CN104558020A - 一种注射用蛋黄磷脂酰胆碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用蛋黄磷脂酰胆碱的制备方法,步骤包括以蛋黄卵磷脂为原料,经过柱层析以多卤代烷烃-低碳醇-水所组成的三元混合溶剂进行两次洗脱,干燥,得到磷脂酰胆碱产品。本发明所得产品磷脂酰胆碱纯度在98.0%~99.9%?(HPLC法)之间,溶血磷脂酰胆量少于0.5%、胆固醇少于0.2%、游离脂肪酸少于0.2%、甘油三酯少于0.2%,酸值低于1.0、过氧化值低于1.0、甲氧基苯胺值低于5.0,达到进口注射用蛋黄磷脂酰胆碱的质量标准。
Description
技术领域
本发明属于制药工程技术领域,具体地说,涉及一种注射用蛋黄磷脂酰胆碱的制备方法。
背景技术
磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine简称PC)又称为卵磷脂,结构上是由胆碱与磷脂酸两部分组成的一类磷脂化合物。磷脂酰胆碱是生物体的重要组分,作为天然的乳化剂及营养补充剂,在食品、化工、医药中应用广泛。在药品领域中主要用作增溶剂、乳化剂、油脂类的抗氧化剂等,是新型靶向制剂如脂质体和脂微球等制剂的重要辅料。临床上,磷脂酰胆碱可作为低水溶性药物的载体,能提高药物的生物利用度,降低药物毒性。注射用磷脂酰胆碱作为新型脂质体、脂微球制剂的关键辅料,其质量标准包括产品的纯度、杂质限度、氧化指标等,另外甲氧基苯胺值是过氧化物的再次氧化产物指标,在制剂中有严格控制,因此开发注射用磷脂酰胆碱需要严格控制上述关键指标。
目前纯化磷脂酰胆碱的方法包括CO2超临界萃取法、膜分离法、金属盐沉淀法、吸附法、柱层析法、溶剂提取法等工艺方法。
金属盐沉淀法存在络合物解析金属离子过程繁琐、容易造成污染等缺陷,导致实际应用率低。CO2超临界萃取法只适合制备混合磷脂,所得产品磷脂酰胆碱含量普遍偏低。磷脂酰胆碱与其他磷脂的分子量较接近,膜分离法要得到单一磷脂酰胆碱仍存在困难,其产品含量偏低不能满足注射用辅料要求。溶剂提取法是通过磷脂酰胆碱在两相溶剂中的溶解度的差异达到富集纯化的目的,对理化性质非常相似的各类磷脂杂质的选择性较差。
吸附法是一种较常用的纯化方法,通过选择不同理化特性的吸附剂对待吸附原料液进行搅拌吸附,达到纯化的效果,常见的吸附剂有:三氧化二铝、硅胶等,该方法只对磷脂酰乙醇胺(PE)、酸值等指标有一定的吸附效果,很难保证含量、溶血磷脂酰胆碱(LPC)以及胆固醇等关键指标符合注射用标准。
硅胶柱层析法是另一种较常用的分离纯化方法,固定相与待分离物质的比例、洗脱溶剂种类和比例对柱层析的分离效果与除杂能力有显著的影响,柱层析方法的溶剂及比例选择与产品本身的性质以及杂质性质有关,该方法虽常见,但能够使产品质量在满足注射用质量标准要求的同时又能符合商业化大生产的方法未见文献报道。
采用柱层析纯化磷脂酰胆碱的专利较多,其中日本专利JP52083912A、JP52057212A公开以硅胶柱层析,以三氯甲烷-乙醇或三氯甲烷-甲醇为洗脱剂,得到磷脂酰胆碱含量分别为80%、89%的产品,上述两篇专利产品的含量均低于98%,不能满足注射用要求。
中国专利CN103073572A公开了一种经过180℃高温热化,丙酮脱油,离心,硅胶吸附过滤等步骤,得到过氧化值0.84、酸值9.06、磷脂酰胆碱含量为88.6%-92.1%的产品,该专利技术高温处理磷脂会导致醛酮类氧化物质(甲氧基苯胺值)的产生,且所得产品纯度、酸值、脂肪酸等指标均不能符合注射用标准要求。
中国专利CN100500676C公开了以大豆粉末磷脂为原料经过提取,一次氧化铝层析一次硅胶层析,低碳醇-水洗脱,得到酸值8.7、磷脂酰胆碱含量为93.4%的产品,该方法所得产品磷脂酰胆碱含量偏低,酸值、甘油三酯、脂肪酸、甲氧基苯胺值等指标无法有效控制。
