］ Ｒｆ　＝０．４５ Ｎ−エトキシカルボニル−し−メチオニル−し−プロリ
ル−し−プロリン、６１ｇ　　（１，７８ｍ５ｏｌ）お
よび炭酸水嚢ナトリウム０．１５０ｇ　（１，７８ｍｍ
ｏｌ）を用い実施ｇ４１　（ｃ）に示した方法と同様の
操作を行ないＮ−エトキシカルボニル−し−メチオニル
−し−プロリル−し−プロリンナトリウム塩を得た。

収ｊ１０．７６６ｇ　（１，７５１０１０１）　、収率
９８％。

ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ビリジン：水＝４：１
：１：２；２Ｓ％臭化水素酢酸溶液およびニンヒドリン
噴霧後加熱］ Ｒｆ　　＝０．６３ Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル　［重水、ＴＳＰ内部標準、δ／
１）ｌ）ＩＩｌ 、２０　（ｔ、３Ｈ）　　　　　、６Ｑ　〜２．４０　
（ｍ、１０）１　）２．１０　　（ｓ、３Ｈ）　　　　
　　　　　　　２Ｊ４　　（ｔ、２Ｈ）３．３７〜４．
８５　（ｍ、７）１）　　４．ＩＯ（ｑ、２Ｈ）質量ス
ペクトル　［：ＦＡＢモートコＭ＋ Ｈ＝４３８ 実施例８　前記に従って製造したアミノ酸誘導体につい
て降圧活性を測定した。

供試動物として、充分順化病“胃し高血圧が確認されて
いるＳＨＲ（自然発症高血圧ラット）（雄性、体重４０
０〜４４０ｇ）を５匹使用した。

血圧測定装置として、米国ナルコ社製「プログラムドエ
レクトロスフィグモマノメーター、ピーイー　３００Ｊ
　　（Ｎａｒｃｏ　　Ｃｏ、　　”、ＰｒｏｇｒＬａｕ
ｗｅｄ　　Ｅｌｅｃｔｒｏ　　Ｓｐｈｙｇｍｏｗａｎｏ
ｍｅｔｅｒ　ＰＥ−３００”）を使用し、非観血的に血
圧を測定した。