中国专利CN102633832A公开了一种以硅胶柱层析,以醇水洗脱得到含有磷脂酰胆碱含量分别为90%-97.5%的产品方法,该专利方法均无法做到在纯化提高含量的同时控制甘油三酯等杂质指标和过氧化值等氧化指标,使产品质量符合注射用辅料要求。
以上报道磷脂酰胆碱柱层析专利技术方法在甘油三酯、胆固醇、脂肪酸等杂质限度和酸值、过氧化值、甲氧基苯胺值等氧化指标方面均没法控制,难以将上述技术方法应用于注射用药用辅料领域。目前开发注射用磷脂酰胆碱的技术领域里,没有专门针对控制过氧化值、甲氧基苯胺值等理化指标的方法,磷脂酰胆碱本身具有高不稳定性,开发该类产品需要过度依赖于起始原料的新鲜度;受技术约束,目前国内注射用蛋黄磷脂酰胆碱主要依赖进口,且价格昂贵,供货周期长,导致磷脂酰胆碱相关产品开发周期长、成本高,不利于市场的普及。
因此,开发以蛋黄卵磷脂为原料,通过柱层析并对三元混合溶剂比例进行控制,经过两次洗脱,即可以提高产品含量又可以降低胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸、酸值、过氧化值、甲氧基苯胺值等关键指标,使蛋黄磷脂酰胆碱符合注射用辅料标准的方法,对开发新型靶向制剂极具意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用蛋黄磷脂酰胆碱的制备方法。通过柱层析以三元混合溶剂为洗脱剂进行两次洗脱,一步提高磷脂酰胆碱含量并且有效控制产品中杂质限度(溶血磷脂酰胆碱、鞘磷脂、游离脂肪酸、甘油三酯)和氧化指标(酸值、过氧化值、甲氧基苯胺值)。
本发明的技术方案:
以蛋黄卵磷脂为原料,加入多卤代烷烃溶解,经过柱层析以多卤代烷烃-低碳醇-水所组成的三元混合溶剂进行两次洗脱,干燥,得到注射用蛋黄磷脂酰胆碱。
所用原料是磷脂酰胆碱含量符合中国药典2010版二部要求(PC>72%)的蛋黄卵磷脂。
所用填料包括硅胶、二醇基硅胶。
所用填料与原料的重量比例为1:1~10:1。
所用的多卤代烷烃包括二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。
所用的低碳醇为无水乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。
第一次洗脱所用的三元混合溶剂包括多卤代烷烃,低碳醇和水。其中多卤代烷烃占混合溶剂的比例为65.5%~89.8%,水占混合溶剂的比例为0.2%~1.5%,其余为低碳醇。
第二次洗脱所用的三元混合溶剂包括多卤代烷烃,低碳醇和水。其中多卤代烷烃占混合溶剂的比例为44.8%~62.3%,水占混合溶剂的比例为1.5%~3.0%,其余为低碳醇。
方法所述第一次洗脱体积用量(v)与原料重量(w)比为3:1~18:1(L/Kg)。
方法所述第二次洗脱体积用量(v)与原料重量(w)比为10:1~60:1(L/Kg)。
本发明的有益效果:
(1)本发明采用三元混合溶剂体系,结合两次洗脱,就可以保证蛋黄磷脂酰胆碱含量符合要求的同时达到脱色、除杂(降低溶血磷脂酰胆碱、胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸含量等杂质限度)、降值(降低酸值、过氧化值、甲氧基苯胺值)的效果。
(2)本发明解决了现有同类专利技术所存在的技术瓶颈,从技术层面解决了降低过氧化值、甲氧基苯胺值等理化指标的难题,大大减少蛋黄磷脂酰胆碱产品对起始原料新鲜程度的过度依赖。
(3)现有技术主要是以大豆来源的磷脂为起始原料制备高纯度的磷脂酰胆碱,本发明以蛋黄来源的磷脂为原料制备注射用蛋黄磷脂酰胆碱,填补了国内该领域的技术空白。
(4)本发明对原料的处理量大,生产操作简便,可商业化大生产得到符合注射用蛋黄磷脂酰胆碱标准的合格产品,打破国外垄断,有利于国内新型靶向制剂在市场上的普及应用。
具体实施方式
以下实施例所得产品中磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、鞘磷脂、胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸含量以及酸值、过氧化值等关键指标均参照进口注册标准(JF20100002)所述方法进行测定,甲氧基苯胺值按照欧洲药典8.0版2.5.36方法测定。
实施例1:
取蛋黄卵磷脂1公斤,加入三氯甲烷溶解配成原料液,填装10公斤硅胶进行柱层析,第一次以洗脱剂(三氯甲烷77.8%、乙醇21.8%、水0.4%)洗脱18升,第二次再以洗脱剂(二氯甲烷44.8%、乙醇53.7%、水1.5%)洗脱60升收集洗脱液,经过真空浓缩,冷冻干燥得到磷脂酰胆碱产品,PC转移率为75.5%,磷脂酰胆碱纯度为99.5%,溶血磷脂酰胆碱未检出,鞘磷脂0.3%,酸值为0.8,过氧化值未检出,甲氧基苯胺值为3.8,甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸含量均符合规定。
实施例2:
取蛋黄卵磷脂1公斤,加入二氯乙烷溶解配成原料液,填装7公斤硅胶进行柱层析,第一次以洗脱剂(二氯乙烷84.0%、异丙醇14.5%、水1.5%)洗脱18升,第二次再以洗脱剂(三氯甲烷62.3%、丙醇34.7、水3.0%)洗脱55升收集洗脱液,经过真空浓缩,冷冻干燥得到磷脂酰胆碱产品,PC转移率为80.7%,磷脂酰胆碱纯度为99.1%,溶血磷脂酰胆碱未检出,鞘磷脂0.5%,酸值为0.3,过氧化值未检出,甲氧基苯胺值为2.5,甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸含量均符合规定。
实施例3:
取蛋黄卵磷脂5公斤,加入二氯甲烷溶解配成原料液,填装25公斤二醇基硅胶进行柱层析,第一次以洗脱剂(二氯甲烷89.8%、乙醇10%、水0.2%)洗脱75升,第二次再以洗脱剂(三氯甲烷44.8%、正丁醇52.7%、水2.5%)洗脱200升收集洗脱液,经过真空浓缩,冷冻干燥得到磷脂酰胆碱产品,PC转移率为82.1%,磷脂酰胆碱纯度为98.9%,溶血磷脂酰胆碱含量未检出,鞘磷脂0.3%,酸值为0.9,过氧化值未检出,甲氧基苯胺值为4.2,甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸含量均符合规定。
实施例4:
取蛋黄卵磷脂10公斤,加入二氯乙烷溶解配成原料液,填装50公斤硅胶进行柱层析,第一次以洗脱剂(二氯乙烷67.0%、乙醇32.0%、水1.0%)洗脱120升,第二次再以洗脱剂(二氯乙烷53.4%、丙醇45%、水1.6%)洗脱450升收集洗脱液,经过真空浓缩,冷冻干燥得到磷脂酰胆碱产品,PC转移率为85.8%,磷脂酰胆碱纯度为98.5%,溶血磷脂酰胆碱含量为0.5%,鞘磷脂0.7%,酸值为1.0,过氧化值未检出,甲氧基苯胺值为2.0,甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸含量均符合规定。
实施例5:
取蛋黄卵磷脂10公斤,加入二氯乙烷溶解配成原料液,填装30公斤二醇基硅胶进行柱层析,第一次以洗脱剂(二氯乙烷75.5%、乙醇33%、水1.5%)洗脱100升,第二次再以洗脱剂(二氯甲烷48.0%、丙醇50.0%、水2.0%)洗脱450升收集洗脱液,经过真空浓缩,冷冻干燥得到磷脂酰胆碱产品,PC转移率为79.4%,磷脂酰胆碱纯度为99.0%,溶血磷脂酰胆碱含量为0.4%,鞘磷脂0.3%,酸值为1.0,过氧化值未检出,甲氧基苯胺值为2.7,甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸含量均符合规定。
实施例6:
取蛋黄卵磷脂20公斤,加入二氯乙烷溶解配成原料液,填装40公斤硅胶进行柱层析,第一次以洗脱剂(二氯乙烷82.4%、正丁醇16.9%、水0.7%)洗脱160升,第二次再以洗脱剂(二氯乙烷62.0%、乙醇36.4%、水1.6%)洗脱440升收集洗脱液,经过真空浓缩,冷冻干燥得到磷脂酰胆碱产品,PC转移率为77.5%,磷脂酰胆碱纯度为98.2%,溶血磷脂酰胆碱含量为0.3%,鞘磷脂0.8%,酸值为0.5,过氧化值未检出,甲氧基苯胺值为3.1,甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸含量均符合规定。