試料（０，０５ｍａ＋ｏｌ／ｋｇ）の水溶液を経口ゾン
デにて胃内に１回強制投与した。対竪として同じ動物に
脱イオン水を投与した。

結果は次表に示した。

以上の結果から、前記アミノ酸誘導体が降圧活性を有し
、降圧剤として使用できることが理解される。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミノ酸誘導体。式中、 Ｒ＾１は、水素原子を、あるいは置換基を有し、または
   有しないアルキル基、アラルキル基またはアリール基を
   、 Ｒ＾２は、水素原子を、あるいは置換基を有し、または
   有しないアルキル基、アラルキル基またはアリール基を
   、 Ｒ＾３は、水素原子を、あるいは置換基を有し、または
   有しないアルキル基、アラルキル基またはアリール基を
   、 Ｒ＾４は、水酸基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、置
   換基を有し、または有しないアルキルオキシ基、アラル
   キルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、
   アラルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルオキ
   シアミノ基、アラルキルオキシアミノ基、アリールオキ
   シアミノ基、アシルアミノ基またはスルホニルアミノ基
   をそれぞれ表わす。 Ｒ＾１とＲ＾２は、一緒になって結合して、アルキレン
   橋または１〜数個の酸素、硫黄、あるいは窒素原子を有
   するアルキレン橋、および、これらのアルキレン橋にお
   いて置換基を有するアルキレン橋を形成し得、 Ｒ＾２とＲ＾３についても同様のアルキレン橋を形成し
   得る。
2. （２）構成アミノ酸の少なくとも一つがＬ−体である特
   許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体。
3. （３）塩の形態にある特許請求の範囲第１項乃至第２項
   の何れか記載のアミノ酸誘導体。
4. （４）一般式中、Ｒ＾１が水素原子を、あるいは置換基
   を有し、または有しない炭素数１〜６の低級アルキル基
   、炭素数６〜１２のアラルキル基又は炭素数６〜１２の
   アリール基であり、 Ｒ＾２が水素原子を、あるいは置換基を有し、または有
   しない炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数６〜１２
   のアラルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基であり
   、 Ｒ＾３が水素原子を、あるいは置換基を有し、または有
   しない炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数６〜１２
   のアラルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基である
   特許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体。
5. （５）Ｒ＾２を表わすアルキル基、アラルキル基あるい
   はアリール基が置換基を有する場合の置換基が、水酸基
   、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、グアニ
   ジノ基、イミダゾリル基、インドリル基、メルカプト基
   および低級アルキルチオ基よりなる群より選択された有
   機基である特許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体
   。
6. （６）Ｒ＾１とＲ＾２において置換基を有するアルキレ
   ン基を形成する場合の置換基が、水酸基、低級アルコキ
   シ基、低級アルキル基、オキソ基、縮合アリール基、縮
   合脂環基よりなる群より選択された有機基である特許請
   求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体。
7. （７）Ｒ＾１が水素原子および炭素数１〜５の低級アル
   キル基を、 Ｒ＾２が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
   基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ
   ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル
   基、ヒドロキシベンジル基、アミノベンジル基、ニトロ
   ベンジル基、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、ヨ
   ードベンジル基、ベンジロキシベンジル基、ヒドロキシ
   メチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル基、
   カルボキシエチル基、カルバモイルメチル基、カルバモ
   イルエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、グ
   アニジノプロピル基、イミダゾリルメチル基、インドリ
   ルメチル基、メルカプトメチル基、メルカプトエチル基
   、ベンジルチオメチル基、メチルチオエチル基、および
   ジメチルスルホニオエチル基、よりなる群より選択され
   た有機基を、Ｒ＾３が水素原子を、それぞれ表わすもの
   である特許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体。
8. （８）Ｒ＾１とＲ＾２が一緒になって結合する場合、結
   合した構造が次のいずれかを表わすことを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼
9. （９）構成アミノ酸がすべてＬ−体である特許請求の範
   囲１項記載のアミノ酸誘導体。
10. （１０）塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩
    、カルシウム塩、バリウム塩、アンモニウム塩、シンク
    ロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、
    プロカイン塩、ピリミジン塩および塩基性アミノ酸塩よ
    りなる群より選択された塩である特許請求の範囲第３項
    記載のアミノ酸誘導体。
11. （１１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミノ酸誘導体を含有する降圧剤、式中、 Ｒ＾１は、水素原子を、あるいは置換基を有し、または
    有しないアルキル基、アラルキル基またはアリール基を
    、 Ｒ＾２は、水素原子を、あるいは置換基を有し、または
    有しないアルキル基、アラルキル基またはアリール基を
    、 Ｒ＾３は、水素原子を、あるいは置換基を有し、または
    有しないアルキル基、アラルキル基またはアリール基を
    、 Ｒ＾４は、水酸基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、置
    換基を有し、または有しないアルキルオキシ基、アラル
    キルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、
    アラルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルオキ
    シアミノ基、アラルキルオキシアミノ基、アリールオキ
    シアミノ基、アシルアミノ基またはスルホニルアミノ基
    をそれぞれ表わす。 Ｒ＾１とＲ＾２は、一緒になって結合して、アルキレン
    橋または１〜数個の酸素、硫黄、あるいは窒素原子を有
    するアルキレン橋、および、これらのアルキレン橋にお
    いて置換基を有するアルキレン橋を形成し得、 Ｒ＾２とＲ＾３についても同様のアルキレン橋を形成し
    得る。
12. （１２）構成アミノ酸の少なくとも一つがＬ−体である
    特許請求の範囲第１１項記載の降圧剤。
13. （１３）アミノ酸誘導体が医薬的に許容し得る塩の形態
    にある特許請求の範囲第１１項乃至第１２項の何れか記
    載の降圧剤。
14. （１４）アミノ酸誘導体を利尿剤とともに含有する特許
    請求の範囲第１１項乃至第１３項の何れか記載の降圧剤
    。