实施例7:
取蛋黄卵磷脂50公斤,加入三氯甲烷溶解配成原料液,填装50公斤硅胶进行柱层析,第一次以洗脱剂(三氯甲烷70.0%、丙醇28.5%、水1.5%)洗脱150升,第二次再以洗脱剂(二氯乙烷53.0%、异丙醇45.0%、水2.0%)洗脱500升收集洗脱液,经过真空浓缩,冷冻干燥得到磷脂酰胆碱产品,PC转移率为83.3%,磷脂酰胆碱纯度为98.7%,溶血磷脂酰胆碱含量为0.5%,鞘磷脂0.3%,酸值为0.8,过氧化值未检出,甲氧基苯胺值为4.0,甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸含量均符合规定。
实施例8:
取蛋黄卵磷脂50公斤,加入三氯甲烷溶解配成原料液,填装400公斤硅胶进行柱层析,第一次以洗脱剂(三氯甲烷67.0%、乙醇32.0%、水1.0%)洗脱900升,第二次再以洗脱剂(三氯甲烷48.0%、乙醇50.0%、水2.0%)洗脱1500升收集洗脱液溶剂经过真空浓缩,冷冻干燥得到磷脂酰胆碱产品,PC转移率为79.6%,磷脂酰胆碱纯度为99.4%,溶血磷脂酰胆碱含量为0.2%,鞘磷脂0.2%,酸值为0.6,过氧化值未检出,对甲氧基苯胺值为2.8,甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸含量均符合规定。
实施例9:
取蛋黄卵磷脂100公斤,加入二氯甲烷溶解配成原料液,填装100公斤二醇基硅胶进行柱层析,第一次以洗脱剂(二氯甲烷68.0%、丙醇31.5%、水0.5%)洗脱300升,第二次再以洗脱剂(二氯乙烷44.8%、正丁醇53.0%、水2.2%)洗脱1800升收集洗脱液,经过真空浓缩,冷冻干燥得到磷脂酰胆碱产品,PC转移率为82.1%,磷脂酰胆碱纯度为98.0%,溶血磷脂酰胆碱含量为0.3%,鞘磷脂0.9%,酸值为1.0,过氧化值未检出,甲氧基苯胺值为2.3,甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸含量均符合规定。
实施例10:
取蛋黄卵磷脂100公斤,加入三氯甲烷溶解配成原料液,填装400公斤二醇基硅胶进行柱层析,第一次以洗脱剂(二氯乙烷73.0%、异丙醇25.5%、水1.5%)洗脱1200升,第二次再以洗脱剂(二氯乙烷58.7%、异丙醇39.3%、水2.0%)洗脱3200升收集洗脱液,经过真空浓缩,冷冻干燥得到磷脂酰胆碱产品,PC转移率为88.6%,磷脂酰胆碱纯度为99.0%,溶血磷脂酰胆碱含量为0.1%,鞘磷脂0.4%,酸值为0.5,过氧化值未检出,甲氧基苯胺值为1.0,甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸含量均符合规定。
实施例11:
取蛋黄卵磷脂150公斤,加入三氯甲烷溶解配成原料液,填装600公斤二醇基硅胶进行柱层析,第一次以洗脱剂(三氯甲烷75.0%、正丁醇23.5%、水1.5%)洗脱1800升,第二次再以洗脱剂(三氯甲烷50.0%、乙醇47.0%、水3.0%)洗脱4200升收集洗脱液,经过真空浓缩,冷冻干燥得到磷脂酰胆碱产品,PC转移率为89.9%,磷脂酰胆碱纯度为99.0%,溶血磷脂酰胆碱含量为0.1%,鞘磷脂0.6%,酸值为0.5,过氧化值未检出,甲氧基苯胺值为4.3,甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸含量均符合规定。
实施例12:
取蛋黄卵磷脂200公斤,加入三氯甲烷溶解配成原料液,填装1200公斤硅胶进行柱层析,第一次以洗脱剂(三氯甲烷85.0%、丙醇14.0%、水1.0%)洗脱3600升,第二次再以洗脱剂(三氯甲烷57.0%、丙醇41.0%、水2.0%)洗脱7200升收集洗脱液溶剂经过真空浓缩,冷冻干燥得到磷脂酰胆碱产品,PC转移率为81.2%,磷脂酰胆碱纯度为99.5%,溶血磷脂酰胆碱含量为未检出,鞘磷脂0.2%,酸值为0.4,过氧化值未检出,对甲氧基苯胺值为3.5,甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸含量均符合规定。
由于已有专利技术所得到产品的个别指标在注射用标准范围内,所以根据已有专利技术最佳效果实施例方法制备产品,并按照进口标准(JF20100002)方法测定磷脂酰胆碱含量(PC)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)、鞘磷脂(SM),过氧化值、酸值等关键指标,甲氧基苯胺值按照欧洲药典8.0版2.5.36方法测定。并与本发明产品的检测数据进行对比,结果如下所示:
按中国专利CN103073572A实施例1所述方法实施,以蛋黄来源的磷脂为起始原料,得到蛋黄磷脂酰胆碱样品1。
按中国专利CN100500676C实施例1所述方法实施,以蛋黄来源的磷脂为起始原料,得到蛋黄磷脂酰胆碱样品2。
按中国专利CN102633832A实施例4所述方法实施,以蛋黄来源的磷脂为起始原料,得到蛋黄磷脂酰胆碱样品3。
根据上述专利实施例制备所得样品,按质量标准检测关键指标,结果如表1所示。
表1
结果显示,使用现有专利技术报道的卤代烷烃-甲醇或醇水洗脱硅胶柱的方法,并不能将酸值、过氧化值、甲氧基苯胺值等关键指标降低到注射用要求的水平。本发明选用硅胶、二醇基硅胶等5种填料,对溶剂体系、洗脱方式、洗脱条件、填料用量等因素进行了大量的实验探索,加入多卤代烷烃与调节洗脱剂中水的含量后通过两次洗脱就能得到低杂质(溶血磷脂酰胆量少于0.5%、胆固醇少于0.2%、游离脂肪酸少于0.2%、甘油三酯少于0.2%)、低氧化指标(酸值低于1.0、过氧化值低于1.0、甲氧基苯胺值低于5.0)的产品,达到现有专利技术所不能达到的效果。
Claims (9)
1.一种注射用蛋黄磷脂酰胆碱的制备方法,其特征是以蛋黄卵磷脂为原料,经过柱层析以多卤代烷烃-低碳醇-水所组成的三元混合溶剂进行两次洗脱,干燥,得到注射用蛋黄磷脂酰胆碱。
2.根据权利要求1所述注射用蛋黄磷脂酰胆碱的制备方法,其特征是:柱层析所用的填料为硅胶或二醇基硅胶。
3.根据权利要求1所述注射用蛋黄磷脂酰胆碱的制备方法,其特征是:所用填料与原料的重量比例为1:1~10:1。
4.根据权利要求1所述注射用蛋黄磷脂酰胆碱的制备方法,其特征是:所用的多卤代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。
5.根据权利要求1所述注射用蛋黄磷脂酰胆碱的制备方法,其特征是:所用的低碳醇为无水乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。
6.根据权利要求1所述注射用蛋黄磷脂酰胆碱的制备方法,其特征是:第一次洗脱所用的三元混合溶剂包括多卤代烷烃,低碳醇和水;其中多卤代烷烃占混合溶剂的比例为65.5%~89.8%,水占混合溶剂的比例为0.2%~1.5%,其余为低碳醇。
7.根据权利要求1所述注射用蛋黄磷脂酰胆碱的制备方法,其特征是:第二次洗脱所用的三元混合溶剂包括多卤代烷烃、低碳醇和水;其中多卤代烷烃占混合溶剂的比例为44.8%~62.3%,水占混合溶剂的比例为1.5%~3.0%,其余为低碳醇。
8.根据权利要求1所述注射用蛋黄磷脂酰胆碱的制备方法,其特征是:第一次洗脱体积用量与原料重量比为3:1~18:1(L/Kg)。
9.根据权利要求1所述一种注射用蛋黄磷脂酰胆碱的制备方法,其特征是:第二次洗脱体积用量与原料重量比为10:1~60:1(L/Kg)。
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